MIRCERA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

MIRCERA 30 microgrammi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

MIRCERA 40 microgrammi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

MIRCERA 50 microgrammi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

MIRCERA 60 microgrammi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

MIRCERA 75 microgrammi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

MIRCERA 100 microgram­mi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

MIRCERA 120 microgram­mi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

MIRCERA 150 microgram­mi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

MIRCERA 200 microgram­mi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

MIRCERA 250 microgram­mi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

MIRCERA 360 microgram­mi/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una siringa preriempita contiene 30 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 100 microgrammi/ml.

MIRCERA 40 microgrammi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Una siringa preriempita contiene 40 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 133 microgrammi/ml.

MIRCERA 50 microgrammi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Una siringa preriempita contiene 50 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 167 microgrammi/ml.

MIRCERA 60 microgrammi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Una siringa preriempita contiene 60 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 200 microgrammi/ml.

MIRCERA 75 microgrammi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Una siringa preriempita contiene 75 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 250 microgrammi/ml.

MIRCERA 100 microgram­mi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Una siringa preriempita contiene 100 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 333 microgrammi/ml.

MIRCERA 120 microgram­mi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Una siringa preriempita contiene 120 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 400 microgrammi/ml.

MIRCERA 150 microgram­mi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Una siringa preriempita contiene 150 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 500 microgrammi/ml.

MIRCERA 200 microgram­mi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Una siringa preriempita contiene 200 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 667 microgrammi/ml.

MIRCERA 250 microgram­mi/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Una siringa preriempita contiene 250 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 883 microgrammi/ml.

MIRCERA 360 microgram­mi/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Una siringa preriempita contiene 360 microgrammi di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 600 microgrammi/ml.

Il dosaggio indica la quantità della porzione proteica della molecola di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta senza considerare la glicosilazione.

*Proteina prodotta attraverso la tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) e coniugata in modo covalente a metossipolieti­lenglicole (PEG) lineare.

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La potenza di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non-pegilata della stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile in siringa preriempita (preparazione iniettabile).

La soluzione è limpida, da incolore a leggermente giallastra.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con MIRCERA deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con insufficienza renale.

Posologia

Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti con insufficienza renale cronica.

Sintomi e sequele dell’anemia possono variare in funzione dell'età, del sesso e del carico complessivo della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal medico. MIRCERA deve essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa per aumentare l’emoglobina fino a un livello non superiore a 12 g/dl (7,45 mmol/l). La via sottocutanea è da preferirsi in pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare punture alle vene periferiche.

In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra 10 g/dl (6,21 mmol/l) e 12 g/dl (7,45 mmol/l). Deve essere evitato un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,45 mmol/l); le indicazioni per una appropriata correzione del dosaggio nel caso vengano osservati valori di emoglobina superiori a 12 g/dl (7,45 mmol/l) sono riportate di seguito.

Deve essere evitato un incremento dell’emoglobina maggiore di 2 g/dl (1,24 mmol/l) nell’ arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose efficace autorizzata di MIRCERA per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo la concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Deve essere prestata cautela nell’ incremento delle dosi di MIRCERA in pazienti con insufficienza renale cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a MIRCERA devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4,4 e 5,1).

Si raccomanda di monitorare l'emoglobina ogni due settimane fino alla stabilizzazione e successivamente a intervalli regolari.

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Pazienti che non stanno ricevendo la terapia con un agente stimolante l'eritropoiesi (ESA): Per aumentare i livelli di emoglobina a un valore maggiore di 10 g/dl (6,21 mmol/l), la dose iniziale raccomandata in pazienti non dializzati è 1,2 microgrammi/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni mese come singola iniezione sottocutanea.

In alternativa, una dose iniziale di 0,6 microgrammi/kg di peso corporeo può essere somministrata una volta ogni due settimane come singola iniezione endovenosa o sottocutanea in pazienti dializzati o non dializzati.

Se la velocità di incremento dell'emoglobina è inferiore a 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) nel corso di un mese, la dose può essere aumentata del 25% circa rispetto alla dose precedente. Ulteriori aumenti del 25% circa possono essere apportati a intervalli mensili fino al raggiungimento del livello target di emoglobina riferito al singolo paziente.

Se la velocità di incremento dell'emoglobina supera i 2 g/dl (1,24 mmol/l) in un mese o se il livello di emoglobina aumenta e si avvicina a 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose deve essere ridotta del 25% circa. Se il livello di emoglobina continua ad aumentare, la terapia deve essere interrotta fino a quando il livello di emoglobina inizia a scendere; a questo punto la terapia deve essere iniziata nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto all’ultima somministrata. In seguito all’interruzione della somministrazione si prevede una riduzione dell’emoglobina di circa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) alla settimana. Le correzioni della dose non devono essere apportate con frequenza superiore a una volta al mese.

I pazienti trattati una volta ogni due settimane, nei quali la concentrazione di emoglobina è superiore a 10 g/dl (6,21 mmol/l), possono ricevere MIRCERA somministrato una volta al mese utilizzando una dose doppia rispetto a quella precedentemente somministrata una volta ogni due settimane.

Pazienti che stanno ricevendo la terapia con un ESA:

I pazienti in trattamento con un ESA possono passare a MIRCERA somministrato una volta al mese come singola iniezione endovenosa o sottocutanea. La dose iniziale di MIRCERA è stabilita in base alla dose settimanale precedentemente calcolata di darbepoetina alfa o epoetina, al momento della sostituzione della terapia, come descritto nella Tabella 1. La prima iniezione deve essere effettuata in corrispondenza della successiva somministrazione prevista dalla precedente terapia con darbepoetina alfa o epoetina.

Se occorre un aggiustamento della dose per mantenere la concentrazione target di emoglobina al di sopra di 10 g/dl (6,21 mmol/l) è possibile aumentare la dose mensile del 25% circa.

Se la velocità di incremento dell'emoglobina supera i 2 g/dl (1,24 mmol/l) in un mese o se il livello di emoglobina aumenta e si avvicina a 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose deve essere ridotta del 25% circa. Se il livello di emoglobina continua ad aumentare, la terapia deve essere interrotta fino a quando il livello di emoglobina inizia a scendere; a questo punto la terapia deve essere iniziata nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto all’ultima somministrata. In seguito all’ interruzione della somministrazione si prevede una riduzione dell’emoglobina di circa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) alla settimana. Le correzioni della dose non devono essere apportate con frequenza superiore a una volta al mese.

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Poiché nei pazienti in dialisi peritoneale l’esperienza con il trattamento è limitata, in questi pazienti si raccomandano il monitoraggio regolare dell’emoglobina e la stretta aderenza alle linee guida per l’aggiustamento della dose.

Interruzione del trattamento

Il trattamento con MIRCERA è in genere a lungo termine. Tuttavia, se necessario, può essere interrotto in qualsiasi momento.

Dose non assunta

Se non si assume una dose di MIRCERA, la dose non assunta deve essere somministrata il prima possibile e la somministrazione di MIRCERA deve essere ripresa alla frequenza di somministrazione prescritta.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica non sono richieste modifiche della dose iniziale o delle regole di correzione del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana

Negli studi clinici, il 24% dei pazienti trattati con MIRCERA era di età compresa tra 65 e 74 anni, mentre il 20% aveva un’età uguale o superiore ai 75 anni di età. Non è richiesto aggiustamento della dose per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni.

Popolazione pediatrica

MIRCERA non è raccomandato per i bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Metodo di somministrazione

MIRCERA deve essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa. MIRCERA può essere somministrato per via sottocutanea nell’addome, nel braccio o nella coscia. Tutti e tre i siti di iniezione sono egualmente idonei. Per le istruzioni relative alla somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipertensione non controllata.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La sicurezza e l’ efficacia della terapia con MIRCERA non sono state stabilite in altre indicazioni, compreso il trattamento dell’ anemia nei pazienti affetti da tumore.

Deve essere prestata cautela nell’ incremento delle dosi di MIRCERA in pazienti con insufficienza renale cronica poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative alla base della scarsa risposta (vedere paragrafi 4,2 e 5,1).

Si raccomanda una terapia di integrazione del ferro per tutti i pazienti che presentino valori di ferritina sierica inferiori a 100 microgrammi/l o con una saturazione della transferrina inferiore al 20%. Per assicurare un'eritropoiesi efficace, lo stato del ferro deve essere valutato in tutti i pazienti prima e durante il trattamento.

La mancata risposta al trattamento con MIRCERA richiede una ricerca delle cause. La carenza di ferro, acido folico o vitamina B12 riduce l'efficacia degli ESA e pertanto deve essere corretta. La risposta eritropoietica può essere compromessa anche da infezioni concomitanti, episodi infiammatori

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o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, tossicità grave da alluminio, patologie ematologiche preesistenti o fibrosi del midollo osseo. La valutazione deve comprendere una conta reticolocitaria. Se vengono escluse tutte le patologie citate e il paziente presenta un calo improvviso dell'emoglobina, associato a reticolocitopenia e anticorpi antieritropoietina (AEAB), è necessario considerare un esame del midollo osseo per escludere la diagnosi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). In caso di diagnosi di aplasia eritroide pura, la terapia con MIRCERA deve essere sospesa e i pazienti non devono essere trattati con un altro ESA.

I clinici possono richiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di testare o ritestare i campioni di siero in un laboratorio di riferimento in caso di PRCA mediata da AEAB sospetta o confermata oppure in caso di perdita inspiegata dell’effetto terapeutico durante il trattamento con MIRCERA (ad es. osservata a livello clinico con anemia severa e bassa conta dei reticolociti).

Sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura causata dagli anticorpi antieritropoietina in associazione a tutti gli ESA, incluso MIRCERA. Questi anticorpi hanno mostrato reazione crociata con tutti gli ESA e i pazienti con presenza sospetta o confermata di anticorpi antieritropoietina non devono essere trattati con MIRCERA (vedere paragrafo 4.8).

PRCA in pazienti con epatite C : in caso di riduzione paradossa dell’emoglobina e insorgenza di anemia grave associata a una bassa conta reticolocitaria, il trattamento con epoetina deve essere interrotto e devono essere eseguiti test anticorpali anti-eritropoietina. Alcuni casi sono stati segnalati in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirinae terapia concomitante con epoetine. Le epoetine non sono approvate per il trattamento dell’anemia associata a epatite C.

Monitoraggio della pressione arteriosa: come con altri ESA, la pressione arteriosa può aumentare durante il trattamento con MIRCERA. La pressione arteriosa deve essere adeguatamente controllata in tutti i pazienti prima, all'inizio e durante il trattamento con MIRCERA. In caso di ipertensione difficile da controllare con un trattamento farmacologico o con la dieta, la dose deve essere ridotta o il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2).

In associazione al trattamento con epoetina sono state riferite severe reazioni avverse di natura cutanea (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedere paragrafo 4.8). I casi più severi sono stati osservati con le epoetine a lunga durata d’azione. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi delle reazioni cutanee e devono essere monitorati attentamente per rilevare l’eventuale comparsa di tali reazioni. Se si rilevano segni e sintomi indicativi di tali reazioni, Mircera deve essere sospeso immediatamente e si deve valutare un trattamento alternativo. Nei pazienti che a causa dell’utilizzo di Mircera sviluppano una reazione cutanea severa , come la SJS o la TEN, il trattamento con ESA non deve essere ripreso in nessun caso.

Concentrazione di emoglobina: in pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione di mantenimento dell'emoglobina non deve superare il limite superiore del livello di emoglobina target raccomandato nel paragrafo 4.2. Negli studi clinici è stato osservato un rischio aumentato di morte, di gravi eventi cardiovascolari, inclusa la trombosi, o eventi cerebrovascolari che includono l’ictus quando sono stati somministrati ESA, per raggiungere un livello target di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vedere paragrafo 4.8).

Studi clinici controllati non hanno dimostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine, quando la concentrazione di emoglobina viene aumentata oltre il livello necessario a controllare i sintomi dell’anemia e ad evitare trasfusioni ematiche.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con MIRCERA non sono state stabilite per i pazienti affetti da emoglobinopatie, convulsioni, emorragie o anamnesi recenti di emorragie con necessità di trasfusioni oppure con livelli di piastrine superiori a 500 × 109/l. In questi pazienti deve essere pertanto prestata cautela.

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Effetto sulla crescita tumorale: MIRCERA, come gli altri ESA, è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I recettori dell'eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. Come con tutti gli altri fattori di crescita, esiste il rischio che gli ESA possano stimolare la crescita di qualsiasi tipo di neoplasia maligna. Due studi clinici controllati in cui venivano somministrate epoetine a pazienti affetti da diverse neoplasie, tra cui il cancro della testa e del collo e il carcinoma mammario, hanno mostrato una mortalità eccessiva inspiegata.

L'impiego scorretto di MIRCERA da parte di individui sani può causare un aumento eccessivo dell'emoglobina. Questo può essere associato a complicanze cardiovascolari potenzialmente letali.

Tracciabilità di MIRCERA: al fine di migliorare la tracciabilità degli ESA, il nome commerciale dell’ESA somministrato deve essere registrato (o specificato) in modo chiaro nella cartella del paziente.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, cioè è praticamente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non vi è evidenza che MIRCERA alteri il metabolismo di altri medicinali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l’uso di MIRCERA in donne in gravidanza.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale, tuttavia indicano una riduzione del peso fetale reversibile correlata alla classe farmacologica (vedere paragrafo 5.3). Deve essere prestata cautela nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se MIRCERA venga escreto nel latte materno umano. Uno studio sugli animali ha mostrato l'escrezione di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta nel latte materno. La decisione di continuare o interrompere l'allattamento al seno o di continuare o sospendere il trattamento con MIRCERA deve essere presa tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento al seno per il bambino e i vantaggi del trattamento con MIRCERA per la madre.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

MIRCERA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

(a) Sintesi del profilo di sicurezza

I dati sulla sicurezza raccolti dagli studi clinici comprendono 3.042 pazienti affetti da insufficienza renale cronica, tra cui 1.939 trattati con MIRCERA e 1.103 con un altro ESA. Si prevede che circa il 6% dei pazienti trattati con MIRCERA manifesti reazioni avverse. La reazione avversa segnalata con maggiore frequenza è stata l'ipertensione (comune).

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(b) Lista delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nella Tabella 2 sono indicate secondo il sistema di classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Reazioni avverse attribuite al trattamento con MIRCERA in pazienti affetti da insufficienza renale cronica. Le reazioni avverse osservate solo sussessivamente alla commercializzazione sono contrassegnate (). 

© Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Successivamente alla commercializzazione sono stati segnalati casi di trombocitopenia. Negli studi clinici si è osservata una lieve diminuzione della conta piastrinica che rimaneva entro il normale intervallo.

Conte piastriniche inferiori a 100 × 109/l sono state osservate nel 7% dei pazienti trattati con MIRCERA e nel 4% dei pazienti trattati con altri ESA, durante lo sviluppo clinico.In uno studio sulla sicurezza post-autorizzazione con lunga esposizione al trattamento, fino a 8,4 anni, sono state registrate conte piastriniche basali inferiori a 100 × 109/l nel 2,1% dei pazienti nel gruppo trattato con MIRCERA e nel 2,4% dei pazienti nel gruppo trattato con altri ESA. Durante lo studio sono state osservate annualmente conte piastriniche inferiori a 100 × 109/l nel 1,5–3,0% dei pazienti trattati con MIRCERA e nel 1,6–2,5% dei pazienti trattati con altri ESA.

Dati provenienti da uno studio controllato con epoetina alfa o darbepoetina alfa hanno riportato un’incidenza di ictus come comune. Uno studio sulla sicurezza post-autorizzazione ha evidenziato una incidenza di ictus analogo tra i gruppi trattati con MIRCERA (6,3%) ed ESA di riferimento (epoetina alfa, darbepoetina alfa ed epoetina beta) (7%).

Come con altri ESA, successivamente alla commercializzazione sono stati riportati casi di trombosi, compresi casi di embolia polmonare (vedere paragrafo 4.4).

Aplasia eritroide pura (PRCA) mediata da anticorpi neutralizzanti antieritropoietina è stata segnalata, con frequenza non nota. In caso venga diagnosticata la PRCA, la terapia con MIRCERA deve essere sospesa e i pazienti non devono essere trattati con altre proteine eritropoietiche ricombinanti (vedere paragrafo 4.4).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare q ualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’

4.9 sovradosaggio

L'intervallo terapeutico di MIRCERA è ampio. Quando si inizia il trattamento si deve prendere in considerazione la responsività individuale. Il sovradosaggio può manifestarsi come effetto farmacodinamico esagerato, ad esempio eritropoiesi eccessiva. In caso di livelli eccessivi di emoglobina, è necessario sospendere temporaneamente il trattamento con MIRCERA (vedere il paragrafo 4.2). Se indicato clinicamente, è possibile eseguire una flebotomia.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati antianemici, codice ATC: B03XA03

Meccanismo d’azione

MIRCERA stimola l’eritropoiesi mediante interazione con il recettore per l’eritropoietina presente sulle cellule progenitrici nel midollo osseo. Metossipolieti­lenglicole-epoetina beta, il principio attivo di MIRCERA, è un attivatore continuo del recettore dell’eritropoietina che mostra, rispetto all’eritropoietina, un'attività diversa a livello recettoriale, caratterizzata da un'associazione più lenta e una dissociazione più rapida dal recettore, un'attività specifica ridotta in vitro con un’aumentata attività in vivo , nonché un'emivita più lunga. La massa molecolare media è di circa 60 kDa, di cui la porzione proteica e la parte carboidratica corrispondono a circa 30 kDa.

Effetti farmacodinamici

MIRCERA stimola l'eritropoiesi mediante l'interazione con il recettore dell'eritropoietina sulle cellule progenitrici del midollo osseo. Come fattore di crescita primario per lo sviluppo eritroide, l'ormone naturale eritropoietina viene prodotto nei reni e rilasciato nel flusso ematico in risposta all’ipossia. In risposta all'ipossia, l'ormone naturale eritropoietina interagisce con le cellule progenitrici eritroidi per aumentare la produzione di eritrociti.

Efficacia clinica e sicurezza

I dati provenienti dagli studi di correzione in pazienti trattati una volta ogni due settimane e una volta ogni quattro settimane mostrano che i tassi di risposta dell’emoglobina nel gruppo trattato con MIRCERA al termine del periodo di correzione erano elevati e confrontabili con quelli dei gruppi di controllo. Il tempo mediano alla risposta è stato di 43 giorni nel braccio di trattamento con MIRCERA e di 29 giorni nel braccio di controllo, con aumenti dei livelli di emoglobina entro le prime 6 settimane rispettivamente di 0,2 g/dl/settimana e di 0,3 g/dl/settimana.

Sono stati condotti quattro studi randomizzati controllati su pazienti dializzati in trattamento con darbepoetina alfa o epoetina al momento dell’arruolamento. I pazienti sono stati randomizzati a proseguire il trattamento in atto al momento dell’arruolamento o a passare a MIRCERA per mantenere livelli stabili di emoglobina. Al momento della valutazione (settimana 29–36), i livelli medio e mediano di emoglobina nei pazienti trattati con MIRCERA erano praticamente identici ai loro livelli basali.

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In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 4.038 pazienti con IRC non in dialisi, con diabete di tipo 2 e livelli di emoglobina ≤ 11 g/dL, i pazienti hanno ricevuto o un trattamento con darbepoetina alfa per raggiungere un target di emoglobina di 13 g/dL o placebo (vedere paragrafo 4.4). Lo studio non ha raggiunto l’obiettivo primario di dimostrare una riduzione del rischio di mortalità per qualsiasi causa, morbidità cardiovascolare o insufficienza renale terminale (IRT). L’analisi dei singoli componenti dell’endpoint composito ha mostrato i seguenti HR (95% IC): morte 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (Congestive Heart Failure , CHF) 0,89 (0,74; 1,08), infarto miocardico (IM) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia miocardica 0,84 (0,55; 1,27), IRT 1,02 (0,87; 1,18).

Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). È stata osservata una tendenza all'incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause, di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del diabete o della dialisi (vedere paragrafo 4,2 e paragrafo 4,4).

L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi. Recettori dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali.

Sopravvivenza e progressione tumorale sono state esaminate in cinque ampi studi controllati, che hanno coinvolto in totale 2.833 pazienti, quattro dei quali erano studi in doppio cieco, controllati con placebo, e uno era uno studio in aperto. Due degli studi hanno arruolato pazienti che erano in trattamento chemioterapico. La concentrazione target di emoglobina in due studi era superiore a 13 g/dl; negli altri tre studi era tra 12 e 14 g/dl. Nello studio in aperto non sono emerse differenze in termini di sopravvivenza globale tra i pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante e i pazienti dei gruppi di controllo. Nei quattro studi controllati con placebo, i valori di hazard ratio relativi alla sopravvivenza globale hanno oscillato tra 1,25 e 2,47 a favore dei pazienti dei gruppi di controllo. Questi studi hanno dimostrato un inspiegabile costante eccesso di mortalità, statisticamente significativo, nei pazienti che presentavano un’anemia associata a diversi tipi comuni di tumore che erano stati trattati con eritropoietina umana ricombinante rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo. L’esito relativo alla sopravvivenza globale in questi studi non ha potuto essere spiegato in modo soddisfacente dalle differenze nell’incidenza di trombosi e complicanze correlate, tra i soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e i soggetti dei gruppi di controllo.

E’ stata effettuata anche un’analisi dei dati per singolo paziente su più di 13.900 pazienti oncologici (sottoposti a chemioterapia, radioterapia, chemio-radioterapia o a nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati i quali hanno coinvolto diverse epoetine. La meta-analisi dei dati relativi alla sopravvivenza globale ha portato a una stima puntuale del valore di hazard ratio di 1,06 in favore dei soggetti dei gruppi di controllo (IC 95 %: 1,00, 1,12; 53 studi e 13.933 pazienti) e per i pazienti oncologici trattati con chemioterapia, il valore di hazard ratio relativo alla sopravvivenza globale è stato di 1,04 (IC 95 %: 0,97, 1,11; 38 studi e 10.441 pazienti). Le meta-analisi indicano anche in modo coerente un rischio relativo di eventi tromboembolici significativamente aumentato in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante (vedere paragrafo 4.4). Nessun paziente trattato con MIRCERA faceva parte di questa analisi dei dati.

MIRCERA non è approvato per il trattamento di pazienti con anemia indotta da chemioterapia (vedere paragrafi 4.1 e 4.4 ).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta è stata studiata nei volontari sani e in pazienti anemici affetti da insufficienza renale cronica, compresi pazienti dializzati e non dializzati.

In seguito alla somministrazione sottocutanea a pazienti affetti da insufficienza renale cronica non dializzati, le concentrazioni sieriche massime di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta si sono osservate 95 ore (valore mediano) dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta dopo la somministrazione sottocutanea è stata del 54%.

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L'emivita di eliminazione terminale osservata è stata di 142 ore nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica non dializzati.

In seguito alla somministrazione sottocutanea a pazienti affetti da insufficienza renale cronica dializzati, le concentrazioni sieriche massime di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta si sono osservate 72 ore (valore mediano) dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta dopo la somministrazione sottocutanea è stata del 62% e l'emivita di eliminazione terminale osservata è stata di 139 ore nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica dializzati.

In seguito alla somministrazione endovenosa a pazienti affetti da insufficienza renale cronica dializzati, la clearance sistemica totale era di 0,494 ml/h per kg. L'emivita di eliminazione dopo la somministrazione endovenosa di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta è di 134 ore.

Un confronto delle concentrazioni sieriche di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta misurate prima e dopo l'emodialisi in 41 pazienti affetti da insufficienza renale cronica ha mostrato che l'emodialisi non ha effetto sulla farmacocinetica di questo medicinale.

Un'analisi su 126 pazienti affetti da insufficienza renale cronica non ha mostrato differenza farmacocinetica tra i soggetti dializzati e quelli non dializzati.

In uno studio condotto con dose singola, dopo somministrazione endovenosa, la farmacocinetica di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta nei pazienti con insufficienza epatica grave risulta simile a quella riscontrata nei soggetti sani (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology cardiovascolare, tossicità a dosi ripetute e tossicità riproduttiva.

Il potenziale carcinogeno di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta non è stato valutato in studi a lungo termine su animali. Il farmaco non ha indotto una risposta proliferativa nelle linee di cellule tumorali non ematologiche in vitro. In uno studio di tossicità della durata di sei mesi condotto sui ratti non sono state osservate risposte tumorigene o mitogene inaspettate nei tessuti non ematologici. Inoltre, utilizzando una serie di tessuti umani, il legame in vitro di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta è stato osservato solo nelle cellule bersaglio (cellule progenitrici del midollo osseo).

Nel ratto non è stato osservato trasferimento placentale significativo di metossipolieti­lenglicole-epoetina beta, e gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato effetti nocivi sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Si sono tuttavia verificate una riduzione del peso fetale reversibile correlata alla classe farmacologica e una riduzione dell'aumento del peso corporeo post-natale della prole alle dosi che causano effetti farmacodinamici esagerati nelle madri. Non si sono manifestati effetti sullo sviluppo fisico, cognitivo o sessuale della prole delle madri trattate con metossipolieti­lenglicole-epoetina beta durante la gestazione e l'allattamento. Non si sono manifestati effetti sulle prestazioni riproduttive, sulla fertilità e sui parametri di valutazione dello sperma in seguito a somministrazione sottocutanea di MIRCERA a ratti maschi e femmine prima e durante l'accoppiamento.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio fosfato monobasico monoidrato

Sodio solfato

Mannitolo (E421)

Metionina

Polossamero 188

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C).

Non congelare.

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per tenerla al riparo dalla luce.

L'utilizzatore finale può togliere il medicinale dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente non superiore ai 30°C per un unico periodo di 1 mese. Una volta tolto dal frigorifero, il medicinale deve essere utilizzato entro questo periodo di tempo.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita (vetro di tipo I), con tappo dello stantuffo laminato (in gomma bromobutilica) e cappuccio della punta (in gomma bromobutilica) e un ago 27G1/2.

Siringhe preriempite 30, 40, 50, 60, 75, 100,120, 150, 200 e 250 microgrammi contenenti 0,3 ml di soluzione.

Siringa preriempita 360 microgrammi contenente 0,6 ml di soluzione.

Siringhe preriempite 30,50, 75 microgrammi sono disponibili in confezione da 1 o 3 siringhe preriempite.

Siringhe preriempite 40,60, 100, 120, 150, 200, 250 e 360 microgrammi sono disponibili in confezione da 1 siringa preriempita.

Non tutte le confezioni potrebbere essere commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La siringa preriempita è pronta all'uso. La siringa preriempita sterile non contiene conservanti e deve essere utilizzata per una sola iniezione. Deve essere somministrata una sola dose per siringa. Devono essere iniettate solo le soluzioni limpide, da incolori a leggermente giallastre e prive di particelle visibili.

Non agitare.

Prima di iniettare la soluzione, attendere che la siringa preriempita abbia raggiunto la temperatura ambiente.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/400/008

EU/1/07/400/009

EU/1/07/400/010

EU/1/07/400/011

EU/1/07/400/012

EU/1/07/400/013

EU/1/07/400/017

EU/1/07/400/018

EU/1/07/400/019

EU/1/07/400/020

EU/1/07/400/021

EU/1/07/400/022

EU/1/07/400/023

EU/1/07/400/024

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 luglio 2007

Data dell’ultimo rinnovo: 15 maggio 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E

PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome ed indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Roche Diagnostics GmbH

Werk Penzberg

Nonnenwald 2

D-82377 Penzberg

Germania

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti per le siringhe preriempite

Roche Pharma AG

Emil-Barrell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

Il titolare dell’ autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei.