MICOFENOLATO MOFETILE MYLAN GENERICS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Micofenolato Mofetile Mylan Generics 500 mg compresse rivestite con film.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 500 mg di micofenolato mofetile.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Micofenolato Mofetile Mylan Generics compresse sono compresse rivestite con film, di color lavanda, a forma di capsula, con “RDY” impresso su un lato e “585” sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Micofenolato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un trapianto allogenico renale, cardiaco o epatico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Micofenolato deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Adulti: la somministrazione orale di Micofenolato deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Popolazione pediatrica (di età compresa tra 2 e 18 anni): la dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Micofenolato mofetile deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m2, alla dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta una riduzione temporanea della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la severità della reazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Popolazione pediatrica (età inferiore a 2 anni) : sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini con età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto l’uso del medicinale non è raccomandato in questo gruppo di età.

Adulti: la somministrazione orale di Micofenolato deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Popolazione pediatrica : non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco.

Adulti : Micofenolato mofetile per via endovenosa deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione orale di micofenolato mofetile inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Popolazione pediatrica : non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.

Pazienti anziani (65 anni o più) : per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.

Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario adattare la posologia (vedere paragrafo 5.2).

Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica grave.

Non sono necessarie variazioni del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.

L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile.

Il rigetto di trapianto renale non determina modificazioni nella farmacocinetica dell'MPA; non è necessaria la riduzione del dosaggio o l’interruzione del micofenolato mofetile. Non ci sono motivi per l’aggiustamento del dosaggio di micofenolato in seguito al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.

4.3 controindicazioni

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità al micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.8). Pertanto Micofenolato mofetile è controindicato in pazienti con ipersensibilità al principio attivo, all'acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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Micofenolato mofetile è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

Per le informazioni riguardanti l'uso in gravidanza e la necessità di utilizzare contraccettivi vedere il paragrafo 4.6.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione di prodotti medicinali, compreso micofenolato mofetile, sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all'intensità e alla durata del trattamento immunosoppressivo, più che dall'uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l'uso di indumenti protettivi e di creme solari ad elevato fattore di protezione.

I pazienti trattati con micofenolato devono essere informati circa la necessità di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematomi inattesi, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, presentano un rischio maggiore di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali, da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, come la riattivazione dell'epatite B o dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC). Casi di epatite a causa di riattivazione di epatite B o epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.

I pazienti trattati con micofenolato devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al micofenolato stesso, a medicinali concomitanti, a infezioni virali, o ad una combinazione di queste cause. I pazienti che assumono micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana durante il primo mese di trattamento, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 × 103/µl) può essere opportuno interrompere o terminare il micofenolato mofetile.

In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri farmaci immunosopressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato mofetile le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l'utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale, coloro che la prescrivono, devono fare riferimento alle linee guida nazionali.

Poiché micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, micofenolato mofetile deve essere somministrato con cautela nei pazienti con grave malattia attiva del sistema digerente.

Micofenolato mofetile è un inibitore dell'enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Perciò, teoricamente, deve essere evitato l'utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che

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comportano un deficit dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Si raccomanda di non somministrare micofenolato mofetile insieme all'azatioprina, in quanto la co-somministrazione non è stata studiata.

Tenendo conto dell'effetto della colestiramina nel ridurre significativamente l'AUC dell'MPA, deve essere usata cautela nella somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile con medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica, a causa della potenziale riduzione di efficacia del micofenolato mofetile.

Il rapporto rischio:beneficio di micofenolato mofetile in associazione con il tacrolimus o il sirolimus non è stato stabilito (vedere anche il paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Aciclovir : quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in associazione ad aciclovir, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di aciclovir maggiori rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocintetica dell’MPAG (il glucuronide fenolico dell’MPA) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente significative. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio il valaciclovir, competano per la secrezione tubulare e possono verificarsi ulteriori aumenti nelle concentrazioni di entrambe le sostanze.

Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPIs): una riduzione dell’esposizione all’acido micofenolico (MPA) è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione al micofenolato mofetile quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica

Colestiramina : in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell'AUC dell'MPA (vedi paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Deve essere usata cautela nell’utilizzo concomitante in quanto l'efficacia del micofenolato potrebbe venire diminuita.

Medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica : deve essere usata prudenza con i medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica in quanto l'efficacia del micofenolato potrebbe venire diminuita.

Ciclosporina A : la farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con ciclosporina, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa.

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ganciclovir: sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir e.v., e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare renale) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato. In pazienti con compromissione renale in cui vengono somministrati contemporaneamente micofenolato e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere accuratamente monitorati.

Contraccettivi orali : la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di micofenolato (vedere anche il paragrafo 5.2).

Rifampicina: in pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC0–12h) del 18% al 70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente le dosi di micofenolato al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.

Sirolimus : in pazienti con trapianto renale, la somministrazione concomitante di micofenolato e CsA ha condotto ad una riduzione dell’esposizione all’MPA del 30 – 50% rispetto a pazienti che assumono l’associazione di sirolimus e dosi similari di micofenolato (vedere anche paragrafo 4.4).

Sevelamer : quando micofenolato è stato somministrato in concomitanza con sevelamer è stata osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC 0–12 dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25%, senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare micofenolato almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi a micofenolato con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Trimetoprim/sul­fametossazolo : non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell'MPA.

Norfloxacina e metronidazolo : in volontari sani, non è stata osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato.

Ciprofloxacina e amoxicillina più acido clavulanico : riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di micofenolato in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.

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Tacrolimus: nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo di micofenolato, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato (1,5 g due volte al giorno) a pazienti trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata dal micofenolato (vedere anche paragrafo 4.4).

Altre interazioni : la somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia aumenta l'AUC plasmatica dell'MPAG di tre volte. Pertanto, anche altre sostanze, note per subire secrezione tubulare renale, possono competere con l'MPAG, aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

Vaccini vivi : i vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri vaccini potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Prima di iniziare la terapia con micofenolato accertarsi che il test di gravidanza risulti negativo. La terapia con micofenolato richiede l'uso di un contraccettivo efficace prima dell'inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere informate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

L’utilizzo di micofenolato non è raccomandato durante la gravidanza e deve essere limitato ai casi in cui non è disponibile un trattamento alternativo più idoneo. Micofenolato deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico è superiore al rischio potenziale per il feto. I dati provenienti dall’uso di micofenolato in donne in gravidanza sono limitati. Tuttavia, nei bambini di pazienti esposte a micofenolato in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza sono state riportate malformazioni congenite, incluse malformazioni alle orecchie, in particolare orecchio esterno/medio formato in modo anormale o assente. Sono stati riportati casi di aborto spontaneo in pazienti esposte a micofenolato. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Si è visto che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se questa sostanza sia escreta anche nel latte umano. Poiché il micofenolato mofetile può causare serie reazioni avverse nei lattanti, micofenolato è controindicato in donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici: le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di micofenolato in combinazione con

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ciclosporina e i corticosteroidi includono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è una frequenza maggiore di certi tipi di infezioni (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti che hanno assunto micofenolato (alla dose giornaliera di 2 o 3 g) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno. Tumori della pelle non-melanoma si sono manifestati nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificati nell’1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata, relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno, ma per meno di 3 anni.

Tutti i pazienti trapiantati hanno un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da citomegalovirus (CMV) e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5 %.

In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m2 due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato 1 g di micofenolato due volte al giorno. Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.

I pazienti anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosop­pressione. I pazienti anziani che ricevono micofenolato come parte di un regime immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse, più o meno probabilmente correlate all’assunzione di micofenolato, segnalate in 1 paziente su 10 o più e tra 1 paziente su 100 e meno di 1 paziente su 10 trattati con micofenolato negli studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g), cardiaco ed epatico.

Reazioni avverse più o meno probabilmente correlate all’assunzione di micofenolato, riportate nei pazienti trattati con micofenolato negli studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi

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All’interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono raggruppati per classi di frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune ( ≥1/100, <1/10); non comune ( ≥1/1.000, ≤1/100); raro ( ≥1/10.000, ≤1/1.000); molto raro (≤1/10.000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nota: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, sono stati trattati, rispettivamente, 501 (2 g di micofenolato al giorno), 289 (3 g di micofenolato al giorno) e 277 (2 g e.v./3 g orali di micofenolato al giorno) pazienti.

La tipologia delle reazioni avverse riportate successivamente alla commercializzazione di micofenolato sono simili a quelle rilevate durante gli studi clinici controllati nel trapianto renale, cardiaco ed epatico. Le reazioni avverse addizionali segnalate successivamente alla commercializzazione sono riportate di seguito con le frequenze indicate tra parentesi, se note.

Iperplasia gengivale (da ≥1/100 a <1/10), colite, compresa la colite da citomegalovirus (da ≥1/100 a

<1/10), pancreatite (da ≥1/100 a <1/10) e atrofia dei villi intestinali.

Infezioni a rischio per la vita, comprese meningiti, endocarditi, tubercolosi e l’infezione da micobatteri atipici. Casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso il micofenolato.

Sono stati riportati casi di agranulocitosi (da ≥1/1.000 a <1/100) e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica e depressione midollare nei pazienti trattati con micofenolato, alcuni dei quali sono risultati fatali.

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Sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura (PRCA) in pazienti trattati con micofenolato (vedere paragrafo 4.4).

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati osservati in pazienti trattati con micofenolato Queste alterazioni non sono comunque associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono suggerire un fenomeno di left shift di maturazione dei neutrofili nei controlli ematologici, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.

Vedere ulteriori dettagli al paragrafo 4.6.

In pazienti trattati con micofenolato in associazione con altri immunosoppressori, si sono verificati casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare, alcuni dei quali sono stati fatali.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi, non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.

Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di micofenolato o ridurne la dose (vedere paragrafo 4.4).

E’molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica : agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06.

Meccanismo d’azione

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Il micofenolato mofetile è l'estere 2-morfolinoetilico dell'acido micofenolico (MPA). L'MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l'MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’attività immunosoppressiva di micofenolato è correlata alla concentrazione dell’MPA. In base all’AUC dell’MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. Il cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull’assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell’MPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia, la Cmax dell’MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazi­one orale.

Distribuzione

Come conseguenza del ricircolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell'MPA a circa 6–12 ore dopo somministrazione del farmaco. Una riduzione dell'AUC dell'MPA di circa il 40 % è associata alla co-somministrazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno), indicando l’importanza significativa del circolo enteroepatico. L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all’albumina plasmatica.

Biotrasformazione

L'MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltran­sferasi in glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG), che non è farmacologicamente attivo.

Eliminazione

Una quantità minima viene eliminata con l’urina in forma di MPA (< 1% della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell’urina ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG.

Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia, a concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (> di 100 µg/ml), sono eliminate piccole quantità di MPAG.

Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto), i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l’AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e la Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3–6 mesi dopo il trapianto).

In uno studio con dose singola (6 soggetti/grup­po), l'AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2) era del 28 – 75 % superiore rispetto alle medie osservate nei volontari sani o in pazienti con compromissione renale meno gravi. Tuttavia, dopo una singola dose l’AUC media

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dell’MPAG era superiore di 3 – 6 volte nei soggetti con grave compromissione renale rispetto ai soggetti con compromissione renale meno grave o ai volontari sani, in accordo con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non è stata studiata la somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione renale cronica grave. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico affetti da compromissione renale cronica grave.

Nei pazienti in cui l’organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC0–12h media dell’MPA era paragonabile a quella osservata nei pazienti in cui le funzioni dell’organo renale trapiantato si instaurano senza ritardo.

L’AUC0–12h plasmatica media dell’MPAG era superiore di 2 – 3 volte rispetto ai pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell'MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell'organo trapiantato. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di micofenolato.

Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, i processi epatici di glucuronazione dell’MPA non sono stati influenzati molto dall’alterazione del parenchima epatico. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Tuttavia, una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente.

I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici con trapianto renale trattati con 600 mg/m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con micofenolato ad una dose di 1 g due volte al giorno immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età erano simili immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo.

Pazienti anziani (65 anni o più):

Il comportamento farmacocinetico di micofenolato nell'anziano non è stato formalmente valutato.

La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di micofenolato (vedere anche il paragrafo 4.5). Uno studio sulla somministrazione contemporanea di micofenolato (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi, non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante del micofenolato sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici dell’ormone luteinizzante (LH), dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e del progesterone non sono stati influenzati in modo significativo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax)

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di circa 2–3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose clinica raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3 – 2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati alla dose clinica raccomandata di 3 g/die.

Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica.

In dosi orali fino a 20 mg/kg/die il micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di 2–3 volte quella clinica raccomandata utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di 1,3 – 2 volte quella clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.

In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti femmine, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (comprese anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalia). Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte l’esposizione clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non è stato evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sulla riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.

Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli, l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (comprese anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalia), e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Fare riferimento al paragrafo 4.6.

Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nel ratto, nel topo, nel cane e nella scimmia, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli clinici utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata.

Nella scimmia, a dosi più alte (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli clinici osservati), sono stati inoltre osservati effetti gastrointestinali e renali consistenti nella disidratazione.

Il profilo di tossicità non clinica del micofenolato mofetile sembra essere compatibile con gli effetti collaterali degli studi clinici sull'uomo, i quali attualmente forniscono dati di sicurezza più rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).

6. informazioni farmaceutiche

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6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Povidone (K-90)

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato.

Rivestimento della compressa

Opadry Porpora 20B50184

Acqua purificata.

Opadry Porpora 20B50184 contiene:

Ipromellosa 3cP, idrossiprolil­cellulosa, titanio diossido (E171), macrogol/PEG 400, ipromellosa 50cP, indigo carmine lacca alluminio (E132) ed ossido di ferro rosso (E172).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Tenere il blister nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC-PVdC/alluminio.

Le confezioni contengono 50, 100 o 150 com­presse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Poiché il micofenolato mofetile ha mostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio, le compresse di micofenolato non devono essere frantumate.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20

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20124 Milano

8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9.

040185011 – " 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

040185023 – " 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

040185035 – " 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 150 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL