MISYO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

MISYO 10 mg/ml concentrato per soluzione orale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di concentrato per soluzione orale contiene 10 mg di metadone cloridrato.

Eccipiente con effetto noto:

Ogni ml di concentrato per soluzione orale contiene 300,00 mg di sorbitolo (E420).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione orale

Soluzione limpida di colore blu

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Terapia di sostituzione di mantenimento per la dipendenza da oppiodi nell’adulto, unitamente ad adeguata assistenza medica, sociale e psico-sociale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Solo per somministrazione orale. Questo prodotto deve essere diluito prima dell’uso da un operatore sanitario. Per ulteriori istruzioni vedere il paragrafo 6.6.

Questo medicinale deve sempre essere assunto per via orale con o senza cibo.

Questo prodotto non deve essere iniettato.

Il dosaggio deve essere titolato secondo i fabbisogni individuali dei pazienti. Le linee guida locali possono differire dalla posologia descritta qui di seguito, e devono essere seguite.

La terapia di sostituzione con metadone deve essere prescritta da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con dipendenza da oppioidi, preferibilmente in centri specializzati per questo tipo di dipendenza.

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La dose viene somministrata esclusivamente dal medico, o da soggetti appositamente incaricati da quest’ultimo. La quantità da prendere non viene mai misurata dal paziente. La dose appropriata viene fornita al paziente solo per l’uso immediato e usata come prescritto dal medico.

La dose si basa sulla comparsa dei sintomi astinenziali, e deve essere regolata per ogni paziente in base alla situazione individuale e da come si sente in quel momento. In generale, dopo la regolazione della dose, l'obiettivo è somministrare la dose di mantenimento più bassa possibile.

Adulti

In generale, la dose iniziale è di 10–30 mg. Nei casi di elevata tolleranza agli oppioidi, la dose iniziale normale è di 25–40 mg. Nel raggiungere il trattamento di mantenimento, si raccomanda di aumentare la dose al massimo di 10 mg per volta. La maggior parte dei pazienti sotto trattamento di mantenimento richiede 60–120 mg al giorno perché il trattamento sia efficace e sicuro. Tuttavia, per alcuni soggetti, può essere necessario un dosaggio più alto. Il dosaggio deve essere determinato in base alla valutazione clinica.

Il metadone viene normalmente somministrato una volta al giorno. Aumentare la frequenza di somministrazione comporta un rischio di accumulo e sovradosaggio. La dose massima raccomandata, che deve essere raramente utilizzata, è di 150 mg/die (a meno che le linee guida nazionali non raccomandino altrimenti). I motivi di questa limitazione sono frequenza aumentata di prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta e casi di arresto cardiaco con gli intervalli di dose maggiori (vedere paragrafo 4.4).

Se il paziente è stato trattato con un agonista/anta­gonista combinato (ad es. buprenorfina), la dose deve essere ridotta gradualmente quando viene iniziato il trattamento con metadone. Se il trattamento con metadone viene interrotto ed è stato pianificato il passaggio a un trattamento con buprenorfina sublinguale (specialmente in combinazione con naloxone), la dose di metadone deve essere ridotta a 30 mg/die, inizialmente, per evitare i sintomi astinenziali causati dall’associazione buprenorfina/na­loxone.

Interruzione del trattamento

L'interruzione del trattamento deve avvenire sempre molto gradualmente, a tappe settimanali di 5–10 mg per diverse settimane o mesi. Durante questo periodo di riduzione graduale della dose, è necessario prestare attenzione a qualsiasi recidiva dei sintomi astinenziali che richiederebbe un ritorno al dosaggio precedente, e a ogni eventuale ripresa dei comportamenti di dipendenza.

Anziani

Nei pazienti anziani si raccomanda di ridurre la dose (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con malattia renale o disturbi epatici lievi-moderati si raccomanda di ridurre la dose (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.3).

Pazienti pediatrici

Non sono disponibili dati sull'uso nei pazienti d’età inferiore a 18 anni. Pertanto, l'uso di Misyo 10 mg/ml concentrato per soluzione orale non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Misyo 10 mg/ml concentrato per soluzione orale può essere utilizzato solo per via orale e unicamente sotto supervisione medica.

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Il paziente riceve la dose richiesta dal medico, o da un soggetto designato da quest’ultimo, e la prende immediatamente. La quantità richiesta viene misurata esclusivamente dal medico o dal soggetto designato da quest’ultimo.

La dose da prendere a casa deve essere prescritta dal medico.

La prescrizione della dose da prendere a casa non è accettabile se i test e le conclusioni del medico rivelano che il paziente consuma sostanze pericolose quando combinate con la terapia di sostituzione, tenendo in considerazione condizioni come sviluppo della tolleranza, dose di mantenimento stabile non ancora ottenuta, o eventuale abuso di sostanze da parte del paziente.

Misyo 10 mg/ml concentrato per soluzione orale contiene sorbitolo che può influenzare la biodisponibilità di metadone in alcuni individui. In questi soggetti, il passaggio tra Misyo 10 mg/ml concentrato per soluzione orale e altri prodotti a base di metadone che non contengono sorbitolo può causare variazioni clinicamente significative nei livelli plasmatici di metadone.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo, ai benzoati, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Uso durante un attacco acuto di asma

– Alcolismo acuto

– Somministrazione concomitante con inibitori delle monoaminoossidasi (I-MAO), o entro 2 settimane dall’interruzione del trattamento con questi ultimi

– Assenza di dipendenza da sostanze oppioidi

– Soggetti con prolungamento dell'intervallo QT, inclusa la sindrome del QT lungo congenita

– Come con tutti gli analgesici oppioidi, questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave perché può far precipitare un'encefalopatia porto-sistemica nei pazienti con danno epatico grave.

L’uso durante il parto non è raccomandato, perché la durata d'azione prolungata aumenta il rischio di depressione respiratoria neonatale.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si consiglia di ridurre la dose nei pazienti anziani, in quelli con disturbi renali o disturbi epatici cronici gravi, e nei pazienti in condizioni generali scadenti.

Dipendenza/to­lleranza

Il metadone è una sostanza che provoca dipendenza, ha un’emivita lunga e può quindi dare accumulo. Una singola dose che allevia sintomi può, se ripetuta su base giornaliera, causare accumulo ed eventualmente il decesso.

Come nel caso della morfina, si possono avere fenomeni di tolleranza e dipendenza.

Il metadone può produrre sonnolenza e compromettere lo stato cognitivo, anche se l’uso ripetuto può causare tolleranza per questi effetti.

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Astinenza

La brusca interruzione del trattamento può produrre sintomi astinenziali che, seppure simili a quelli della morfina, sono meno intensi ma più prolungati. L’interruzione del trattamento deve quindi essere graduale.

Depressione respiratoria

Come altri oppioidi, il metadone deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da asma, malattia polmonare cronica ostruttiva o cuore polmonare, e nei pazienti con riserva respiratoria molto limitata, preesistente compromissione della funzione respiratoria, ipossia o ipercapnia. Anche alle dosi terapeutiche abituali per i narcotici, questi pazienti possono avere una riduzione dell'attività respiratoria, con aumento concomitante nella resistenza delle vie aeree che culmina nell’apnea. Nei pazienti predisposti a tali fenomeni atopici, possono subire un aggravamento condizioni preesistenti quali asma, eruzioni cutanee, e alterazioni nelle conte ematiche (eosinofilia).

I sintomi e i segni del sovradosaggio e della tossicità da metadone corrispondono essenzialmente a quelli della morfina, anche se va detto che il metadone ha un effetto depressivo respiratorio maggiore e un effetto sedativo minore rispetto a una dose ugualmente analgesica di morfina. Le dosi tossiche sono molto variabili, dato che l’uso regolare produce fenomeni di tolleranza. L’edema polmonare accompagna spesso il sovradosaggio, mentre le proprietà di rilascio dell’istamina dose-correlate del metadone possono spiegare almeno in parte l'orticaria e il prurito associati alla somministrazione di metadone.

Trauma cranico e aumento della pressione intracranica

Gli effetti di depressione respiratoria del metadone e la sua capacità di aumentare la pressione del fluido cerebrospinale possono essere marcatamente esagerati in presenza di trauma cranico, altre lesioni intracraniche, o aumento preesistente della pressione intracranica. Inoltre, gli oppioidi producono effetti indesiderati che possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. In tali pazienti, il metadone deve essere usato con cautela e solo se ritenuto essenziale.

Il metadone è in grado di innalzare la pressione intracranica, specialmente dove è questa già aumentata.

Insufficienza epatica

Prestare cautela nel caso di insufficienza epatica lieve o moderata, dato che questi pazienti possono essere a rischio di aumento nell'esposizione sistemica al metadone dopo dosaggio multiplo. Nei pazienti con malattia epatica cronica stabile è possibile mantenere la dose abituale di metadone. Quando un’infezione da epatite B o C o l'uso prolungato di alcol abbiano compromesso la funzione epatica, la dose di metadone deve essere monitorata attentamente. Particolare cura deve essere prestata prescrivendo dosi superiori a 50 mg.

Insufficienza renale

Prestare cautela nell'uso del metadone nei pazienti con insufficienza renale. L'intervallo fra le dosi deve essere allungato a un minimo di 32 ore se la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) è 10–50 ml/minuto, e un minimo di 36 ore se la VFG è inferiore 10 ml/minuto.

Motilità gastrointestinale

Gli oppioidi, tra cui il metadone, possono causare una fastidiosa stipsi, che è particolarmente pericolosa nei pazienti con insufficienza epatica grave. Per questa ragione, vanno adottate precocemente misure per evitare questa condizione.

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Neonati/bambini

Poiché nei neonati esiste un rischio di depressione respiratoria più grave, l'uso di metadone nei bambini e negli adolescenti d’età inferiore a 18 anni non è raccomandato, causa anche la mancanza di dati clinici sull'efficacia e la sicurezza.

Altre avvertenze

I bambini nati da madri sotto trattamento con metadone possono mostrare sintomi astinenziali.

Il metadone deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi, ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenale, iperplasia prostatica, ipotensione, shock, disturbi intestinali infiammatori od ostruttivi, o miastenia grave.

Il metadone deve essere usato con cautela e in dosaggio ridotto nei pazienti che stanno usando allo stesso tempo altri analgesici narcotici, anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti, ipnotici-sedativi, antidepressivi triciclici, e altri depressivi del SNC (incluso l'alcool) (vedere paragrafo 4.5).

Durante il trattamento con metadone, specialmente a dosi elevate (>100 mg/die), sono stati segnalati casi di prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di punta. Il metadone deve essere somministrato con cautela nei pazienti a rischio per lo sviluppo di prolungamento dell'intervallo QT, ad esempio in caso di: – anamnesi di anomalie della conduzione cardiaca – malattia cardiaca avanzata o ischemica – malattia epatica

– anamnesi familiare di morte improvvisa

– alterazioni elettrolitiche, quali ipokaliemia, ipomagnesiemia

– trattamento concomitante con sostanze che possono causare prolungamento dell'intervallo QT

– trattamento concomitante con sostanze che possono causare alterazioni elettrolitiche

– trattamento concomitante con inibitori dell’isoforma CYP3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti trattati con un agonista/anta­gonista combinato (ad es. buprenorfina), la dose deve essere ridotta gradualmente quando viene iniziato il trattamento con metadone. Se il trattamento con metadone viene interrotto ed è stato pianificato il passaggio a un trattamento con buprenorfina sublinguale (specialmente in combinazione con naloxone), la dose di metadone deve essere ridotta a 30 mg/die inizialmente, per evitare i sintomi astinenziali causati dall’associazione buprenorfina/na­loxone.

Nei pazienti con fattori di rischio riconosciuti per il prolungamento dell'intervallo QT, oppure in caso di trattamento concomitante con sostanze che possono causare tale condizione, si raccomanda il monitoraggio ECG prima di iniziare il trattamento con metadone, ripetendo il test ECG alla stabilizzazione della dose.

Nei pazienti senza fattori di rischio riconosciuti per il prolungamento dell'intervallo QT, il monitoraggio ECG è raccomandato prima di titolare la dose oltre 100 mg/die, e sette giorni dopo la titolazione.

Prestare cautela nei pazienti che stanno assumendo allo stesso tempo depressori del sistema nervoso centrale (SNC).

Eccipienti

Questo medicinale contiene sorbitolo: i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche

Inibitori della glicoproteina P: il metadone è un substrato della glicoproteina P, e tutti i medicinali che causano inibizione di quest’ultima (ad es. chinidina, verapamil, ciclosporina) possono aumentare di conseguenza la concentrazione sierica di metadone. L'effetto farmacodinamico del metadone può inoltre aumentare a causa del maggiore passaggio attraverso la barriera ematoencefalica.

Induttori dell’enzima CYP3A4: il metadone è un substrato di CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2) e grazie all’induzione di CYP3A4, la clearance del metadone aumenta mentre i livelli plasmatici diminuiscono. Gli induttori di questo enzima (barbiturici, carbamazepina, fenitoina, nevirapina, rifampicina, efavirenz, amprenavir, spironolattone, desametasone, Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]), possono stimolare il metabolismo epatico. Per esempio, dopo tre settimane di trattamento con 600 mg di efavirenz al giorno, la concentrazione plasmatica massima media e l'AUC sono diminuite del 48% e del 57%, rispettivamente, nei pazienti trattati con metadone (35–100 mg al giorno).

Le conseguenze dell’induzione enzimatica sono più marcate se l'induttore viene somministrato dopo l’avvio del trattamento con metadone. A seguito di tali interazioni sono stati segnalati sintomi astinenziali, per cui potrebbe essere necessario aumentare la dose di metadone. Se si interrompe il trattamento con un induttore di CYP3A4, la dose di metadone deve essere ridotta.

Inibitori dell’enzima CYP3A4: il metadone è un substrato di CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2), quindi l’inibizione di CYP3A4 riduce la clearance del metadone. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 (ad es. cannabinoidi, claritromicina, delavirdina, eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, succo di pompelmo, cimetidina, itraconazolo, ketoconazolo, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone e telitromicina) può far aumentare le concentrazioni plasmatiche del metadone. Il trattamento concomitante con fluvoxamina ha fatto registrare un aumento del 40–100% nel rapporto tra livelli sierici e dose di metadone. Se questi medicinali sono prescritti a pazienti sotto trattamento di mantenimento con metadone, occorre tenere presente il rischio di sovradosaggio.

Prodotti che influenzano l'acidità urinaria: il metadone è una base debole. Gli acidificanti urinari (come ad esempio cloruro di ammonio e acido ascorbico) possono aumentare la clearance renale del metadone. Ai pazienti sotto trattamento con metadone va raccomandato di evitare i prodotti contenenti cloruro di ammonio. Trattamento concomitante dell’infezione da HIV: alcuni inibitori delle proteasi (amprenavir, nelfinavir, abacavir, lopinavir/ritonavir e ritonavir/saqu­inavir) sembrano diminuire i livelli sierici di metadone. La somministrazione di ritonavir come monoterapia ha fatto registrare un valore doppio per quanto riguarda l’AUC del metadone. I livelli plasmatici di zidovudina (un analogo nucleosidico) aumentano utilizzando il metadone dopo la somministrazione orale ed endovenosa di zidovudina. Questo effetto è più evidente dopo l'uso orale di zidovudina, rispetto alla somministrazione endovenosa. Questi riscontri sono probabilmente dovuti all’effetto di inibizione sulla glucuronidazione della zidovudina, e conseguente riduzione nella clearance della zidovudina. Durante il trattamento con metadone, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di tossicità da zidovudina, che potrebbero rendere necessario ridurne la dose. A causa delle interazioni reciproche tra zidovudina e metadone (la zidovudina è un induttore di CYP3A4), l'uso concomitante può dare luogo ai sintomi tipici dell’astinenza da oppioidi (cefalea, mialgia, affaticamento e irritabilità).

Didanosina e stavudina: il metadone ritarda l'assorbimento e aumenta il metabolismo di primo passaggio di stavudina e didanosina, riducendo così la biodisponibilità di queste ultime.

Il metadone può raddoppiare i livelli sierici di desipramina.

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Interazioni farmacodinamiche

Antagonisti degli oppioidi: naloxone e naltrexone neutralizzano gli effetti del metadone e inducono astinenza. Qualcosa di simile accade con la buprenorfina, con possibile scatenamento dei sintomi astinenziali.

Depressivi del SNC: i medicinali con effetto sedativo sul sistema nervoso centrale possono causare aumento della depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda o coma. Per questa ragione, può essere necessario ridurre la dose di uno o entrambi i medicinali. Nel trattamento con metadone, la lentezza della sua eliminazione rallenta lo sviluppo della tolleranza, e ogni aumento della dose può dare origine 1 –2 settimane a sintomi di depressione respiratoria. Le regolazioni della dose devono pertanto essere effettuate con cautela, e la dose aumentata gradualmente, sotto accurato monitoraggio.

Anestetici, ipnotici-sedativi (tra cui benzodiazepine, barbiturici, cloralio idrato e clometiazolo), ansiolitici, fenotiazine, antipsicotici e antidepressivi triciclici possono aumentare gli effetti depressivi generali del metadone, quando somministrati contemporaneamente. (vedere paragrafo 4.4). Gli antipsicotici possono potenziare gli effetti sedativi e ipotensivi del metadone.

Inibizione della peristalsi: l'uso concomitante del metadone e di medicinali che inibiscono la peristalsi (loperamide e difenossilato) può causare stipsi grave e aumentare gli effetti depressivi del SNC. Gli analgesici oppioidi, in combinazione con gli antimuscarinici, possono causare stipsi grave o ileo paralitico, specialmente nell’uso a lungo termine.

Prolungamento dell’intervallo QT: il metadone non deve essere associato ai medicinali capaci di prolungare l'intervallo QT, come ad esempio antiaritmici (sotalolo, amiodarone e flecainide), antipsicotici (tioridazina, aloperidolo, sertindolo e fenotiazine), antidepressivi (paroxetina, sertralina) o antibiotici (eritromicina, claritromicina).

Inibitori delle MAO: la somministrazione contemporanea di inibitori delle MAO può aumentare l’inibizione del SNC, causare ipotonia grave e/o apnea. Il metadone non deve essere allo stesso tempo degli inibitori delle MAO, né impiegato due settimane dopo tale trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Analgesici

È improbabile che, in pazienti sotto terapia di mantenimento che ricevono una dose stabile di metadone e subiscono traumi fisici, dolore postoperatorio, o dolore acuto di altra eziologia, tale dose stabile del regime con metadone possa conferire analgesia. A questi pazienti vanno somministrati analgesici, compresi gli oppioidi che sarebbero indicati in altri pazienti con stimolazione nocicettiva simile. Data la tolleranza agli oppioidi indotta dal metadone, quando il trattamento del dolore acuto nei pazienti sotto metadone richiede l’uso degli oppioidi, sono spesso necessarie dosi leggermente maggiori e/o più frequenti, rispetto a quanto sarebbe richiesto per altri pazienti, non tolleranti.

Interazioni con i test diagnostici/di laboratorio

Studi sullo svuotamento gastrico

Gli analgesici oppioidi possono ritardare lo svuotamento gastrico, invalidando così i risultati dei test.

Diagnostica per immagini epatobiliare con uso di tecnezio-99mTc-disofenina

Il rilascio di tecnezio-99mTc-disofenina nell’intestino tenue può essere compromesso dalla costrizione dello sfintere di Oddi e dall’aumento pressorio delle vie biliari determinati dagli analgesici oppioidi, e questi effetti ritardano a loro volta la visualizzazione creando un quadro simile all’ostruzione del dotto biliare comune.

Pressione del fluido cerebrospinale

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La pressione del fluido cerebrospinale può essere aumentata e l’effetto è secondario alla ritenzione di anidride carbonica indotta dalla depressione respiratoria.

Livelli plasmatici di amilasi o lipasi

È possibile che i livelli plasmatici di amilasi o di lipasi siano aumentati, perché gli analgesici oppioidi possono causare contrazioni dello sfintere di Oddi e aumento pressorio delle vie biliari. Per questa ragione, l'utilità diagnostica della determinazione di questi enzimi può essere compromessa per un massimo di 24 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Test urinari

Il metadone può modificare i risultati dei test urinari e dare risultati positivi al controllo antidoping.

Test di gravidanza

Il metadone può interferire con i test di gravidanza urinari.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Il metadone somministrato a donne gravide per il trattamento della dipendenza da oppiodi può causare numerosi effetti avversi sul feto e il neonato. I neonati di madri trattate cronicamente con metadone durante la gravidanza possono mostrare sintomi astinenziali o depressione respiratoria. Dati limitati sull'uso del metadone in gravidanza nella specie umana non mostrano un rischio elevato di anomalie congenite.

Tuttavia, i possibili effetti avversi sul feto e sul neonato, tra cui depressione respiratoria, basso peso alla nascita, sindrome da astinenza nel neonato e tasso aumentato di parti di feti morti, giustificano una valutazione accurata del rapporto rischi/benefici prima della somministrazione alle donne gravide.

Se si sviluppano sintomi astinenziali, può essere necessario aumentare la dose di metadone. Durante la gravidanza sono stati segnalati aumento della clearance e riduzione dei livelli plasmatici.

Si sconsiglia dunque l'uso della soluzione orale di metadone appena prima e durante la nascita, dato il rischio di depressione respiratoria neonatale.

Allattamento

Il metadone viene escreto nel latte materno. Durante il trattamento con metadone l'allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Il metadone non sembra ridurre la fertilità della donna.

Studi su soggetti umani sotto regimi di mantenimento con metadone hanno mostrato che questo riduce il testosterone sierico e deprime notevolmente il volume dell’eiaculato e la motilità degli spermatozoi. Le conte degli spermatozoi dei soggetti sotto metadone erano doppie rispetto ai soggetti di controllo, ma questo rifletteva la mancanza di diluizione dalle secrezioni seminali.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Il metadone compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, durante e dopo il trattamento, perché può provocare sonnolenza e ridurre lo stato di attenzione. Il tempo dopo cui tali attività possono essere riprese in sicurezza dipende molto dal singolo paziente, e deve essere deciso dal medico.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti avversi del metadone sono generalmente sovrapponibili a quelli degli altri oppioidi, più spesso rappresentati da nausea e vomito, che sono osservati in circa il 20% dei pazienti sotto trattamento ambulatoriale con metadone, dove il controllo del medicinale è spesso insoddisfacente.

L'uso a lungo termine del metadone può causare una dipendenza simile a quella della morfina. Le sindromi da astinenza sono simili a quelle osservate con la morfina e l’eroina, e tuttavia sono meno intense, ma più durature.

La reazione avversa più grave del metadone è la depressione respiratoria, che può emergere durante la fase di stabilizzazione. Sono stati segnalati casi di apnea, shock e arresto cardiaco.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per frequenza e in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Queste reazioni sono più spesso osservate nei soggetti non tolleranti agli oppioidi. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Nell’uso a lungo termine del metadone, come pure nel trattamento di mantenimento, gli effetti indesiderati diminuiscono successivamente e progressivamente durante un periodo di diverse settimane, pur restando spesso persistenti stipsi e sudorazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Sintomi

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Il sovradosaggio grave è caratterizzato da depressione respiratoria, estrema sonnolenza in progressione verso lo stupor o il coma, miosi estrema, flaccidità dei muscoli scheletrici, cute fredda e sudaticcia, e talvolta bradicardia e ipotensione. Nel sovradosaggio grave, in particolare con la via endovenosa, possono verificarsi apnea, collasso circolatorio, arresto cardiaco e morte.

Trattamento

Vanno assicurate la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita o controllata. Possono essere necessari antagonisti dei narcotici, ma va ricordato che il metadone è un depressore ad azione prolungata (36–48 ore), mentre gli antagonisti agiscono per 1–3 ore. Di conseguenza, il trattamento con questi ultimi deve essere ripetuto, se necessario. Non si devono tuttavia somministrare antagonisti in assenza di depressione respiratoria o cardiovascolare clinicamente significativa. Si consiglia la somministrazione di naloxone.

Impiegare come indicato ossigeno, fluidi endovenosi, vasopressori e altre misure di sostegno. Nei soggetti con dipendenza fisica da narcotici, la somministrazione della dose abituale di un antagonista dei narcotici farà precipitare una sindrome acuta da astinenza. L'uso degli antagonisti deve quindi essere evitato in questi individui, se possibile. Ove il loro impiego sia necessario per trattare una depressione respiratoria grave, occorre somministrarli con grande cura.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci utilizzati nella dipendenza da oppiodi

Codice ATC: N07BC02

Meccanismo d'azione

Il metadone è un potente agonista oppioide, con azioni predominanti a livello del recettore μ. L’attività analgesica del composto racemico è quasi interamente dovuta all’isomero L, che è almeno 10 volte più potente come analgesico rispetto all’isomero D. L’isomero D non provoca depressione respiratoria significativa, ma possiede effetti antitussivi. Il metadone ha inoltre alcune azioni agoniste a livello dei recettori degli oppiodi κ e δ.

Effetti farmacodinamici

Queste azioni determinano analgesia, depressione respiratoria, soppressione della tosse, nausea e vomito (tramite un effetto sulla zona trigger chemorecettoriale) e stipsi. Un effetto sul nucleo del nervo oculomotore, e forse sui recettori degli oppioidi nei muscoli pupillari, provoca costrizione pupillare.

Tutti questi effetti sono reversibili grazie al naloxone, con un valore di pA2 simile al suo anti-antagonismo della morfina. Come molte sostanze alcaline, il metadone penetra nei mastociti e rilascia istamina tramite un meccanismo non immunologico. Esso provoca una sindrome da dipendenza simile a quella della morfina.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

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Il metadone è uno degli oppioidi più liposolubili ed è ben assorbito nel tratto gastrointestinale, ma va incontro a un metabolismo di primo passaggio abbastanza esteso. La biodisponibilità è superiore all'80%. Le concentrazioni allo stato stazionario sono raggiunte entro 5–7 giorni.

Distribuzione

Il metadone si lega all’albumina e ad altre proteine plasmatiche, nonché a proteine tissutali (probabilmente lipoproteine). Le concentrazioni polmonari, epatiche e renali sono molto più alte di quelle ematiche. La farmacocinetica del metadone è insolita, perché esiste un esteso legame alle proteine tissutali, e un trasferimento piuttosto lento tra alcune parti di questa riserva tissutale e il plasma. Il metadone viene secreto nel sudore ed è reperibile nella saliva, nel latte materno e nel sangue del cordone ombelicale.

Biotrasformazione

Il metabolismo del metadone è catalizzato principalmente da CYP3A4, ma sono coinvolti anche CYP2D6 e CYP2B6, in misura minore. Il metabolismo avviene prevalentemente mediante N-demetilazione, che produce i metaboliti principali: 2-etilidina-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP) e

2-etil-5-metil-3,3-difenil-1-pirrolidina (EMDP), che sono entrambi inattivi. In una certa misura, si verifica anche un’idrossilazione a metadolo mediante N-demetilazione, con formazione di normetadolo. Sono possibili anche altre reazioni metaboliche, e sono noti almeno altri otto metaboliti.

Eliminazione

L'emivita dopo una singola dose orale è di 12–18 ore (15 in media), riflettendo in parte la distribuzione nei depositi tissutali, come pure la clearance metabolica e renale. A dosi regolari, la riserva tissutale è già parzialmente riempita, per cui l'emivita si estende a 13–47 ore (25 in media) riflettendo solo la clearance.

Il metadone e relativi metaboliti sono escreti in varia misura per via fecale e urinaria. L'escrezione del metadone è molto rafforzata dall’acidificazione dell’urina. Circa il 30% della dose viene eliminata nelle feci, ma questa percentuale è normalmente ridotta con le dosi più elevate. Circa il 75% dell’eliminazione totale è in forma non coniugata.

Popolazioni particolari

Non esistono differenze significative nella farmacocinetica tra donna e uomo. La clearance del metadone è diminuita solo in parte nell’anziano (>65 anni).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nei topi, il metadone riduce i livelli di estriolo e FSH, con conseguente aumento nei siti di riassorbimento e diminuzione nei siti d’impianto, mentre la somministrazione di metadone ai ratti maschi prima dell’accoppiamento causa effetti avversi sulla progenie, in particolare peso ridotto alla nascita, e aumento della mortalità neonatale, a causa della riduzione nei livelli di testosterone e LH. Il metadone induce disfunzione sessuale, sia per quanto riguarda le prestazioni sessuali, sia la motivazione sessuale nei criceti.

Il metadone a dosi elevate ha causato anomalie alla nascita in marmotte, criceti e topi, dove la maggior parte delle segnalazioni riguardavano esencefalia e difetti del sistema nervoso centrale. Nei topi è stata trovata occasionalmente rachischisi della regione cervicale. Negli embrioni di pollo sono stati registrati casi di mancata chiusura del tubo neurale. Il metadone non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Inoltre i ratti hanno fatto registrare numero ridotto di giovani e aumento della mortalità, ritardi nell’accrescimento, effetti comportamentali neurologici, e peso cerebrale ridotto nei cuccioli. Nei topi sono state osservate

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ossificazione ridotta delle dita, dello sterno e del cranio, nonché quantità minori di feti per figliata. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sorbitolo liquido non cristallizzabile (E420)

Glicerolo (E422)

Sodio benzoato (E211)

Acido citrico monoidrato (E330)

Colorante blu brillante FCF (E133)

Acqua depurata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Periodo di validità: 24 mesi.

Periodo di validità dopo la prima apertura del contenitore: 90 giorni.

Periodo di validità dopo la diluizione: 14 giorni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Dopo la prima apertura conservare a temperatura inferiore a 25 °C nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce, per una durata continua inferiore a 90 giorni.

Una volta diluito alla concentrazione di 1 mg/ml o di 5 mg/ml ha un periodo di validità di 14 giorni se conservato in flaconi di PET a temperatura inferiore a 25 °C e protetto dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Scatola di cartone che racchiude un foglio illustrativo e un flacone di vetro scuro tipo III contenente 100 ml di concentrato per soluzione orale, sigillato con tappo a vite in PP da 28 mm e rivestimento in PE, o con tappo a vite in PP da 28 mm a prova di bambino e sigillo a prova di manomissione con goffratura e rivestimento in PE.

Scatola di cartone che racchiude un foglio illustrativo e un flacone di vetro scuro tipo III contenente 1000 ml di concentrato per soluzione orale, sigillato con tappo a vite in PP da 28 mm e rivestimento in PE, o con tappo a vite in PP da 28 mm a prova di bambino e sigillo a prova di manomissione con goffratura e rivestimento in PE.

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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale è disponibile in confezioni dispenser il cui uso è destinato esclusivamente agli operatori sanitari.

Prima dell’uso nel paziente, questo medicinale deve essere diluito con acqua depurata per produrre una soluzione orale di metadone cloridrato da 1 mg/ml oppure da 5 mg/ml.

La soluzione orale di metadone cloridrato da 1 mg/ml viene preparata diluendo 1 parte di concentrato per soluzione orale con 9 parti di acqua depurata (diluizione di 10 volte).

La soluzione orale di metadone cloridrato da 5 mg/ml viene preparata diluendo 1 parte di concentrato per soluzione orale con 1 parte di acqua depurata (diluizione di 2 volte).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

INN-FARM d.o.o. Maleševa ulica 014 1000 Ljubljana Slovenia

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

042044014 – „10 mg/ml concentrato per soluzione orale“ 1 flacone in vetro da 100 ml

042044026 – „10 mg/ml concentrato per soluzione orale“ 1 flacone in vetro da 1000 ml

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE