MICOFENOLATO MOFETILE TILLOMED ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Micofenolato Mofetile Tillomed Italia 250 mg capsule

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide.

Capsule di gelatina rigida di dimensione “1”, con cappuccio di colore blu opaco e corpo marrone opaco, con impresso in nero “EM” sul cappuccio della capsula e “250” sul corpo, riempite con polvere granulare da bianca a biancastra.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Micofenolato Mofetile Tillomed Italia è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Posologia

Utilizzo nel trapianto renale

La somministrazione di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Popolazione pediatrica di età compresa tra 2 e 18 anni

La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino a un massimo di 2 g al giorno). Micofenolato Mofetile Tillomed Italia deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea di almeno 1,25 m2. Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m2 Micofenolato Mofetile Tillomed Italia può essere prescritto a una dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m2 Micofenolato Mofetile Tillomed Italia può essere prescritto a una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione.

Popolazione pediatrica di età inferiore a 2 anni

Documento reso disponibile da AIFA il 01/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini di età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non è raccomandato l’utilizzo del medicinale in questo gruppo di età.

Utilizzo nel trapianto cardiaco

La somministrazione di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto cardiaco è di 1,5 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco.

Utilizzo nel trapianto epatico

Il micofenolato mofetile per via endovenosa deve essere somministrato per i primi 4 giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di micofenolato mofetile orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale raccomandata nei pazienti con trapianto epatico è di 1,5 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.

Utilizzo in popolazioni particolari

Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata due volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata due volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.

Compromissione renale

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica grave (filtrazione glomerulare <25 ml/min/1,73 m2), ad eccezione dell’immediato periodo posttrapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da compromissione renale cronica grave.

Compromissione epatica grave

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con severa malattia del parenchima epatico. Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con severa malattia del parenchima epatico.

Trattamento durante episodi di rigetto

L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni della terapia con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia. Non ci sono motivi per l’aggiustamento della dose di micofenolato mofetile conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto di trapianto epatico.

Modo di somministrazione

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Somministrazione orale.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Poiché è stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli, le capsule di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia non devono essere aperte né rotte per evitare l’inalazione della polvere contenuta nelle capsule di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia o il contatto diretto tra quest’ultima e la cute o le mucose. In tal caso, lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente.

4.3. controindicazioni

Micofenolato Mofetile Tillomed Italia non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.8). Micofenolato Mofetile Tillomed Italia non deve essere somministrato a donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6). Nelle donne in età fertile il trattamento con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia deve essere istituito soltanto in presenza dell’esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Micofenolato Mofetile Tillomed Italia non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6). Micofenolato Mofetile Tillomed Italia non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Neoplasie

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso Micofenolato Mofetile Tillomed Italia sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensità e dalla durata del trattamento, più che dall’uso di uno specifico prodotto.

Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari a elevato fattore di protezione.

Infezioni

I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Micofenolato Mofetile Tillomed Italia, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.

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Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobu­linemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da Micofenolato Mofetile Tillomed Italia a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobu­linemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T.

Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobu­linemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea.

Sistema emolinfopoietico e immunitario

I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al micofenolato mofetile stesso, a medicinali concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 × 103/μl), può essere opportuno interrompere o terminare Micofenolato Mofetile Tillomed Italia.

In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia , PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

Si deve raccomandare ai pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di mielodepressione.

I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antinfluenzale. Per la vaccinazione antinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.

Apparato gastrointestinale

Il micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione. Micofenolato Mofetile Tillomed Italia deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.

Micofenolato mofetile è un inibitore dell’IMDPH (enzima inosina monofosfato deidrogenasi). Deve pertanto esserne evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che

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comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Interazioni

Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori, che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es. tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa, poiché il cambiamento di terapia può determinare modifiche nell’esposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela poiché possono comportare una riduzione dei livelli plasmatici e dell’efficacia di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5). Nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es. da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire un’adeguata immunosoppressione nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es. rischio di rigetto, trattamento con antibiotici) può essere opportuno effettuare un monitoraggio terapeutico di MPA.

Si raccomanda di non somministrare Micofenolato Mofetile Tillomed Italia in associazione all’azatioprina, in quanto la somministrazione concomitante dei due medicinali non è stata esaminata.

Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con il sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).

Popolazioni particolari

I pazienti anziani possono essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore.

Effetti teratogeni

Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45%-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23%-27%) in seguito all’esposizione a MMF durante la gravidanza. Micofenolato Mofetile Tillomed Italia è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza.

Contraccezione (vedere paragrafo 4.6)

Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associati all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata.

Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6.

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Materiale educazionale

Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenità del micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile.

Precauzioni aggiuntive

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l’interruzione del micofenolato.

4.5. interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Aciclovir

Quando si è somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze.

Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI)

Una riduzione dell’esposizione all’MPA è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi, quali il magnesio e l’idrossido di alluminio, o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile, ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione di micofenolato mofetile quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica.

Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica (ad es. colestiramina, ciclosporina A, antibiotici)

Deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l’efficacia di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia potrebbe venire diminuita.

Colestiramina

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza nell’utilizzo concomitante in quanto l’efficacia di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia potrebbe venire diminuita.

Ciclosporina A

La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile.

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Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con ciclosporina, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa. CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30–50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA.

Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con il ricircolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici:

Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico

Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente indicate modificazioni della dose di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso combinato e subito dopo il trattamento antibiotico.

Norfloxacina e metronidazolo

In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. Tuttavia, la combinazione di norfloxacina o metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile.

Trimetoprim/sul­fametossazolo

Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.

Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan)

La somministrazione concomitante di farmaci inibenti la glucuronazione di MPA potrebbe determinare un aumento dell’esposizione all’MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministrano questi medicinali in concomitanza con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia.

Isavuconazolo

In associazione alla somministrazione di isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’AUC0-∞ di MPA.

Telmisartan

La somministrazione concomitante di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività di UGT1A9. Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali.

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Ganciclovir

Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir endovenoso, e degli effetti noti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare renale) darà origine a un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente Micofenolato Mofetile Tillomed Italia e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir e i pazienti devono essere controllati accuratamente.

Contraccettivi orali

La farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 5.2).

Rifampicina

In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC0–12 h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.

Sevelamer

Quando si è somministrato micofenolato mofetile in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC (0–12 h) dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad es. rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare Micofenolato Mofetile Tillomed Italia almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi a micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Tacrolimus

Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo di micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti sottoposti a trapianto epatico e trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).

Vaccini vivi

Vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino può essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Possibili interazioni

La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione

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renale, possono competere con l’MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

4.6. gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Durante il trattamento con micofenolato la gravidanza deve essere evitata. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile.

Gravidanza

Micofenolato Mofetile Tillomed Italia è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza.

All’inizio del trattamento le donne in età fertile devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze.

Prima di iniziare il trattamento con Micofenolato Mofetile Tillomed Italia, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25 mUI/ml, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l’esposizione involontaria dell’embrione al micofenolato. Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8–10 giorni dopo il primo. Per i trapiantati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8–10 giorni prima dell’inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8–10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Il micofenolato mofetile è un potente teratogeno nell’uomo e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.

In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti:

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Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni:

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Si è visto che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poiché il micofenolato mofetile può dare gravi reazioni avverse nei lattanti, Micofenolato Mofetile Tillomed Italia è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Uomini

Le limitate evidenze cliniche non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna al micofenolato mofetile.

L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull’animale il micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo solo entro margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso.

Pertanto, si consiglia di adottare le seguenti precauzioni: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.

4.8. effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici

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Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie maligne

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti che hanno assunto micofenolato mofetile (alla dose giornaliera di 2 o 3 g) in combinazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno. Tumori della pelle non-melanoma sono occorsi nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificati nell’1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno, ma per meno di 3 anni.

Infezioni opportunistiche

Tutti i pazienti trapiantati hanno un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (alla dose giornaliera di 2 o 3 g) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da citomegalovirus (CMV) e l’herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%.

Popolazione pediatrica

In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m2 due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile alla dose di 1 g due volte al giorno. Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.

Anziani

I pazienti anziani (≥65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosop­pressione. I pazienti anziani che ricevono Micofenolato Mofetile Tillomed Italia come parte di un regime immunosoppressivo di combinazione sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.

Altre reazioni avverse

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse, più o meno probabilmente correlate all’assunzione di micofenolato mofetile, segnalate in 1 paziente su 10 o più e tra 1 paziente su 100 e meno di 1 paziente su 10 trattati con micofenolato mofetile negli studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico.

Reazioni avverse, più o meno probabilmente correlate all’assunzione di micofenolato mofetile, riportate nei pazienti trattati con micofenolato mofetile negli studi clinici nel

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All’interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono raggrupparti per classi di frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); rara (≥1/10.000 e <1/1.000); molto rara (<1/10.000); frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

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Documento reso disponibile da AIFA il 01/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nota: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, sono stati trattati, rispettivamente, 501 (2 g di micofenolato mofetile al giorno), 289 (3 g di micofenolato mofetile al giorno) e 277 (2 g per via endovenosa/3 g orali di micofenolato mofetile al giorno) pazienti.

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Documento reso disponibile da AIFA il 01/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse che si sono verificate nell’esperienza post-marketing

La tipologia delle reazioni avverse riportate successivamente alla commercializzazione di micofenolato mofetile sono simili a quelle rilevate durante gli studi clinici controllati nel trapianto renale, cardiaco ed epatico. Le reazioni avverse addizionali sono riportate di seguito con le frequenze indicate tra parentesi se note.

Gastrointestinali

Iperplasia gengivale (≥1/100, <1/10), colite, compresa la colite da citomegalovirus (≥1/100, <1/10), pancreatite (≥1/100, <1/10) e atrofia dei villi intestinali.

Infezioni

Infezioni gravi pericolose per la vita, comprese meningiti, endocarditi, tubercolosi e l’infezione da micobatteri atipici.

Casi di nefropatia associata a virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile.

Sono state riportate agranulocitosi (≥1/1.000, <1/100) e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono Micofenolato Mofetile Tillomed Italia (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica e depressione midollare nei pazienti trattati con micofenolato mofetile, alcuni dei quali sono risultati fatali.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura (PRCA) in pazienti trattati con micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile. Queste alterazioni non sono comunque associate a un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono essere suggestive di un fenomeno di left shift di maturazione dei neutrofili negli esami ematologici, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali

Sono stati riferiti casi di aborto spontaneo in pazienti esposte a micofenolato mofetile, soprattutto nel primo trimestre; vedere paragrafo 4.6.

Patologie congenite

In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori; vedere paragrafo 4.6.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori, si sono verificati casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare, alcuni dei quali sono stati fatali. Ci sono stati inoltre casi di bronchiectasie in adulti e bambini (frequenza non nota).

Disturbi del sistema immunitario

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È stata riportata ipogammaglobu­linemia in pazienti che ricevevano micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori (frequenza non nota).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito:.

4.9. sovradosaggio

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.

Un sovradosaggio di micofenolato mofetile può portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario, a un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4).

È molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

5. proprieta’ farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06

Meccanismo d’azione

Il micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’MPA. L’MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’attività immunosoppressiva di micofenolato mofetile è correlata alla concentrazione dell’MPA. In base all’AUC dell’MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. L’assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull’assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell’MPA) quando somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia, la Cmax dell’MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazi­one orale.

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Distribuzione

Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA a circa 6–12 ore dopo somministrazione del farmaco. La somministrazione concomitante di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40%, indicando l’importanza del circolo enteroepatico.

L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all’albumina plasmatica.

Biotrasformazione

L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltran­sferasi (isoforma UGT1A9) in glucoronide fenolico dell’MPA (MPAG) inattivo. In vivo , l’MPAG viene riconvertito in MPA libero attraverso la circolazione enteroepatica. Si forma anche un acilglucuronide minore (AcMPAG). L’AcMPAG è farmacologicamente attivo e si sospetta essere responsabile di alcuni effetti indesiderati del micofenolato mofetile (diarrea, leucopenia).

Eliminazione

Una quantità minima viene eliminata con l’urina in forma di MPA (<1% della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell’urina e il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa l’87%) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG.

Alle concentrazioni utilizzate in clinica, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia, per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (>100 µg/ml) sono eliminate piccole quantità di MPAG. Interferendo con la circolazione enteroepatica del medicinale, i sequestranti degli acidi biliari, come colestiramina, determinano una riduzione dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.9).

L’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione dell’MPA dipendono da diversi trasportatori. In tali processi sono coinvolti i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e la proteina 2 associata alla resistenza multifarmaco (MRP2); le isoforme di OATP, MRP2 e la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) sono trasportatori associati all’escrezione biliare dei glucuronidi. Anche la proteina 1 associata alla resistenza multifarmaco 1 (MDR1) è in grado di trasportare l’MPA, ma il suo contributo sembra limitato al processo di assorbimento. Nel rene l’MPA e i suoi metaboliti possono interagire con i trasportatori di anioni organici renali.

Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l’AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e la Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3–6 mesi dopo il trapianto).

Popolazioni particolari

Compromissione renale

In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con grave compromissione renale cronica (filtrazione glomerulare <25 ml/min/1,73 m2) era del 28–75% superiore rispetto alle medie registrate nei soggetti sani o in pazienti con compromissione renale meno grave. L’AUC media di MPAG dopo una singola dose era superiore di 3–6 volte nei soggetti con compromissione renale grave rispetto ai soggetti con compromissione renale lieve o ai volontari sani. Ciò è in accordo con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione renale cronica grave. Non ci sono dati disponibili riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da compromissione renale cronica grave.

Ripresa ritardata della funzione renale

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Nei pazienti in cui l’organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC (0–12 h) media dell’MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo e l’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell’MPAG (AUC0–12 h) era superiore di 2–3 volte. Si può verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell’MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia.

Compromissione epatica

Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell’MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Tuttavia, una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente sul metabolismo del farmaco.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici con trapianto renale (di età compresa tra 2 e 18 anni) trattati con 600 mg/m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con micofenolato mofetile a una dose di 1 g due volte al giorno immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età erano simili immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo.

Anziani:

Il comportamento farmacocinetico di micofenolato mofetile nell’anziano (≥65 anni) non è stato formalmente valutato.

Pazienti che assumono contraccettivi orali

Uno studio sulla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non hanno mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante di micofenolato mofetile sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolostimolante (FSH) e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo. La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia (vedere anche paragrafo 4.5).

5.3. dati preclinici di sicurezza

Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2–3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose clinica raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3–2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco alla dose clinica raccomandata di 3 g/die.

Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica.

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In dosi orali fino a 20 mg/kg/die il micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di 2–3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di 1,3–2 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti femmine, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non erano evidenti alcuni effetti sulla fertilità e sulla riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.

Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (vedere paragrafo 4.6).

Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti indesiderati gastrointestinali per livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati in clinica) si sono inoltre osservati effetti indesiderati gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicità non clinico del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti indesiderati degli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di tollerabilità più rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Amido in forma pregelatinizzata Croscarmellosa sodica Povidone (K 90) Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Indigo carmine (E132)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Inchiostro

Gommalacca

Ossido di ferro nero (E172)

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Documento reso disponibile da AIFA il 01/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Potassio idrossido

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le capsule di Micofenolato Mofetile Tillomed Italia 250 mg vengono distribuite in blister divisibili per dose unitaria in PVC di colore bianco opaco/alluminio da 100 × 1 o 300 × 1 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l.

viale Richard 1, Torre A

20143, Milano

Italia

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046983019 – „250 mg capsule rigide“ 100 capsule in blister PVC/Al divisibile per dose unitaria

046983021 – „250 mg capsule rigide“ 300 capsule in blister PVC/AL divisibile per dose unitaria

9 data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

<Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}>

<Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>