MINIRIN/DDAVP - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml contiene 0,05 mg di desmopressina acetato equivalente a 44,5 mcg di desmopressina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Spray nasale, soluzione

4. informazioni cliniche

.1 indicazioni terapeutiche

Impiego terapeutico

Diabete insipido ipofisario, idiopatico o sintomatico; poliuria e polidipsia post-chirurgiche, reversibili o permanenti.

N.B. Il diabete insipido renale non è sensibile al trattamento con Minirin/DDAVP.

Impiego diagnostico

Per la diagnosi differenziale del diabete insipido.

Per le prove di funzionalità renale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

1 spruzzo di Minirin/DDAVP spray nasale, soluzione eroga 5 mcg di desmopressina acetato idrato.

Il dosaggio, deve essere individualizzato caso per caso.

Nella poliuria e polidipsia post-chirurgiche la dose deve essere adattata in rapporto alle variazioni dell’osmolalità urinaria.

Modo di somministrazione

Minirin/DDAVP spray nasale, soluzione deve essere usato solo in pazienti in cui non è possibile l’uso di forme farmaceutiche orali e il trattamento deve essere iniziato sempre alla dose più bassa (vedere paragrafo 4.4).

L’assunzione di liquidi deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4).

In caso di segni e sintomi di ritenzione idrica e/o iposodiemia (mal di testa, nausea/vomito, aumento di peso e, in casi gravi, convulsioni) il trattamento

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deve essere interrotto fino a quando il paziente è completamente guarito. Quando si ricomincia il trattamento, l’assunzione dei liquidi deve essere limitata il più possibile (vedere paragrafo 4.4).

Indicazioni specifiche

Impiego terapeutico:

Diabete insipido, poliuria e polidipsia post-chirurgiche

Adulti

1–2 spruzzi per ciascuna narice (10–20 mcg) una-due volte al giorno. Bambini

Da 1 spruzzo in una sola narice (5 mcg) una – due volte al giorno ad 1 spruzzo per ciascuna narice (10 mcg) una – due volte al giorno.

Impiego diagnostico:

Diagnosi differenziale del diabete insipido

La dose diagnostica nei bambini e negli adulti è di 2 spruzzi per ciascuna narice (20 mcg).

L’incapacità ad elaborare urina concentrata dopo deprivazione idrica, seguita dalla capacità ad elaborare urina concentrata dopo somministrazione di Minirin/DDAVP, conferma una diagnosi di diabete insipido ipofisario. L’incapacità ad elaborare urina concentrata dopo somministrazione di Minirin/DDAVP lascia supporre un diabete insipido nefrogeno.

Prove di funzionalità renale

Si raccomandano le seguenti dosi:

Lattanti (fino ad 1 anno di età)

1 spruzzo per ciascuna narice (10 mcg)

Bambini (da 1 a 15 anni)

2 spruzzi per ciascuna narice (20 mcg)

Adulti

4 spruzzi per ciascuna narice (40 mcg)

Si consiglia di somministrare consecutivamente 2 spruzzi per narice (20 mcg) e dopo circa 5 minuti i restanti 2 spruzzi per narice (20 mcg).

L’urina raccolta entro un’ora dalla somministrazione di Minirin/DDAVP deve essere scartata. Nelle 8 ore successive, si devono raccogliere due porzioni di urina per i test di osmolalità.

Nei lattanti normali nelle 5 ore successive alla somministrazione di Minirin/DDAVP deve essere raggiunta una concentrazione urinaria di 600 mOsm/kg.

Nei bambini e negli adulti con funzione renale normale nelle 5 – 9 ore successive alla somministrazione di Minirin/DDAVP ci si possono aspettare concentrazioni urinarie superiori a 700 mOsm/kg.

Si raccomanda di svuotare la vescica subito prima della somministrazione del farmaco.

Popolazioni particolari

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Anziani: vedere paragrafo 4.4

Insufficienza renale: vedere paragrafo 4.3).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Polidipsia abituale o psicogena (risultante in produzione di urina superiore a 40 ml/kg/24 ore).

Insufficienza cardiaca accertata o sospetta ed altri stati che richiedono un trattamento con farmaci diuretici.

Sindrome da secrezione inadeguata di ADH (SIADH).

Iposodiemia accertata.

Insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina inferiore a 50ml/min).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali

Minirin/DDVAP spray nasale, soluzione deve essere usato solo in pazienti in cui non è possibile la somministrazione di forme farmaceutiche o­rali.

Quando viene prescritto Minirin/DDVAP spray nasale, soluzione, si consiglia di assicurare che la somministrazione nei bambini avvenga sotto la supervisione di un adulto in modo da controllare la dose assunta.

Il trattamento senza concomitante limitazione dell’ingestione di liquidi può portare a ritenzione idrica e/o iposodiemia accompagnata o meno da segnali e sintomi di allarme (mal di testa, nausea/vomito, aumento di peso e, in casi gravi, convulsioni).

Tutti i pazienti e, nel caso, i loro tutori devono essere accuratamente istruiti circa la riduzione di fluidi.

Per le prove di funzionalità renale:

Quando Minirin/DDAVP viene impiegato a scopo diagnostico, l’apporto di liquidi deve essere limitato e non deve superare 0,5 l per soddisfare la sete da 1 ora prima fino ad 8 ore dopo la somministrazione del farmaco.

Nei lattanti l’apporto di liquidi con i due pasti dopo la somministrazione di Minirin/DDAVP deve essere ridotto del 50% rispetto all’apporto consueto, allo scopo di evitare un sovraccarico idrico.

Il test di capacità di concentrazione renale in bambini di età inferiore ad 1 anno deve essere eseguito solo in ambiente ospedaliero, sotto accurato controllo medico.

Precauzioni

Disfunzioni e ostruzioni gravi della vescica devono essere valutate prima di iniziare il trattamento.

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Bambini, anziani e pazienti con livelli sierici di sodio in range più bassi del normale possono avere un maggiore rischio di iposodiemia. Il trattamento con desmopressina deve essere adattato attentamente durante malattie acute intercorrenti caratterizzate da squilibrio di liquidi ed elettroliti (come infezioni sistemiche, febbre, gastroenteriti).

Eventuali alterazioni della mucosa nasale causate da cicatrici, edemi a da altre affezioni, potrebbero dar luogo ad un irregolare, instabile assorbimento del farmaco; in questo caso l’uso del prodotto non è consigliabile.

Il prodotto deve essere somministrato con cautela a pazienti affetti da asma, epilessia, emicrania, insufficienza cardiaca, ipertensione arteriosa, condizioni che potrebbero aggravarsi a causa della ritenzione idrica.

Pari cautela andrà adottata in pazienti con fibrosi cistica e in pazienti a rischio per aumento della pressione endocranica.

Al fine di evitare iposodiemia, si devono adottare precauzioni che comprendono la restrizione nell'assunzione di liquidi e un più frequente monitoraggio del sodio sierico in caso di concomitante trattamento con farmaci che possono indurre SIADH, ad es. antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, clorpromazina e carbamazepina, e alcuni antidiabetici del gruppo delle sulfoniluree, in particolare clorpropamide, e in caso di trattamento concomitante con FANS.

Dai dati post-marketing emergono alcuni casi di grave iposodiemia associata alla formulazione spray nasale di desmopressina quando usata nel trattamento del diabete insipido centrale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione

Indometacina può aumentare l’entità ma non la durata della risposta alla desmopressina.

Sostanze, note per indurre SIADH, come gli antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, la clorpromazina e la carbamazepina, il clofibrato, così come alcuni antidiabetici del gruppo delle sulfoniluree, in particolare clorpropamide possono causare un effetto antidiuretico additivo ed aumentare il rischio di ritenzione idrica/iposodiemia (vedere paragrafo 4.4). I FANS possono causare ritenzione idrica/iposodiemia (vedere paragrafo 4.4).

La glibenclamide riduce invece l’effetto antidiuretico di desmopressina.

E’ improbabile che desmopressina interagisca con farmaci che influenzano il metabolismo epatico, in quanto in studi in vitro su microsomi umani desmopressina non ha mostrato avere influenza significativa sul metabolismo epatico. Non sono stati comunque condotti studi di interazione in vivo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

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Dati pubblicati su un numero limitato di donne gravide affette da diabete insipido (n=53) così come dati su donne gravide con complicanze emorragiche (n=216) non hanno indicato effetti avversi della desmopressina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Finora, non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti. Studi condotti sull’animale non indicano effetti nocivi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale.

Usare cautela nella prescrizione a donne in stato di gravidanza.

Mancano dati sulla donna relativamente al passaggio transplacentare di desmopressina. Analisi in vitro di modelli di cotiledoni umani hanno mostrato che non c’è trasporto transplacentare di desmopressina quando somministrata a concentrazioni terapeutiche corrispondenti alla dose consigliata.

Allattamento

I risultati delle analisi del latte di madri nutrici trattate con una dose elevata di desmopressina (300mcg per via intranasale) indicano che le quantità di desmopressina che possono essere apportate al bambino con il latte materno sono notevolmente inferiori a quelle necessarie ad esercitare un effetto sulla diuresi.

Fertilità

Studi di fertilità condotti sull’animale non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sui genitori e sulla prole.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8 Effetti indesiderati

La più grave reazione avversa con la desmopressina è l’ iposodiemia che può causare mal di testa, nausea, vomito, decremento del sodio sierico, aumento di peso, malessere, dolore addominale, crampi muscolari, capogiri, confusione, diminuzione dello stato di coscienza e, in casi gravi, convulsioni e coma.

La maggior parte degli altri eventi sono riportati come non gravi.

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento sono congestione nasale (27%), aumento della temperatura corporea (15%), e rinite (12%). Altre reazioni avverse comuni sono mal di testa (9%), infezioni delle alte vie respiratorie (9%), gastroenteriti (7%), dolore addominale (5%). Non sono state riportate reazioni anafilattiche negli studi clinici ma sono state ricevute segnalazioni spontanee.

La seguente tabella si basa sulla frequenza delle reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici con le formulazioni nasali di

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Minirin/DDAVP, condotti in bambini e adulti per il trattamento del diabete insipido centrale, enuresi notturna primaria e prove della funzionalità renale (N=745), combinate con l’esperienza post-marketing per tutte le indicazioni. Le reazioni notate solo nell’esperienza post marketing o con altre formulazioni di desmopressina sono state aggiunte nella colonna della frequenza “non nota”.

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* segnalato in associazione con iposodiemia.

segnalato prevalentemente in bambini e adolescenti

segnalato per l’indicazione diabete centrale insipido.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate:

La reazione avversa più grave con desmopressina è iposodiemia, e in casi gravi le sue complicazioni, ad es. convulsioni e coma. La causa della potenziale iposodiemia è l’anticipato effetto antidiuretico.

Popolazione pediatrica:

L’iposodiemia è reversibile e nei bambini si è verificata spesso in relazione a cambiamenti di comportamenti giornalieri abituali che interessano l’assunzione di fluidi e/o la sudorazione. Nei bambini deve essere prestata particolare attenzione alle precauzioni indicate al paragrafo 4.4.

Altre popolazioni particolari:

Bambini, anziani e pazienti con livelli sierici di sodio in range più bassi del nomale possono avere un aumentato rischio di sviluppare iposodiemia (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

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La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio di desmopressina determina una durata di azione prolungata con un aumentato rischio di ritenzione di liquidi e di iposodiemia.

Trattamento:

Sebbene il trattamento debba essere individualizzato, si possono fare queste raccomandazioni di carattere generale:

– l’iposodiemia non accompagnata da sintomi può essere trattata interrompendo il trattamento con desmopressina e riducendo l’apporto di liquidi;

– in presenza di iposodiemia sintomatica queste misure possono essere accompagnate da infusione di una soluzione isotonica o ipertonica di sodio cloruro;

– quando la ritenzione di liquidi è grave (convulsioni e stato di incoscienza) si può aggiungere il trattamento con furosemide.

Non sono noti antidoti specifici per Minirin /DDAVP.

4. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vasopressina ed analoghi, codice ATC: H01BA02

Minirin/DDAVP spray nasale, soluzione contiene desmopressina, un analogo sintetico dell’ormone antidiuretico naturale rispetto al quale presenta due modificazioni strutturali: desaminazione della cisteina1e sostituzione della L-arginina8con la D-arginina8.

Queste modifiche hanno portato a una durata d’azione considerevolmente più lunga e ad una completa mancanza dell’attività pressoria ai dosaggi usati clinicamente.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità è circa 3–5%. La concentrazione plasmatica massima è raggiunta dopo circa un’ora.

Distribuzione:

La distribuzione di desmopressina è meglio descritta da un modello di distribuzione a due compartimenti con un volume di distribuzione durante la fase di eliminazione di 0,3–0,5 l/Kg.

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Biotrasformazione

Il metabolismo in-vivo di desmopressina non è stato studiato. Studi metabolici in-vitro su microsomi epatici umani hanno mostrato che una quota non significativa è metabolizzata nel fegato dal sistema del citocromo P450, e, quindi, il metabolismo epatico umano in vivo non sembra coinvolto. L’effetto di desmopressina sulla farmacocinetica di altri farmaci è probabilmente minimo a causa della mancanza di inibizione del citocromo P450.

Eliminazione

La clearance totale di desmopressina è stata calcolata essere di 7,6 l/h. L’emivita terminale media di desmopressina è di 2,8 ore. In soggetti sani la frazione escreta immodificata era del 52% (44–60%).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati effettuati studi sul potenziale cancerogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro, Clorobutanolo, Acido cloridrico 1M, Acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Dopo apertura: 2 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Minirin/DDAVP spray nasale, soluzione deve essere conservato in frigorifero (fra +2° e +8°C) in posizione verticale con cappuccio protettivo applicato sull’erogatore nasale.

Il prodotto può essere conservato per 4 settimane al di sotto di 25°C, dopo le quali deve essere immediatamente scartato.

Minirin/DDAVP spray nasale, soluzione deve essere sempre tenuto in un luogo asciutto, al riparo da fonti calore.

Sull’erogatore nasale deve essere sempre applicato dopo l’uso il cappuccio protettivo.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Minirin/DDAVP 50 µg/ml spray nasale, soluzione viene confezionato in flaconi di vetro giallo neutro, chiusi con pompette a dosaggio automatico costante. Le pompette sono munite di erogatore nasale, con cappuccio protettivo.

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Il flacone nebulizzatore da 2,5 ml eroga 25 spruzzi autodosati da 5mcg di desmopressina acetato idrato.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

ISTRUZIONI PER L'USO

Prima di usare Minirin/DDAVP spray nasale, soluzione leggere accuratamente queste istruzioni.

Quando Minirin/DDAVP spray nasale, soluzione viene impiegato la prima volta, per innescare la pompetta dosatrice è necessario erogare 4 spruzzi all'aria, tenendo il flacone come rappresentato nella figura A.

Se Minirin/DDAVP spray nasale, soluzione non è stato impiegato negli ultimi 7 giorni, occorre ripetere l'operazione di innesco tenendo il flacone come rappresentato nella figura A ed erogando all'aria uno o più spruzzi fino a quando lo spray nebulizzato diventi visibile.

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Figura A

Minirin/DDAVP

spray

¯

¯ ¯

nasale, soluzione occorre tenere il flacone inclinato, così che la parte terminale del tubicino pescante

sia al superficie

disotto della della solu-

1. Togliere

il cappuccio

2. Tenere il flacone come riportato nella figura.

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In caso di dubbi sull'assunzione della dose corretta del prodotto, non somministrare il farmaco fino alla dose successiva prevista.

Nei bambini piccoli la somministrazione deve avvenire sotto stretta sorveglianza di un adulto, per assicurarne il corretto dosaggio.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ferring S.p.A. – Via Senigallia 18/2 – 20161 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. N. 023892033

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

1. denominazione del medicinale

Minirin/DDAVP 60 mcg compresse sublinguali.

Minirin/DDAVP 120 mcg compresse sublinguali.

Minirin/DDAVP 240 mcg compresse sublinguali.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Minirin/DDAVP 60 mcg:

Ogni compressa sublinguale contiene 60 mcg di desmopressina (base libera), sottoforma di desmopressina acetato.

Minirin/DDAVP 120 mcg:

Ogni compressa sublinguale contiene 120 mcg di desmopressina (base libera), sottoforma di desmopressina acetato.

Minirin/DDAVP 240 mcg:

Ogni compressa sublinguale contiene 240 mcg di desmopressina (base libera), sottoforma di desmopressina acetato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse sublinguali.

Minirin/DDAVP 60 mcg:

Compressa sublinguale orale di forma rotonda e colore bianco con figura a forma di goccia su di un lato.

Minirin/DDAVP 120 mcg:

Compressa sublinguale orale di forma rotonda e colore bianco con figura a forma di due gocce su di un lato.

Minirin/DDAVP 240 mcg:

Compressa sublinguale orale di forma rotonda e colore bianco con figura a forma di tre gocce su di un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Minirin/DDAVP è indicato per il trattamento del diabete insipido centrale.

Minirin/DDAVP è indicato per il trattamento dell’enuresi notturna primaria in pazienti (dai 5 anni di età) con normale capacità di concentrare le urine.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Generale

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Metodo di somministrazione: Minirin/DDAVP è posto sotto la lingua dove dissolve senza bisogno di acqua.

Effetto del cibo: l’assunzione di cibo può ridurre l’intensità e la durata dell’effetto antidiuretico a basse dosi di desmopressina (vedere paragrafo 4.5).

In caso di segni o sintomi di ritenzione idrica e/o iposodiemia (mal di testa, nausea/vomito, aumento di peso, e, in casi gravi, convulsioni) il trattamento deve essere interrotto fino a quando il paziente è completamente guarito. Quando si ricomincia il trattamento, l’assunzione dei liquidi deve essere limitata il più possibile (vedere paragrafo 4.4).

Se non si è raggiunto un adeguato effetto clinico entro 4 settimane dalla definizione della dose appropriata, il trattamento deve essere sospeso.

Il dosaggio ottimale deve essere individualizzato caso per caso.

Indicazioni specifiche

Diabete insipido centrale:

Adulti e bambini: il dosaggio può variare da paziente a paziente, ma generalmente la dose giornaliera sublinguale è compresa tra i 120 mcg e i 720 mcg. Si consiglia una dose iniziale di 60 mcg tre volte al giorno, somministrata per via sublinguale. La dose deve essere successivamente adattata in rapporto alla risposta del paziente. Nella maggior parte dei casi 60 – 120 mcg tre volte al giorno per via sublinguale costituisce la dose di mantenimento ottimale.

Enuresi notturna primaria:

Bambini di età superiore a 5 anni e adulti: si consiglia una dose iniziale di 120 mcg, somministrata per via sublinguale, alla sera, prima di coricarsi, dopo svuotamento della vescica. La dose può essere aumentata fino a 240 mcg, qualora la dose minore risultasse inefficace. L'assunzione di liquidi deve essere limitata.

In caso di trattamento protratto si consiglia una rivalutazione del paziente dopo tre mesi di terapia avendo sospeso la somministrazione di Minirin/DDAVP per almeno 1 settimana.

Popolazioni particolari

Anziani:

Il trattamento in pazienti di età superiore ai 65 anni non è raccomandato.

Il medico dovrebbe decidere di iniziare il trattamento con desmopressina in questi pazienti misurando il sodio sierico prima dell’inizio del trattamento e 3 giorni dopo l’inizio o l’aumento del dosaggio e altre volte durante il trattamento a seconda di quanto ritenuto necessario.

Danno renale: vedere paragrafo 4.3.

Popolazione pediatrica:

Minirin /DDAVP è indicato in caso di diabete insipido centrale e enuresi primaria notturna (vedere paragrafo 5.1 e le informazioni sulle indicazioni specifiche nel paragrafo 4.2 sopra). Le dosi consigliate sono le stesse degli adulti.

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4.3 controindicazioni

Minirin /DDAVP è controindicato in caso di:

o Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

o Polidipsia abituale o psicogena (risultante in una produzione di urina

superiore a 40 ml/kg/24 ore);

o Insufficienza cardiaca accertata o sospetta ed altri stati che richiedono

un trattamento con farmaci diuretici;

o Insufficienza renale moderata o grave (clearance creatinina sotto 50

ml/min);

o Iposodiemia accertata;

o Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali:

Nel trattamento dell’enuresi notturna primaria, al fine di prevenire una potenziale intossicazione idrica, si raccomanda che a partire da 1 ora prima della somministrazione del prodotto fino al mattino successivo (almeno 8 ore) dopo la somministrazione, si limiti il più possibile l’ingestione di liquidi. Inoltre si raccomanda di svuotare la vescica prima della somministrazione.

Il trattamento senza la concomitante limitazione dell’ingestione di liquidi può portare a ritenzione idrica e/o iposodiemia accompagnata o meno da segnali e sintomi di allarme (mal di testa, nausea/vomito, aumento di peso, e in casi gravi, convulsioni).

Tutti i pazienti e, nel caso, i loro tutori devono essere accuratamente istruiti circa la riduzione di fluidi, compresi gli alcolici.

Precauzioni

Disfunzioni e ostruzioni gravi della vescica devono essere valutate prima di iniziare il trattamento.

Pazienti anziani e pazienti con livelli di sodio sierico in range inferiore al normale possono avere un maggiore rischio di iposodiemia. Il trattamento con desmopressina deve essere interrotto durante malattie acute intercorrenti caratterizzate da squilibrio di liquidi ed elettroliti (come infezioni sistemiche, febbre, gastroenteriti).

Devono essere prese precauzioni in pazienti a rischio per aumento della pressione endocranica.

Desmopressina deve essere usata con cautela in pazienti con condizioni caratterizzate da squilibrio di fluidi ed elettroliti.

Minirin /DDAVP deve essere somministrato con prudenza e la dose deve essere ridotta se necessario, in pazienti che presentano problemi cardiovascolari (insufficienza coronaria, ipertensione arteriosa) o affetti da asma, epilessia, emicrania. Pari cautela andrà adottata in pazienti con fibrosi cistica.

In caso di trattamento concomitante con farmaci che possono indurre SIADH (es. antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del re-uptake di serotonina, clorpromazina, carbamazepina, FANS), devono essere adottate precauzioni per evitare l’iposodiemia, tra cui particolare attenzione alla limitazione dell’ingestione dei liquidi ed un più frequente monitoraggio del sodio sierico (vedere paragrafo 4.5).

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4.5 Interazioni con medicinali ed altre forme di interazione

Sostanze, note per indurre SIADH, es. antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del re-uptake di serotonina, clorpromazina, carbamazepina, così come alcuni antidiabetici del gruppo delle sulfoniluree in particolare clorpropamide, possono causare un aggiuntivo effetto antidiuretico portando a un aumento del rischio di ritenzione idrica/iposodiemia (vedere paragrafo 4.4).

La glibenclamide riduce invece l’effetto antidiuretico della desmopressina.

I FANS possono indurre ritenzione idrica/iposodiemia (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento concomitante con loperamide può determinare un aumento, fino a 3 volte, della concentrazione plasmatica di desmopressina con conseguente maggior rischio di ritenzione idrica/iposodiemia. Sebbene non siano stati studiati, altri farmaci che rallentano la motilità intestinale potrebbero avere lo stesso effetto.

E’ improbabile che desmopressina interagisca con farmaci che influenzano il metabolismo epatico, in quanto in studi in vitro su microsomi umani desmopressina non ha mostrato avere influenza significativa sul metabolismo epatico. Non sono stati comunque condotti studi di interazione in vivo.

Un pasto standardizzato al 27% di grassi diminuisce significativamente l’assorbimento (velocità e ampiezza) di Minirin /DDAVP compresse. Nessun effetto significativo è stato osservato per quanto riguarda la farmacodinamica (produzione di urine o osmolarità). L’assunzione di cibo può ridurre l’intensità e la durata dell’effetto antidiuretico per bassi dosaggi di Minirin /DDAVP compresse.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza :

Dati su di un limitato numero (n=53) di donne gravide affette da diabete insipido così come dati su un limitato numero (n=54) di donne gravide con malattia di von Willebrand indicano che la desmopressina non ha effetti avversi sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale.

È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

Non sono stati svolti studi sulla fertilità. Mancano dati sulla donna relativamente al passaggio transplacentare di desmopressina. Analisi in vitro di modelli di cotiledoni umani hanno mostrato che non c’è trasporto transplacentare di desmopressina quando somministrata a concentrazioni terapeutiche corrispondenti alla dose consigliata.

Allattamento:

I risultati delle analisi del latte di madri trattate con una dose elevata di desmopressina (300 mcg per via intranasale) indicano che le quantità di desmopressina che possono essere apportate al bambino con il latte materno sono considerevolmente inferiori alle quantità necessarie ad esercitare un effetto sulla diuresi.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Minirin/ DDAVP non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

La più grave reazione avversa con la desmopressina è l’iposodiemia, che può causare mal di testa, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, capogiri, confusione, malessere, indebolimento della memoria, vertigini, cadute, intossicazione d’acqua e in casi gravi convulsioni e coma. La maggior parte degli adulti trattati per nicturia che sviluppano iposodiemia hanno sviluppato basso sodio sierico dopo tre giorni di dosaggio. Negli adulti il rischio di iposodiemia aumenta con l’aumentare della dose di desmopressina e il rischio è stato notato essere più marcato nelle donne.

Negli adulti: la reazione avversa più comunemente riportata durante il trattamento è stata mal di testa (12%). Altre reazioni avverse più comuni sono state iposodiemia (6%), capogiri (3%), ipertensione (2%) e disordini gastrointestinali (nausea (4%), vomito (1%), dolori addominali (3%), diarrea (2%) e costipazione (1%)). Meno comune è un’influenza su sonno / livelli di coscienza che si presenta ad esempio come insonnia (0,96%), sonnolenza (0,4%) o astenia (0,06%). Non sono state riportate reazioni anafilattiche negli studi clinici ma sono state ricevute segnalazioni spontanee.

Nei bambini: la reazione avversa più comunemente riportata è stata mal di testa (1%), meno comunemente sono stati riportati disordini psichiatrici (labilità affettiva (0,1%), aggressività (0,1%), ansia (0,05%), sbalzi d’umore (0,05%), incubi (0,05%)) che generalmente diminuivano con l’interruzione del trattamento e disordini gastrointestinali (dolore addominale (0,65%), nausea (35%), vomito (0,2%) e diarrea (0,15%)). Non sono state riportate reazioni anafilattiche negli studi clinici ma sono state ricevute segnalazioni spontanee.

Adulti:

Sulla base della frequenza delle reazioni avverse riportate negli studi clinici con desmopressina orale condotti in adulti per il trattamento di nicturia (N=1557) combinati con l’esperienza post marketing per tutte le indicazioni per gli adulti (incluso diabete insipido centrale). Le reazioni rilevate solo nell’esperienza post marketing sono state aggiunte nella colonna degli effetti con frequenza- “non nota”.

Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2022

iposodiemia può causare mal di testa, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, capogiri, confusione, malessere, indebolimento della memoria, vertigini, cadute e in casi gravi convulsioni e coma.

notati solo nell’indicazione diabete insipido centrale.

Bambini e adolescenti:

Sulla base della frequenza delle reazioni avverse riportate negli studi clinici condotti in bambini e adolescenti con desmopressina orale per il trattamento di enuresi notturna primaria (N=1923). Le reazioni notate solo nell’esperienza post marketing sono state aggiunte nella colonna degli effetti con frequenza- “non nota”.

Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2022

*iposodiemia può causare mal di testa, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, capogiri, confusione, malessere, indebolimento della memoria, vertigini, cadute e in casi gravi convulsioni e coma.

post marketing riportati allo stesso modo in bambini e adolescenti (<18 anni).

post marketing quasi esclusivamente riportati in bambini e adolescenti (<18 anni).

****post marketing riportati primariamente nei bambini (<12 anni).

Descrizione delle reazioni avverse selettive:

la reazione avversa più grave con desmopressina è iposodiemia, che può causare mal di testa, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, capogiri, confusione, malessere, indebolimento della memoria, vertigini, cadute e in casi gravi convulsioni e coma. La causa della potenziale iposodiemia è l’anticipato effetto antidiuretico. L’iposodiemia è reversibile e nel bambino si è verificata spesso in relazione a cambiamenti di comportamenti giornalieri abituali che interessano l’assunzione di fluidi e /o la sudorazione.

Da studi su adulti trattati per la nicturia si è visto che la maggioranza di essi sviluppa bassi livelli sierici di sodio entro i primi giorni di trattamento o in relazione ad un aumento della dose. Sia per gli adulti che per i bambini deve essere prestata particolare attenzione al paragrafo 4.4.

Altre popolazioni particolari:

Pazienti anziani e pazienti con livelli sierici di sodio in range più bassi del normale possono avere un aumentato rischio di sviluppare iposodiemia (vedere paragrafo 4.4).

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio di Minirin /DDAVP porta un aumento della durata d’azione con un aumento del rischio di ritenzione idrica e di iposodiemia.

Trattamento:

Sebbene il trattamento debba essere individualizzato, si possono fare queste raccomandazioni di carattere generale:

– l’iposodiemia non accompagnata da sintomi può essere trattata interrompendo il trattamento con desmopressina e riducendo l’apporto di liquidi;

– in presenza di iposodiemia sintomatica queste misure possono essere accompagnate da infusione di una soluzione isotonica o ipertonica di sodio cloruro;

– quando la ritenzione di liquidi è grave (convulsioni e stato di incoscienza) si può aggiungere il trattamento con furosemide.

Non sono noti antidoti specifici per Minirin /DDAVP.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica : vasopressina ed analoghi.

Codice ATC: H01BA02

Desmopressina, principio attivo di Minirin /DDAVP compresse sublinguali, è un analogo strutturale dell’ormone naturale arginin-vasopressina rispetto al quale presenta due modificazioni strutturali: deaminazione della cisteina e sostituzione della L-arginina con la D-arginina.Queste modifiche hanno portato un prolungamento considerevole della sua durata d’azione, mentre sono stati ridotti gli effetti pressori.

Per quanto riguarda l’effetto antidiuretico ai dosaggi usati in terapia, desmopressina è un composto potente con EC50 di 1,6 pg/ml per quanto riguarda l’effetto antidiuretico. Dopo somministrazione orale si prevede un effetto della durata variabile da 6 a 14 ore e più.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: La biodisponibilità sistemica media di desmopressina somministrata per via sublinguale come Minirin /DDAVP alle dosi di 200, 400, e 800 mcg è pari a 0,25%, con un intervallo di confidenza del 95% pari a 0,21 – 0,31%.

La Cmax è rispettivamente di 14, 30 e 65 pg/ml dopo somministrazione di 200, 400, e 800 mcg. La tmax è stata osservata tra le 0,5 –2,0 ore dopo la somministrazione.

L’emivita terminale media è di 2,8 (CV = 24%) ore.

Tabella di correlazione tra Minirin /DDAVP compresse e Minirin /DDAVP compresse sublinguali:

calcolato a scopi comparativi Distribuzione:

La distribuzione di desmopressina è meglio descritta da un modello di distribuzione a due compartimenti con un volume di distribuzione durante la fase di eliminazione di 0,3–0,5 L/Kg Desmopressina non passa la barriera emato-encefalica. La biodisponibilità della desmopressina mostra una variabilità, nello stesso soggetto, e tra soggetti differenti, da moderata a elevata.

Biotrasformazione:

Studi in-vitro su preparazioni di microsomi epatici umani hanno mostrato che una quota non significativa è metabolizzata nel fegato dal sistema citocromo P450. Quindi il metabolismo epatico umano in vivo non sembra coinvolto.

L’effetto di desmopressina sulla farmacocinetica di altri farmaci è probabilmente minimo a causa della mancanza di inibizione del citocromo P450.

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Eliminazione:

Dopo un’iniezione endovenosa il 45% della desmopressina totale viene ritrovato nelle urine entro 24 ore.

La clearance totale di desmopressina è stata calcolata essere di 7,6 L/h. L’emivita terminale media di desmopressina è di 2,8 ore. In soggetti sani la frazione escreta immodificata era del 52% (44%-60%).

Linearità/non linearità: Non ci sono indicazioni di non-linearità nei parametri farmacocinetici di desmopressina.

Caratteristiche in specifici gruppi di pazienti:

Danno renale:

A seconda del grado di danno renale l’AUC e l’emivita aumentano con la gravità del danno renale. In pazienti con moderato e grave danno renale (clearance della creatinina sotto 50 ml/min) desmopressina è controindicato.

Danno epatico:

Non sono stati eseguiti studi

Bambini:

La farmacocinetica di Minirin/DDVAP compresse è stata studiata in bambini con PNE e non sono state riscontrate differenze rispetto agli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione.

Non sono stati eseguiti studi di cancerogenicità con desmopressina, perché è strettamente correlata all’ormone peptidico naturale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Gelatina

Mannitolo E421

Acido citrico anidro

6.2

Incompatibilit

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

4 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale in modo da proteggere dall’umidità e dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blisters Alluminio/alluminio in confezioni da 10, 30, 100 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

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Nessuna in particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ferring S.p.A. – Via Senigallia 18/2 – 20161 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Minirin /DDAVP 60 mcg – 10 compresse sublinguali – AIC n. 023892084

Minirin /DDAVP 60 mcg – 30 compresse sublinguali – AIC n. 023892096

Minirin /DDAVP 60 mcg – 100 compresse sublinguali – AIC n. 023892108

Minirin /DDAVP 120 mcg – 10 compresse sublinguali – AIC n. 023892110

Minirin /DDAVP 120 mcg – 30 compresse sublinguali – AIC n. 023892122

Minirin /DDAVP 120 mcg – 100 compresse sublinguali – AIC n. 023892134

Minirin /DDAVP 240 mcg – 10 compresse sublinguali – AIC n. 023892146

Minirin /DDAVP 240 mcg – 30 compresse sublinguali – AIC n. 023892159

Minirin /DDAVP 240 mcg – 100 compresse sublinguali – AIC n. 023892161

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

1. denominazione del medicinale

Minirin/DDAVP 0,1 mg/ml gocce nasali, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml contiene 0,1 mg di desmopressina acetato equivalente a 89 microgrammi di desmopressina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Gocce nasali, soluzione.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Impiego terapeutico

Diabete insipido ipofisario, idiopatico o sintomatico.

Poliuria e polidipsia post-chirurgiche, reversibili o permanenti.

Enuresi notturna primaria.

N.B. Il diabete insipido renale non è sensibile al trattamento con Minirin/DDAVP.

Impiego diagnostico

Per la diagnosi differenziale del diabete insipido.

Per le prove di funzionalità renale.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il rinile presenta una scala graduata corrispondente a 2,5 µg, 5 µg, 10 µg, 15 µg e 20 µg di desmopressina acetato.

Il dosaggio, sia nel diabete insipido che nell'enuresi deve essere individualizzato caso per caso.

Nella poliuria e polidipsia post – chirurgiche la dose deve essere adattata in rapporto alle variazioni dell'osmolalità urinaria.

Modo di somministrazione

L’assunzione di liquidi deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4).

In caso di segni e sintomi di ritenzione idrica e/o iposodiemia (mal di testa, nausea/vomito, aumento di peso e, in casi gravi, convulsioni) il trattamento deve essere interrotto fino a quando il paziente è completamente guarito. Quando si ricomincia il trattamento, l’assunzione dei liquidi deve essere limitata il più possibile (vedere paragrafo 4.4).

Indicazioni specifiche

Impiego terapeutico:

Diabete insipido, poliuria e polidipsia post-chirurgiche

Adulti

0,1 – 0,2 ml (10 – 20 µg) una – due volte al giorno.

Bambini

0,05 – 0,1 ml (5 – 10 µg) una – due volte al giorno.

Enuresi notturna primaria

La dose intranasale iniziale consigliata è 10 µg alla sera, prima di coricarsi. Se ciò non è efficace, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 20 µg per una durata minima di una settimana. Minirin/DDAVP è indicato per periodi di trattamento fino a 3 mesi. La necessità di continuare il

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trattamento deve essere rivalutata in seguito a un periodo di almeno una settimana senza Minirin/DDAVP.

La dose intranasale clinicamente efficace deve essere individualizzata e può variare da 10 a 20 µg alla sera, prima di coricarsi.

Impiego diagnostico:

Diagnosi differenziale del diabete insipido

La dose diagnostica nei bambini e negli adulti è di 0,2 ml (20 µg).

L'incapacità ad elaborare urina concentrata dopo deprivazione idrica, seguita dalla capacità ad elaborare urina concentrata dopo somministrazione di Minirin/DDAVP, conferma una diagnosi di diabete insipido ipofisario.

L'incapacità a elaborare urina concentrata dopo somministrazione di Minirin/DDAVP lascia supporre un diabete insipido nefrogeno.

Prove di funzionalità renale

Si raccomandano le seguenti dosi:

Lattanti (fino a 1 anno di età) 0,1 ml (10 µg) Bambini (1 – 15 anni) 0,2 ml (20 µg) Adulti 0,4 ml (40 µg).

L’urina raccolta entro un’ora dalla somministrazione di Minirin/DDAVP deve essere scartata. Nelle 8 ore successive, si devono raccogliere due porzioni di urina per i test di osmolalità.

Nei lattanti normali nelle 5 ore successive alla somministrazione di Minirin/DDAVP deve essere raggiunta una concentrazione urinaria di 600 mOsm/kg.

Nei bambini e negli adulti con funzione renale normale, nelle 5 – 9 ore successive alla somministrazione di Minirin/DDAVP ci si possono aspettare concentrazioni urinarie superiori a 700 mOsm/kg.

Si raccomanda di svuotare la vescica subito prima della somministrazione del farmaco.

Popolazioni particolari

Anziani: vedere paragrafo 4.4

Insufficienza renale: vedere paragrafo 4.3

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Polidipsia abituale o psicogena (risultante in produzione di urina superiore a 40 ml/kg/24ore).

Insufficienza cardiaca accertata o sospetta ed altri stati che richiedono un trattamento con farmaci diuretici.

Insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min). Iposodiemia accertata.

Sindrome da secrezione inadeguata di ADH (SIADH).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali

Minirin/DDVAP gocce nasali, soluzione deve essere usato solo in pazienti in cui non è possibile la somministrazione di forme farmaceutiche o­rali.

Quando viene prescritto Minirin/DDVAP gocce nasali, soluzione, si consiglia di

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Per l’enuresi notturna primaria:

Quando Minirin/DDAVP è usato per l’enuresi notturna primaria, l'apporto di liquidi deve essere limitato a partire da 1 ora prima della somministrazione del prodotto fino a 8 ore dopo la somministrazione.

Il trattamento senza concomitante limitazione dell’ingestione di liquidi può portare a ritenzione idrica e/o iposodiemia accompagnata o meno da segnali e sintomi di allarme (mal di testa, nausea/vomito, aumento di peso e, in casi gravi, convulsioni).

Tutti i pazienti e, nel caso, i loro tutori devono essere accuratamente istruiti circa la riduzione di fluidi.

Per le prove di funzionalità renale:

Quando Minirin/DDAVP viene impiegato a scopo diagnostico, l'apporto di liquidi deve essere limitato e non deve superare 0,5 l per soddisfare la sete da 1 ora prima fino a 8 ore dopo la somministrazione del farmaco.

Nei lattanti l’apporto di liquidi con i due pasti dopo la somministrazione di Minirin/DDAVP deve essere ridotto del 50% rispetto all’apporto consueto, allo scopo di evitare un sovraccarico idrico.

Il test di capacità di concentrazione renale in bambini di età inferiore ad 1 anno deve essere eseguito solo in ambiente ospedaliero, sotto accurato controllo medico.

Precauzioni

Disfunzioni e ostruzioni gravi della vescica devono essere valutate prima di iniziare il trattamento.

Bambini, anziani e pazienti con livelli sierici di sodio in range più bassi del normale possono avere un maggiore rischio di iposodiemia. Il trattamento con desmopressina deve essere interrotto o adattato attentamente durante malattie acute intercorrenti caratterizzate da squilibrio di liquidi ed elettroliti (come infezioni sistemiche, febbre, gastroenteriti).

Eventuali alterazioni della mucosa nasale causate da cicatrici, edemi e da altre affezioni, potrebbero dar luogo a un irregolare, instabile assorbimento del farmaco; in questo caso l'uso del prodotto non è consigliabile.

Il prodotto deve essere somministrato con cautela a pazienti affetti da asma, epilessia, emicrania, insufficienza cardiaca, ipertensione arteriosa, condizioni che potrebbero aggravarsi a causa della ritenzione idrica.

Pari cautela andrà adottata in pazienti con fibrosi cistica e in pazienti a rischio per aumento della pressione endocranica.

Al fine di evitare iposodiemia, si devono adottare precauzioni che comprendono la restrizione nell'assunzione di liquidi e un più frequente monitoraggio del sodio sierico in caso di concomitante trattamento con farmaci che possono indurre SIADH, ad es. antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, clorpromazina e carbamazepina, e alcuni antidiabetici del gruppo delle sulfoniluree, in particolare clorpropamide, e in caso di trattamento concomitante con FANS.

Dai dati post-marketing emergono alcuni casi di grave iposodiemia associata alla formulazione spray nasale di desmopressina quando usata nel trattamento del diabete insipido centrale.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Indometacina può aumentare l'entità ma non la durata della risposta alla desmopressina.

Sostanze, note per indurre SIADH, come gli antidepressivi triciclici, gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, la clorpromazina e la carbamazepina, il clofibrato, così come alcuni antidiabetici del gruppo delle sulfoniluree, in particolare clorpropamide, possono causare un effetto antidiuretico additivo e aumentare il rischio di ritenzione idrica/iposodiemia (vedere paragrafo 4.4).

I FANS possono causare ritenzione idrica/iposodiemia (vedere paragrafo 4.4). La glibenclamide riduce invece l'effetto antidiuretico di desmopressina.

E’ improbabile che desmopressina interagisca con farmaci che influenzano il metabolismo epatico, in quanto in studi in vitro su microsomi umani desmopressina non ha mostrato avere influenza significativa sul metabolismo epatico. Non sono stati comunque condotti studi di interazione in vivo.

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4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Dati pubblicati su un numero limitato di donne gravide affette da diabete insipido (n=53) così come dati su donne gravide con complicanze emorragiche (n=216) non hanno indicato effetti avversi della desmopressina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Finora, non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti. Studi condotti sull’animale non indicano effetti nocivi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale.

Usare cautela nella prescrizione a donne in stato di gravidanza.

Mancano dati sulla donna relativamente al passaggio transplacentare di desmopressina. Analisi in vitro di modelli di cotiledoni umani hanno mostrato che non c’è trasporto transplacentare di desmopressina quando somministrata a concentrazioni terapeutiche corrispondenti alla dose consigliata.

Allattamento

I risultati delle analisi del latte di madri nutrici trattate con una dose elevata di desmopressina (300 µg per via intranasale) indicano che le quantità di desmopressina che possono essere apportate col latte materno sono notevolmente inferiori a quelle necessarie a esercitare un effetto sulla diuresi.

Fertilità

Studi di fertilità condotti sull’animale non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sui genitori e sulla prole.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Minirin/DDAVP gocce nasali, soluzione non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8. effetti indesiderati

La più grave reazione avversa con la desmopressina è l’iposodiemia, che può causare mal di testa, nausea, vomito, decremento del sodio sierico, aumento di peso, malessere, dolore addominale, crampi muscolari, capogiri, confusione, diminuzione dello stato di coscienza e, in casi gravi, convulsioni e coma.

La maggior parte degli altri eventi sono riportati come non gravi.

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento sono congestione nasale (27%), aumento della temperatura corporea (15%) e rinite (12%). Altre reazioni avverse comuni sono mal di testa (9%), infezioni delle alte vie respiratorie (9%), gastroenteriti (7%), dolore addominale (5%). Non sono state riportate reazioni anafilattiche negli studi clinici ma sono state ricevute segnalazioni spontanee.

La seguente tabella si basa sulla frequenza delle reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici con le formulazioni nasali di Minirin/DDAVP, condotti in bambini e adulti per il trattamento del diabete insipido centrale, enuresi notturna primaria e prove della funzionalità renale (N=745), combinate con l’esperienza post-marketing per tutte le indicazioni. Le reazioni notate solo nell’esperienza post marketing o con altre formulazioni di desmopressina sono state aggiunte nella colonna della frequenza “non nota”.

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segnalato in associazione con iposodiemia

** segnalato prevalentemente in bambini e adolescenti

segnalato per l’indicazione diabete centrale insipido.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate:

La reazione avversa più grave con desmopressina è iposodiemia, e in casi gravi le sue complicazioni, ad es. convulsioni e coma. La causa della potenziale iposodiemia è l’anticipato effetto antidiuretico.

Popolazione pediatrica:

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L’iposodiemia è reversibile e nei bambini si è verificata spesso in relazione a cambiamenti di comportamenti giornalieri abituali che interessano l’assunzione di fluidi e/o la sudorazione. Nei bambini deve essere prestata particolare attenzione alle precauzioni indicate al paragrafo 4.4.

Altre popolazioni particolari:

Bambini, anziani e pazienti con livelli sierici di sodio in range più bassi del normale possono avere un aumentato rischio di sviluppare iposodiemia (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Il sovradosaggio di desmopressina determina una durata di azione prolungata con un aumentato rischio di ritenzione di liquidi e di iposodiemia.

Trattamento:

Sebbene il trattamento debba essere individualizzato, si possono fare queste raccomandazioni di carattere generale:

– l’iposodiemia non accompagnata da sintomi può essere trattata interrompendo il trattamento con desmopressina e riducendo l’apporto di liquidi;

– in presenza di iposodiemia sintomatica queste misure possono essere accompagnate da infusione di una soluzione isotonica o ipertonica di sodio cloruro;

– quando la ritenzione di liquidi è grave (convulsioni e stato di incoscienza) si può aggiungere il trattamento con furosemide.

Non sono noti antidoti specifici per Minirin /DDAVP.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vasopressina e analoghi, codice ATC: H01BA02

Minirin/DDAVP gocce nasali, soluzione contiene desmopressina, un analogo sintetico dell'ormone antidiuretico naturale rispetto al quale presenta due modificazioni strutturali: desaminazione della cisteina1 e sostituzione della L-arginina8 con la D-arginina8.

Queste modifiche hanno portato a una durata d’azione considerevolmente più lunga e ad una completa mancanza dell’attività pressoria ai dosaggi usati clinicamente.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità è circa 3–5%. La concentrazione plasmatica massima è raggiunta dopo circa un’ora.

Distribuzione

La distribuzione di desmopressina è meglio descritta da un modello di distribuzione a due compartimenti con un volume di distribuzione durante la fase di eliminazione di 0,3–0,5 l/kg.

Biotrasformazione

Il metabolismo in-vivo di desmopressina non è stato studiato. Studi metabolici in-vitro su microsomi epatici umani hanno mostrato che una quota non significativa è metabolizzata nel fegato dal sistema del citocromo P450, e, quindi, il metabolismo epatico umano in vivo non sembra coinvolto. L’effetto di desmopressina sulla farmacocinetica di altri farmaci è probabilmente minimo a causa della mancanza di inibizione del citocromo P450.

Eliminazione

La clearance totale di desmopressina è stata calcolata essere di 7,6 l/h. L’emivita terminale media di desmopressina è di 2,8 ore. In soggetti sani la frazione escreta immodificata era del 52% (44–60%).

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5.3

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Non sono stati effettuati studi sul potenziale cancerogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro, Clorobutanolo, Acido cloridrico 1M, Acqua depurata.

6.2. incompatibilità

Non pertinente.

6.3. periodo di validità

3 anni.

Dopo apertura: 2 mesi.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Minirin/DDAVP gocce nasali, soluzione deve essere conservato in frigorifero (fra +2°C e +8°C).

Il prodotto può essere conservato per 4 settimane al di sotto di 25°C, dopo le quali deve essere immediatamente scartato.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Minirin/DDAVP 0,1 mg/ml gocce nasali, soluzione viene confezionato in flaconi di vetro scuro chiusi, in modo inamovibile, da un contagocce e contenenti 2,5 ml di soluzione. Il contagocce è inoltre protetto ermeticamente da un cappuccio. La confezione comprende anche due cannule per la somministrazione endonasale (rinile) confezionate insieme in una bustina di plastica.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima di usare Minirin/DDAVP gocce nasali, soluzione leggere accuratamente queste istruzioni.

N.B. La somministrazione di Minirin/DDAVP gocce nasali, soluzione si attua mediante un apposito tubicino graduato di plastica (rinile).

Prima di usare Minirin/DDAVP gocce nasali, soluzione leggere accuratamente queste istruzioni.

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1. Strappare il sigillo di garanzia.

2. Togliere il cappuccio di plastica marrone.

3. Togliere, facendolo ruotare, il piccolo tappo zigrinato dal contagocce.

Per richiudere il contagocce usare lo stesso tappo riapplicandolo così da prevenire la perdita di soluzione, specialmente se il flacone non viene conservato in posizione verticale.

4. Tenere con una mano il rinile appoggiando le dita dell'altra mano attorno al collo del contagocce. Inserire l'estremità del contagocce, inclinato verso il basso, nell’estremità del rinile contrassegnata da una freccia e premere il contagocce fino a che la soluzione raggiunga la tacca desiderata. La parte di tacca non contrassegnata da un numero, compresa fra tale estremità e la tacca contrassegnata da 0,05 ml, corrisponde a circa 0,025 ml. Se si incontrano difficoltà nel riempire il rinile può essere usata una siringa tipo insulina o tubercolina per prelevare la dose desiderata trasferendone poi il contenuto nel rinile.

5. Tenere con le dita, a circa 2 cm dall'estremità, la parte del rinile contenente la soluzione, inserendo tale estremità in una narice fino a che la punta delle dita raggiunga la narice.

6. Inserire l'altra estremità del rinile fra le labbra. Reclinare la testa all'indietro e quindi soffiare brevemente ed intensamente nel rinile in modo che la soluzione penetri nella cavità nasale. Se si segue questo procedimento la soluzione si ferma nella cavità nasale e non penetra nella parte posteriore della gola.

7. Dopo l'uso riapplicare il tappo zigrinato e quindi il cappuccio di plastica marrone, lavare il rinile con acqua di rubinetto e poi scuoterlo accuratamente per evitare che ne rimangano tracce all'interno. Il rinile è così pronto per le successive applicazioni.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ferring S.p.A. – Via Senigallia 18/2 – 20161 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. n. 023892019

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9.

Maggio 2010

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

MINIRIN®/DDAVP 4 microgrammi/ml soluzione iniettabile.

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile contiene 4 microgrammi di desmopressina acetato equivalenti a 3,56 microgrammi di desmopressina.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente senza sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo, intramuscolare, endovenoso.

Soluzione limpida incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Impiego terapeutico

Diabete insipido ipofisario, idiopatico o sintomatico.

(N.B. Il diabete insipido renale non è sensibile al trattamento con MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile).

Poliuria e polidipsia post-chirurgiche, reversibili o permanenti.

Emofilia A lieve o media e malattia di von Willebrand; per la prevenzione o il trattamento di episodi emorragici conseguenti ad avulsioni dentarie, interventi chirurgici o traumi.

Impiego diagnostico

Per la diagnosi differenziale del diabete insipido.

Per le prove di funzionalità renale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Impiego terapeutico: Diabete insipido, poliuria e polidipsia post-chirur giche

Adulti

0,25 – 1 mL (1 – 4 µg), una – due volte al giorno.

Bambini

0,06 – 0,12 mL (0,24 – 0,48 µg), una – due volte al giorno. Il dosaggio deve essere individualizzato caso per caso.

Nella poliuria e polidipsia post-chirurgiche la dose deve essere adattata in rapporto alle variazioni dell'osmolalità urinaria.

Per i dosaggi frazionati impiegare siringhe graduate da 1 mL tipo insulina, usando però, nei casi di somministrazione non sottocutanea, aghi adatti alla somministrazione intramuscolare o endovenosa.

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Impiego terapeutico: Emofilia A lieve o media e malattia di von Willebrand

0,1 mL (0,4 µg/kg) da diluire in 30 mL di soluzione fisiologica isotonica e somministrare per via endovenosa 60 – 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Iniettare i primi 5 mL in 5 minuti e, se il paziente non presenta tachicardia o arrossamenti del viso, completare l'infusione più rapidamente.

Controllare la concentrazione di Fattore VIII prima e 20 minuti dopo l'infusione di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile per una valutazione orientativa.

Il livello emostatico critico deve essere valutato con gli stessi criteri utilizzati nel trattamento con emoderivati, tenendo presente che la concentrazione di Fattore VIII non raggiunge però il massimo dopo 20 minuti dalla somministrazione, ma continua ad aumentare per 1 – 2 ore.

Ulteriori dosi di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile possono essere somministrate ad intervalli di 12 ore, controllando la concentrazione di Fattore VIII poiché in alcuni pazienti si può riscontrare una riduzione della risposta alle dosi successive.

Se al primo controllo orientativo dopo 20 minuti non si è raggiunta una concentrazione sufficiente di Fattore VIII, è necessario somministrare una dose complementare di emoderivati, controllando nuovamente dopo 6 ore dall'infusione la concentrazione del fattore stesso.

È opportuno attuare una terapia antifibrinolitica (acido tranexamico) prima, durante e dopo il trattamento con MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile.

Per eventuali delucidazioni, se non è momentaneamente disponibile uno specialista ematologo, si consiglia di rivolgersi al più vicino centro dell'Emofilia.

(Vedi anche Paragrafo 4.4)

Impiego diagnostico: diagnosi differenziale del diabete insipido

Bambini e adulti

0,5 mL (2 µg) per via sottocutanea o intramuscolare.

L'incapacità ad elaborare urina concentrata dopo deprivazione idrica, seguita dalla capacità ad elaborare

urina concentrata dopo somministrazione di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile, conferma una

diagnosi di diabete insipido ipofisario. L'incapacità ad elaborare urina concentrata dopo somministrazione

di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile lascia supporre un diabete insipido nefrogeno.

(Vedere anche Paragrafo 4.4)

Impiego diagnostico: prove di funzionalità renale.

Lattanti

0,1 mL (0,4 µg) per via sottocutanea o intramuscolare

Bambini ed adulti

0,5 mL (2 µg) per via sottocutanea o intramuscolare.

Si raccomanda di svuotare la vescica subito prima della somministrazione del farmaco.

Nei lattanti normali nelle 5 ore successive alla somministrazione di MINIRIN/DDAVP soluzione

Iniettabile deve essere raggiunta una concentrazione urinaria di 600 mOsm/kg.

Nei bambini e negli adulti con funzione renale normale nelle 5 – 9 ore successive alla somministrazione di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile ci si possono aspettare concentrazioni urinarie superiori a 700 mOsm/kg. (Vedere anche Paragrafo 4.4)

Posologia per popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Particolare cautela deve essere usata nell’utilizzo di desmopressina nei bambini al di sotto di 2 anni di età, vedere paragrafo 4.4.

MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Normalmente la soluzione iniettabile viene somministrata per via endovenosa ma, se necessario, può anche essere somministrata per via intramuscolare o sottocutanea.

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4.3

Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Polidipsia abituale o psicogena (risultante in una produzione di urina che eccede i 40 ml/kg/24 ore). Un’anamnesi di angina pectoris instabile e/o insufficienza cardiaca nota o sospetta e altre condizioni che richiedono il trattamento con farmaci diuretici. Iposodiemia nota. Sindrome da secrezione inappropriata di ADH (SIADH). Malattia di von Willebrand di tipo IIB

4.4             avvertenze speciali e precauzioni di impiegoquando viene prescritto minirin/ddavp soluzione iniettabile, si consiglia di mantenere l'equilibrio idrico ed elettrolitico. il trattamento senza riduzione concomitante dell’assunzione di liquidi può portare alla ritenzione di liquidi e/o all'iposodiemia con o senza segni e sintomi di accompagnamento, vedere paragrafo 4.8.

Avvertenze aggiuntive per il test della capacità renale di concentrazione :

Quando impiegato a scopo diagnostico, l’apporto di liquidi per dissetarsi deve essere limitato a un massimo di 0,5 L da 1 ora prima fino a 8 ore dopo la somministrazione. Il test della capacità renale di concentrazione in bambini al di sotto di 1 anno di età deve essere eseguito solo in ambiente ospedaliero, sotto accurato controllo medico in ospedale.

Nei lattanti l'apporto di liquidi con i due pasti dopo la somministrazione di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile deve essere ridotto del 50% rispetto all'apporto consueto, allo scopo di evitare un sovraccarico idrico.

Avvertenze aggiuntive per l’uso emostatico

I benefici della desmopressina rispetto ad altre terapie emostatiche dovrebbero essere attentamente valutati in situazioni in cui è richiesta un'emostasi prolungata tra cui sanguinamento postoperatorio attivo e sanguinamento da varici nei pazienti con cirrosi.

In pazienti che richiedono un trattamento con agenti diuretici, devono essere prese misure per prevenire il sovraccarico di liquidi.

Prestare particolare attenzione al rischio di ritenzione di liquidi/iposodiemia (vedere paragrafo 4.8). L'assunzione di liquidi deve essere limitata al minimo possibile e il peso corporeo deve essere controllato regolarmente. Qualora si verificassero mal di testa persistente, nausea, aumento graduale del peso corporeo, diminuzione del sodio sierico inferiore a 130 mmol/L o osmolalità plasmatica inferiore a 270 mOsm/kg di peso corporeo, l'apporto di liquidi dovrà essere drasticamente ridotto e si dovrà interrompere la somministrazione di MINIRIN/DDAVP.

Oltre al tempo di sanguinamento, durante l’infusione di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile occorre controllare costantemente la pressione arteriosa e la frequenza del polso.

L'iniezione di MINIRIN/DDAVP non riduce il tempo di sanguinamento prolungato nella trombocitopenia.

Informazioni importanti sugli eccipienti:Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, per cui è essenzialmente privo di sodio

E' bene che il medico inviti il paziente a leggere attentamente il foglio illustrativo ed a tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.

Gruppi particolari di pazienti

Minirin/DDAVP soluzione iniettabile deve essere somministrato con cautela a pazienti affetti da asma, epilessia, emicrania, insufficienza cardiaca, ipertensione arteriosa, condizioni che potrebbero aggravarsi a causa della ritenzione idrica.

Pari cautela andrà adottata in pazienti con fibrosi cistica.

Precauzioni per prevenire il sovraccarico di liquidi devono essere adottate in: – bambini al di sotto di due anni di età e pazienti anziani;

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– pazienti che presentano squilibrio di liquidi e/o di elettroliti;

– pazienti a rischio per aumento della pressione endocranica;

– pazienti sotto trattamento con farmaci diuretici

Prima di iniziare il trattamento per il diabete insipido centrale, è necessario considerare una grave disfunzione vescicale e un’ostruzione delle vie urinarie.

Occorre prendere precauzioni nei pazienti a rischio di un’aumentata pressione intracranica.

I neonati, gli anziani e i pazienti con livelli di sodio sierici al limite inferiore del normale

range possono avere un rischio aumentato di iposodiemia. Il trattamento con MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile deve essere interrotto o adeguatamente regolato durante malattie acute intercorrenti caratterizzate da squilibrio idrico e/o elettrolitico (come infezioni sistemiche, febbre, gastroenterite), nonché in presenza di un eccessivo sanguinamento, e occorre monitorare attentamente l’equilibrio idrico ed elettrolitico.

Particolare attenzione deve essere posta quando la desmopressina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci che coinvolgono l'omeostasi idrica e/o del sodio (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti in terapia cronica con farmaci che coinvolgono l'omeostasi idrica e/o del sodio, MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile deve essere somministrato dopo la conferma di un normale livello di sodio al basale.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min). devono essere adottate precauzioni.

MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile non deve essere utilizzato nei pazienti con ipersensibilità alla desmopressina o ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nel prodotto (vedere paragrafo 4.8).

A seguito delle segnalazioni post-marketing, derivate dall’utilizzo di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile, di trombosi venosa profonda, eventi e disturbi cerebrovascolari (ictus), trombosi cerebrale, infarto del miocardio, angina pectoris e dolore toracico, dovrebbero essere prese precauzioni prima di utilizzare MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile in pazienti anziani e in pazienti con fattori di rischio e storia di trombosi, trombofilia e malattia cardiovascola­re nota.

4.5 Interazioni con medicinali e altre forme di interazione

Deve essere posta particolare attenzione quando la desmopressina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci che interessano l'omeostasi idrica e/o del sodio, ad es. oppioidi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs), antidepressivi triciclici (TCA), farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), clorpromazina, carbamazepina, farmaci ipolipemizzanti del gruppo fibrati e alcuni antidiabetici del gruppo delle sulfaniluree poiché l'uso concomitante può portare ad un aumento del rischio di ritenzione idrica/iposodiemia (vedere paragrafo 4.4). È improbabile che MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile possa interagire con farmaci che interessano il metabolismo epatico, dal momento che, negli studi in vitro con microsomi umani, non risulta essere sottoposto a metabolismo epatico significativo. Tuttavia, non sono stati condotti studi di interazione in vivo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non è noto se la desmopressina attraversi la placenta. A causa del potenziale effetto ossitocico e vasocostrittore della desmopressina e del rischio di iponatremia materna e/o fetale la somministrazione a donne gravide deve essere riservata ai casi di effettiva necessità e sotto attento monitoraggio.

Dati pubblicati su un numero limitato di donne in gravidanza affette da diabete insipido trattate con desmopressina somministrata per via intranasale (n = 53) e dati su gravidanze esposte in donne affette da disturbi della coagulazione trattate con desmopressina per via endovenosa (n = 216) indicano la scarsa probabilità di gravi effetti avversi sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale.

Si deve prestare cautela quando si prescrive in donne in gravidanza.

Allattamento

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I risultati delle analisi del latte di madri nutrici trattate con una dose elevata di desmopressina (300 µg per via endonasale) indicano che le quantità di desmopressina che possono essere trasferite al bambino con il latte materno sono notevolmente inferiori a quelle necessarie a esercitare un effetto sulla diuresi. La somministrazione di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile alle donne che allattano deve essere riservata ai casi di effettiva necessità.

Si raccomanda che il medico valuti tale necessità tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino ed il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Studi con desmopressina negli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine.

4.7 effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari

MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa più frequentemente riportata con MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile durante il post-marketing è l'iposodiemia. L'iposodiemia può causare mal di testa,nausea, vomito, intossicazione idrica, aumento di peso, malessere, dolore addominale, crampi muscolari, vertigini, confusione, riduzione della coscienza, edema generalizzato o locale (periferico, facciale) e nei casi gravi edema cerebrale, encefalopatia iponatriemica, convulsioni e coma (vedere paragrafo 4.4).

Rari casi di reazioni gravi di ipersensibilità, tra cui reazione e shock anafilattico sono stati riportati in associazione a MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile (vedere paragrafo 4.4).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La tabella sottostante si basa sulla frequenza delle reazioni avverse riportate negli studi clinici con MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile condotti in adulti per il trattamento del diabete insipido centrale e per le indicazioni ematologiche (N = 53), combinate con l’esperienza post-marketing. Le reazioni viste solo nel post-marketing o in altre formulazioni di desmopressina sono state aggiunte nella colonna „Frequenza non nota“. La tabella seguente mostra le frequenze delle reazioni avverse riportate. Le reazioni avverse sono classificate secondo frequenza e classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite secondo la convenzione seguente: Comune (≥ 1/100, <1/10); Non comune (≥ 1/1000, <1/100); Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000) e Non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse riportate (studi clinici, segnalazioni spontanee che includono la letteratura)

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1. Riportato con iposodiemia

2. Riportato con o senza iposodiemia

3. Riferito principalmente per le indicazioni ematologiche (elevata dose)

4. Reazioni avverse da segnalazioni spontanee (frequenza non nota). Le reazioni avverse sono derivate dall'esperienza post-marketing con MINIRIN/DDAVP attraverso segnalazioni spontanee e casi di letteratura. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimare attendibilmente la loro frequenza che viene pertanto classificata come non nota. Le reazioni avverse sono elencate in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ogni classificazione per sistemi e organi, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Durante il post-marketing la reazione avversa più frequentemente osservata con MINIRIN/DDAVP è l'iposodiemia. L'iposodiemia può causare mal di testa, nausea, vomito, intossicazione idrica, aumento di peso, malessere, dolori addominali, crampi muscolari, vertigini, stato confusionale, ridotta coscienza, edema generalizzato o locale (periferico, facciale) e in casi gravi edema cerebrale, encefalopatia iponatriemica, convulsioni e coma. Sono stati riportati casi di nausea, vomito, mal di testa e vertigini senza iposodiemia registrata. L'iposodiemia è il risultato dell'effetto antidiuretico, derivante dall'aumento del riassorbimento dell'acqua dai tubuli renali e dalla diluizione osmotica del plasma. Particolare attenzione deve essere prestata alle precauzioni di cui al punto 4.4.

L'iposodiemia è reversibile. Il trattamento deve essere personalizzato e si devono evitare rapidi aggiustamenti della dose per ridurre il rischio di ulteriori complicazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Durante il post-marketing sono state riportate in associazione a MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile reazioni di ipersensibilità incluse reazioni allergiche locali come dispnea, eritema, edema generalizzato o locale (periferico, facciale), prurito, rash, rash maculare, rash maculopapulare, rash eritematoso, placca cutanea e orticaria. Sono state

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riportate anche reazioni di ipersensibilità più gravi, tra cui lo shock e la reazione anafilattica in associazione con MINIRIN/ DDAVP soluzione iniettabile. Le reazioni allergiche di solito si verificano rapidamente dopo la somministrazione del farmaco e possono verificarsi durante il primo utilizzo o dopo un'esposizione ripetuta di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile.

Nei pazienti trattati con desmopressina sono stati riportati rari casi post marketing di trombosi venosa profonda, eventi/disturbi cerebrovascolari (ictus), trombosi cerebrale, embolia polmonare, infarto del miocardio, angina pectoris e dolore toracico. A causa di fattori confondenti e/o informazioni mancanti, non è stata stabilita/con­fermata una relazione causale con MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile.

Il trattamento, non accompagnato da concomitante restrizione di liquidi, può portare a ritenzione idrica, accompagnata da sintomi soggettivi e da segni clinici rilevabili obiettivamente (riduzione del Sodio sierico, aumento di peso e, nei casi gravi, convulsioni).

Popolazione pediatrica

I dati sulle reazioni avverse derivanti da studi clinici nei bambini sono molto limitati.

Altre popolazioni speciali

Anziani e pazienti con livelli sierici di sodio al limite inferiore del normale range possono presentare un aumentato rischio di sviluppare iposodiemia (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi :

Il sovradosaggio di MINIRIN/DDVAP soluzione iniettabile porta ad una prolungata durata di azione con un aumentato rischio di ritenzione di liquidi e di iposodiemia.

Trattamento :

Il trattamento dell’iposodiemia deve essere personalizzato e può includere interruzione del trattamento con MINIRIN/DDVAP, restrizione di liquidi e trattamento sintomatico ed individualizzato

5 proprieta’ farmacologiche

5.1.            proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Vasopressina ed analoghi, codice ATC: H01BA02.

Desmopressina, principio attivo di MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile, è un analogo sintetico dell'ormone del lobo ipofisario posteriore arginin-vasopressina, rispetto al quale presenta due modificazioni strutturali: desaminazione della cisteina1 e sostituzione della L-arginina8 con la D arginina8. Queste modifiche hanno portato, rispetto all'ormone naturale, ad un incremento e a un prolungamento dell'attività antidiuretica mentre l'attività pressoria è stata ridotta allo 0,01%.

Nell'uomo l'effetto antidiuretico, misurato come contrazione della diuresi e aumento dell'osmolalità plasmatica, si mantiene in genere per 10 – 12 ore dopo somministrazione di una dose singola.

La desmopressina, somministrata a dosi elevate, 0,3 µg/kg per peso corporeo somministrata per via endovenosa, superiori a quelle necessarie a svolgere un'attività antidiuretica, determina un incremento di due – quattro volte della concentrazione plasmatica del Fattore VIII della coagulazione (F VIII:C) ed in misura minore della concentrazione plasmatica del Fattore di von Willebrand (vWF:Ag). Allo stesso tempo c’è un rilascio dell’attivatore del plasminogeno (t-PA).

È stato anche dimostrato che la somministrazione di desmopressina ad alte dosi porta ad una riduzione o

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normalizzazione del tempo di sanguinamento in pazienti con tempo di sanguinamento

prolungato come nel caso di uremia, cirrosi epatica, disfunzione trombocitaria congenita o farmaco indotta e in pazienti con tempo di sanguinamento prolungato di eziologia sconosciuta.

Con la somministrazione di desmopressina al posto dei concentrati di fattore VIII, si evita il rischio di trasmissione del virus HIV e dell’epatite.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità dopo l'iniezione sottocutanea rispetto alla somministrazione endovenosa è di circa l'85%. La concentrazione plasmatica massima dopo 0,3 μg/kg, somministrati come iniezione sottocutanea, viene raggiunta dopo circa 60 minuti ed è di circa 600 pg/ml.

Distribuzione

La distribuzione della desmopressina è meglio descritta da un modello di distribuzione a due compartimenti con un volume di distribuzione, durante la fase di eliminazione, di 0,3–0,5 L/kg.

Biotrasformazione

Il metabolismo in-vivo della desmopressina non è stato studiato. Studi in-vitro sul metabolismo della desmopressina ad opera dei microsomi umani epatici hanno dimostrato che una quantità non significativa viene metabolizzata nel fegato dal sistema del citocromo P450 e quindi è improbabile che in-vivo il metabolismo epatico avvenga ad opera del sistema del citocromo P450. È probabile che l'effetto della desmopressina sulla farmacocinetica di altri farmaci sia minimo a causa della sua mancata inibizione del sistema del citocromo P450 che metabolizza i farmaci.

Eliminazione

La clearance totale della desmopressina è stata calcolata essere di 7,6 L/ora. Nei soggetti sani la frazione escreta invariata è stata del 52% (44–60%). La durata media del plasma varia tra 3 e 4 ore. La durata dell'efficacia emostatica dipende dall'emivita del VIII: C che è di circa 8–12 ore.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Insufficienza renale :

Devono essere adottate precauzioni nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave.

Insufficienza epatica :

Non sono stati condotti studi in questa popolazione.

È improbabile che la desmopressina interagisca con farmaci che coinvolgono il metabolismo epatico, dal momento che è stato dimostrato, in studi in-vitro con microsomi umani, che la desmopressina non subisce un significativo metabolismo epatico.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici, basati su studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo, non mostrano alcun particolare pericolo per gli esseri umani. Non sono stati eseguiti studi sul potenziale cancerogeno.

Gli studi sulla riproduzione animale non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti su genitori e prole. L'analisi in vitro di modelli di cotiledoni umani ha dimostrato che non vi è un trasporto transplacentare di desmopressina quando somministrata ad una concentrazione terapeutica corrispondente alla dose raccomandata.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

MINIRIN/DDAVP 4 microgrammi/ml soluzione iniettabile in una fiala da 1 ml: sodio cloruro, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere associato ad altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

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6.3 periodo di validità

4 anni.

Il periodo di validità si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile deve essere conservato in frigorifero (fra +2°C e +8°C).

6.5 natura e contenuto del contenitore

MINIRIN/DDAVP soluzione iniettabile è confezionato in fiale di vetro chiaro di tipo I, a rottura prestabilita, da 1 mL.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Vedere paragrafo 4.2.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ferring S.p.A. – Via Senigallia 18/2 – 20161 Milano

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOA.I.C. n. 023892021