MICOFENOLATO MOFETILE AHCL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Micofenolato Mofetile AHCL 500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 500 mg di Micofenolato Mofetile.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, color lavanda, a forma di capsula, biconvessa con impresso “AHI” su un lato e “500” sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Il Micofenolato Mofetile è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti sottoposti a trapianto allogenico renale, cardiaco o epatico, in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il trattamento con Micofenolato Mofetile deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Utilizzo nel trapianto renale:

A dulti : la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile deve essere iniziata entro le 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto renale è di 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Bambini e adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni): la dose raccomandata di Micofenolato Mofetile è di 600 mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Le compresse di Micofenolato Mofetile 500 mg devono essere prescritte solo a pazienti con una superficie corporea superiore a 1,5 m2, ad un dosaggio di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questa fascia di età rispetto agli adulti (vedere il paragrafo 4.8), può essere necessaria una riduzione temporanea della dose oppure l’interruzione del trattamento; in queste circostanze bisognerà considerare i fattori clinici rilevanti, quali la gravità della reazione.

Bambini (età inferiore a 2 anni) : sono disponibili dati di sicurezza e di efficacia limitati nei bambini di età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche, pertanto l’uso del medicinale in questa fascia di età non è raccomandato.

Utilizzo nel trapianto cardiaco :

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

Adulti: la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Bambini: non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco.

Utilizzo nel trapianto epatico :

Adulti: la somministrazione endovenosa di Micofenolato Mofetile deve iniziare nei primi 4 giorni successivi al trapianto epatico, mentre la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile comincerà subito dopo, quando sarà più tollerato. La dose orale raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto epatico è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Bambini: non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico.

Uso negli anziani (≥65 anni): La dose raccomandata di 1 g somministrato due volte al giorno, per i pazienti sottoposti a trapianto renale e di 1,5 g somministrati due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico, è appropriata per gli anziani.

Utilizzo in caso di compromissione renale : nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare <25 ml/min/1,73 m2), escluso l’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Questi pazienti devono essere osservati attentamente. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene nella fase postoperatoria (vedere il paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi ai pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico affetti da grave compromissione renale cronica.

Utilizzo in caso di grave compromissione epatica: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.

Trattamento durante gli episodi di rigetto: l’Acido Micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del Micofenolato Mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca alterazioni nella farmacocinetica dell’MPA; non è necessaria una riduzione del dosaggio o l’interruzione del Micofenolato Mofetile. Non ci sono motivi per un aggiustamento della dose di Micofenolato Mofetile in seguito al rigetto di trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto di trapianto epatico.

Modo di somministrazione

Somministrazione orale

Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale.

Poiché il micofenolato mofetile ha dimostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio, le compresse di Micofenolato Mofetile non devono essere schiacciate.

4.3 controindicazioni

Micofenolato Mofetile non deve essere dato ai pazienti con ipersensibilità al Micofenolato Mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state riscontrate reazioni di ipersensibilità al Micofenolato Mofetile (vedere paragrafo 4.8).

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Micofenolato Mofetile non deve essere dato alle donne fertili che non stanno utilizzando un’efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento con Micofenolato Mofetile non deve essere iniziato nelle donne fertili che non hanno fornito un risultato del test di gravidanza per escluderne l'uso non intenzionale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Micofenolato Mofetile non deve essere dato alle donne durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Neoplasmi

I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di medicinali, tra cui il Micofenolato Mofetile, sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosop­pressione, piuttosto che all’uso di un prodotto specifico. Come precauzione generale per ridurre il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV dovrà essere limitata mediante l’uso di abbigliamento protettivo e l’applicazione di creme solari con elevato fattore di protezione.

Infezioni

Nei pazienti trattati con immunosoppressori, incluso micofenolato mofetile, è maggiore il rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e protozoiche), infezioni e sepsi fatali (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni comprendono la riattivazione virale latente, come la riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.). Sono stati segnalati casi di epatite dovuta alla riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C in pazienti portatori trattati con immunosoppressori.

Queste infezioni sono spesso correlate ad un alto carico immunosoppressivo totale e possono avere come conseguenza condizioni gravi o fatali che i medici devono tenere in considerazione nel corso della diagnosi differenziale nei pazienti immunocompromessi con deterioramento della funzione renale o con sintomi neurologici.

Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobu­linemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto Micofenolato Mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da Micofenolato Mofetile ad un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con Micofenolato Mofetile che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobu­linemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata un’azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico ha sui linfociti T e B.

Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto Micofenolato Mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da Micofenolato Mofetile ad un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobu­linemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni

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isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di fare indagini sui pazienti che sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea.

Sangue e sistema immunitario

I pazienti che assumono Micofenolato Mofetile devono essere controllati per neutropenia, che potrebbe essere legata al Micofenolato stesso, a medicinali concomitanti, ad infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile devono essere sottoposti ad una conta ematologica completa una volta la settimana durante il primo mese di terapia, due volte al mesenel secondo e terzo mese, dopodiché una volta al mese nel primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 × 103/µl) può essere opportuno interrompere o sospendere il Micofenolato Mofetile.

Casi di aplasia delle cellule della serie rossa (PRCA) sono stati riportati nei pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile devono essere informati di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematoma senza trauma, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Micofenolato Mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci e che l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere il paragrafo 4.5). Il vaccino antinfluenzale può essere utile. I medici che effettuano la prescrizione devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antinfluenzale.

Gastro-intestinale

Micofenolato Mofetile è stato associato ad un’incidenza maggiore di eventi avversi dell’apparato digerente, quali sporadici casi di ulcera, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale. Micofenolato Mofetile deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano una patologia attiva grave del sistema digerente.

Il Micofenolato Mofetile è un inibitore dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Quindisi deveevitare la somministrazione nei pazienti affetti da rari deficit ereditari dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelly-Seegmiller.

Interazioni

Si deve prestare attenzione quando nella terapia combinata si passa da regimi contenenti immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA, ad es. ciclosporina, ad altri che sono privi di questo effetto, ad es. sirolimus, belatacept, o viceversa, poiché ciò potrebbe comportare cambiamenti nell’esposizione a MPA. Farmaci di altre classi che interferiscono con il circolo enteroepatico di MPA, ad es. colestiramina, devono essere usati con

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cautela a causa del loro potenziale di riduzione dei livelli plasmatici e dell’efficacia di Micofenolato Mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).

Si raccomanda di non somministrare Micofenolato Mofetile in concomitanza all'azatioprina, in quanto la somministrazione concomitante non è stata studiata.

Il rapporto rischio/beneficio del Micofenolato Mofetile in associazione con il tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere il paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

I pazienti anziani possono avere un aumentato rischio di eventi avversi, come alcune infezioni (tra cui disturbo invasivo tissutale da citomegalovirus) eventualmente emorragia gastrointestinale, ed edema polmonare, rispetto ai soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.8).

Effetti teratogeni

Micofenolato è un potente teratogeno umano. Sono stati riportati aborti spontanei (tasso di 45–49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23–27%) in seguito ad esposizione a MMF durante la gravidanza. Pertanto Micofenolato Mofetile è controindicato in gravidanza a meno che non ci siano trattamenti alternativi adatti a prevenire il rigetto del trapianto. I pazienti di sesso femminile e maschile in grado di riprodursi devono essere informati riguardo i rischi e seguire le raccomandazioni fornite nella sezione 4.6. (ad esempio, metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con Micofenolato Mofetile. I medici devono garantire che le donne e gli uomini che assumono micofenolato abbiano capito il rischio di danni per il bambino, la necessità di una contraccezione efficace, e la necessità di consultare immediatamente il proprio medico se c'è una possibilità di gravidanza.

Contraccezione (vedere paragrafo 4.6)

A causa del potenziale genotossico e teratogeno di Micofenolato Mofetile, le donne in età fertile devono utilizzare contemporaneamente due forme di contraccezione affidabili prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile, durante la terapia, e per sei settimane dopo l'interruzione della terapia; a meno che l'astinenza sia il metodo di contraccezione scelto (vedere paragrafo 4.5).

Agli uomini sessualmente attivi si raccomanda di usare il preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del trattamento. L'uso del preservativo vale sia per gli uomini in grado di riprodursi sia quelli vasectomizzati, perché i rischi connessi al trasferimento di liquido seminale valgono anche per gli uomini che hanno avuto una vasectomia. Inoltre, si consiglia alle partner femminili di pazienti di sesso maschile trattati con Micofenolato Mofetile di usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per un totale di 90 giorni dopo l'ultima dose di Micofenolato Mofetile.

Materiale educazionale

Per aiutare i pazienti ad evitare l'esposizione del feto al micofenolato e per fornire ulteriori importanti informazioni di sicurezza, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornirà del materiale educazionale agli operatori sanitari. I materiali educazionali rafforzeranno le avvertenze riguardo la teratogenicità del micofenolato, forniranno consigli sulla contraccezione prima di iniziare la terapia ed indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Informazioni complete sul paziente circa il rischio teratogeno e le misure di prevenzione di gravidanza devono essere date dal medico alle donne in età fertile e, se necessario, a pazienti di sesso maschile.

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Precauzioni ulteriori

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l'interruzione del micofenolato.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Aciclovir:

Si sono osservate concentrazioni plasmatiche di aciclovir più elevate quando il Micofenolato Mofetile è stato somministrato con aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le variazioni (aumento dell’MPAG dell’8%) nella farmacocinetica dell’MPAG (il glucoronide fenolico di MPA) sono risultate minime e non sono state considerate clinicamente significative. Poiché le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG e quelle di aciclovir, aumentano in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir, o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per la secrezione tubulare, determinando l’aumento della concentrazione delle due sostanze.

Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI):

Una riduzione dell’esposizione ad MPA è stata osservata con la somministrazione di Micofenolato Mofetile con antiacidi quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano Micofenolato Mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano Micofenolato Mofetile, ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi, in quanto la riduzione dell’esposizione di Micofenolato Mofetile quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando Micofenolato Mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica.

Colestiramina

in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di Micofenolato Mofetile in soggetti sani, pretrattati tre volte al giorno per 4 giorni con 4 g di colestiramina, si è verificata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Occorre usare cautela durante la somministrazione concomitante, in quanto l’efficacia del Micofenolato Mofetile potrebbe risultare ridotta.

Farmaci in grado di interferire con la circolazione enteroepatica

Si deve usare cautela con i farmaci in grado di interferire con la circolazione enteroepatica, in quanto l’efficacia del Micofenolato Mofetile potrebbe essere ridotta.

Ciclosporina A

La farmacocinetica della ciclosporina A (CSA) non è influenzata dal Micofenolato Mofetile.

Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con la ciclosporina si osserverà un aumento di circa il 30% dell’AUC dell’MPA. CSA interferisce con il ricircolo enteroepatico di MPA, con conseguente riduzione dell'esposizione a MPA del 30–50% nei pazienti con trapianto renale trattati con Micofenolato Mofetile e ciclosporina rispetto ai pazienti in terapia con sirolimus o belatacept e dosi similari di Micofenolato Mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Al contrario, cambiamenti nell’esposizione a MPA sono attesi quando i pazienti passano da CSA ad uno degli immunosoppressori che non interferisce con il circolo enteroepatico di MPA.

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Telmisartan :

La somministrazione concomitante di telemisartan e Micofenolato Mofetile ha determinato una riduzione approssimativa del 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan modifica l’eliminazione di MPA aumentando l’espressione di gamma PPAR (recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi) che a sua volta si traduce in una rafforzata espressione e attività di UGT1A9. Dal confronto dei tassi di rigetto del trapianto, tassi di perdita del trapiantato o profili di eventi avversi tra pazienti in trattamento con Micofenolato Mofetile con e senza somministrazione concomitante di telmisartan, non sono state rilevate conseguenze cliniche dovute all’interazione farmacocinetica tra i farmaci.

Ganciclovir

In base ai risultati ottenuti in uno studio con somministrazione singola delle dosi raccomandate di Micofenolato orale e ganciclovir per via endovenosa, e degli effetti noti della compromissione renale sulla farmacocinetica del Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 4.2) e ganciclovir, si prevede che la co-somministrazione di questi due agenti (che competono per i meccanismi di secrezione tubulare renale) provocherà un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevede un’alterazione sostanziale della farmacocinetica dell’MPA e non è necessario adattarne il dosaggio di Micofenolato Mofetile. Nei pazienti con compromissione renale che assumono in associazione Micofenolato Mofetile e ganciclovir o i suoi profarmaci, quali valaciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni posologiche per ganciclovir ed i pazienti devono essere monitorati attentamente.

Contraccettivi orali

La farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla co-somministrazione di Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 5.2).

Rifampicina

Nei pazienti che non assumono ciclosporina, la somministrazione concomitante di Micofenolato Mofetile e rifampicina ha generato una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC 0–12h) del 18–70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di regolare quindi il dosaggio del Micofenolato Mofetile per mantenere l’efficacia clinica in caso di somministrazione concomitante di rifampicina.

Sevelamer

Quando Micofenolato Mofetile viene somministrato in concomitanza con sevelamer, sono state osservate una riduzione della Cmax e dell’AUC(0–12h) dell’MPA del 30% e 25% rispettivamente senza conseguenze cliniche (come il rigetto dell’organo trapiantato). Tuttavia, si consiglia di somministrare Micofenolato Mofetile almeno un’ora prima oppure tre ore dopo l’assunzione di sevelamer per ridurre l’impatto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi al Micofenolato Mofetile con leganti del fosfato, diversi da sevelamer.

Trimetoprim/sul­fametossazolo

Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.

Norfloxacina e metronidazolo

Nei volontari sani non si è osservata un’interazione significativa quando Micofenolato Mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o metronidazolo separatamente. Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha determinato una riduzione dell’esposizione all’MPA di circa il 30% in seguito alla somministrazione di una dose singola di Micofenolato Mofetile.

Ciprofloxacina e amoxicillina più acido clavulanico

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina e amoxicillina più acido clavulanico.

Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall’interruzione dell’antibiotico. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto non sono normalmente indicate modificazioni delle dosi di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.

Tacrolimus

Nei pazienti sottoposti a trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con Micofenolato Mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo del Micofenolato Mofetile, non sono state significativamente influenzate dalla somministrazione concomitante di tacrolimus. Al contrario, si è osservato un aumento di circa il 20% nell’AUC del tacrolimus, in seguito alla somministrazione di dosi multiple di Micofenolato Mofetile (1,5 g due volte al giorno) nei pazienti con trapianto epatico che assumevano tacrolimus. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non è apparsa alterata dal Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 4.4).

Altre interazioni

La co-somministrazione di probenecid e Micofenolato Mofetile nella scimmia aumenta di tre volte l’AUC plasmatica dell’MPAG. Quindi, le altre sostanze eliminate mediante secrezione tubulare renale possono competere con l’MPAG e aumentare di conseguenza le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza secreta dai tubuli renali.

Vaccini vivi

I vaccini vivi non devono essere somministrati ai pazienti con compromissione della risposta immunitaria. La risposta anticorpale agli altri vaccini potrebbe essere ridotta (vedere il paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Micofenolato Mofetile è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi altamente efficaci.

A causa del potenziale genotossico e teratogeno di Micofenolato Mofetile, le donne in età fertile devono utilizzare contemporaneamente due forme di contraccezione affidabili prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile, durante la terapia, e per sei settimane dopo l'interruzione della terapia; a meno che l'astinenza sia il metodo scelto di contraccezione (vedere paragrafo 4.5).

Agli uomini sessualmente attivi si raccomanda di usare il preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del trattamento. L'uso del preservativo vale sia per gli uomini in grado di riprodursi sia per quelli vasectomizzati, perché i rischi connessi al trasferimento di liquido seminale valgono anche per gli uomini che hanno avuto una vasectomia. Inoltre, si consiglia alle partner femminili di pazienti di sesso maschile trattati con Micofenolato

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Mofetile di usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per un totale di 90 giorni dopo l'ultima dose di Micofenolato Mofetile.

Gravidanza:

Micofenolato Mofetile è controindicato durante la gravidanza a meno che non vi sia alcun trattamento alternativo idoneo a prevenire il rigetto del trapianto. Il trattamento non deve essere iniziato se non è fornito un risultato negativo del test di gravidanza in modo da escluderne l'uso non intenzionale durante la gravidanza.

Pazienti di sesso femminile e maschile in grado di riprodursi devono essere informati all'inizio del trattamento riguardo il rischio di aborto spontaneo e di malformazioni congenite e devono essere guidati per la prevenzione e la pianificazione della gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con Micofenolato Mofetile in età fertile si deve effettuare un test di gravidanza in modo da escludere l'esposizione non intenzionale dell'embrione al micofenolato. Si consigliano due test di gravidanza mediante siero o urina con una sensibilità almeno di 25 mIU/mL; il secondo test deve essere eseguito 8–10 giorni dopo il primo ed immediatamente prima di iniziare il micofenolato mofetile. I test di gravidanza devono essere ripetuti se clinicamente richiesto (ad esempio è richiesto dopo ogni interruzione della contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con il paziente

Le pazienti devono essere informate di consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Micofenolato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei e di malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza;

Malformazioni congenite, comprese le segnalazioni di malformazioni multiple, sono state osservate nel post-marketing nei bambini di pazienti esposte al micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Sono state riportate più frequentemente le seguenti malformazioni:

Inoltre ci sono state segnalazioni isolate delle seguenti malformazioni:

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Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3).

Allattamento

È stato dimostrato che il Micofenolato Mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se questo avviene anche per il latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti al Micofenolato Mofetile, l’uso nelle donne che allattano è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse segnalate indicano che tale effetto è improbabile.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse osservate negli studi clinici

Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di Micofenolato Mofetile in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito e vi è inoltre evidenza di una maggiore frequenza di alcuni tipi di infezione (vedere il paragrafo 4.4).

Neoplasie maligne

I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di farmaci, quali Micofenolato Mofetile, presentano un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.4). Le patologie linfoproliferative o i linfomi si sono verificati nello 0,6% dei pazienti che assumevano Micofenolato Mofetile (dose giornaliera di 2 o 3 g) in combinazione con altri immunosoppressori negli studi clinici controllati dei pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi ai 2 g), cardiaco ed epatico, seguiti per almeno 1 anno. Il cancro della pelle non-melanoma si è verificato nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di tumori sono stati osservati nell’1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza a tre anni di trattamento nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco non hanno rivelato delle variazioni inattese nell’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad un anno. I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno, ma meno di 3 anni.

Infezioni opportunistiche

Tutti i pazienti sottoposti a trapianto sono soggetti ad un maggior rischio di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere il paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile (dose giornaliera di 2 o 3 g) in concomitanza con altri farmaci immunosoppressori negli studi clinici controllati nei pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi a 2 g), cardiaco ed epatico, seguiti per almeno 1 anno sono state la candidosi mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’herpes simplex. La proporzione dei pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata del 13,5%.

Popolazione pediatrica In uno studio clinico condotto su 92 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 18 anni trattati con 600 mg/m2 di Micofenolato Mofetile orale due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti a cui è stato somministrato 1 g di Micofenolato Mofetile due volte al giorno. Tuttavia rispetto agli adulti, la popolazione pediatrica ha mostrato una maggiore frequenza di eventi

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avversi relativi al trattamento, quali diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezione, in particolare nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Anziani

I pazienti anziani (≥65 anni) sono generalmente soggetti ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse dovute all’immunosop­pressione. I pazienti anziani che assumono Micofenolato Mofetile come parte di una terapia immunosoppressiva di associazione possono essere esposti ad un rischio maggiore di alcune infezioni (che includono la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus), e possibilmente emorragie intestinali ed edema polmonare, rispetto agli individui più giovani.

Altre reazioni avverse

Le reazioni avverse, probabilmente o possibilmente correlate all’assunzione di Micofenolato Mofetile, segnalate da ≥ 1/10 e da ≥ 1/100 a <1/10 dei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile in studi clinici controllati per il trapianto renale (dati relativi a 2 g), cardiaco ed epatico, sono elencate nella tabella seguente.

Reazioni avverse, probabilmente o possibilmente correlate all’assunzione di Micofenolato Mofetile, segnalate nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile in studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, se usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

Nella classificazione per sistemi ed organi, gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza usando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

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Nota: negli studi di Fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico sono stati trattati rispettivamente 501 (2 g di Micofenolato Mofetile al giorno), 289 (3 g di Micofenolato Mofetile al giorno) e 277 (2 g e.v./ 3 g orali di Micofenolato Mofetile al giorno) pazienti.

I seguenti effetti indesiderati includono le reazioni avverse osservate nell’esperienza post marketing

Le tipologie di reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing con Micofenolato Mofetile sono simili a quelle osservate negli studi clinici controllati sul trapianto renale, cardiaco e epatico. Ulteriori reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing sono descritte di seguito, con la frequenza indicata tra parentesi, se nota.

Disordini gastrointestinali

Iperplasia gengivale (da ≥ 1/100 a <1/10), colite, come colite da citomegalovirus (da ≥ 1/100 a <1/10), pancreatite (da ≥ 1/100 a <1/10) e atrofia dei villi intestinali.

Infezioni Infezioni gravi potenzialmente fatali, quali meningite, endocardite, tubercolosi e infezione da micobatteri atipica. Casi di virus BK associati a nefropatia, come anche casi di virus JC associati a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Micofenolato Mofetile. Sono state segnalate agranulocitosi (da 1/1000 a <1/100) e neutropenia, pertanto si consiglia il monitoraggio regolare dei pazienti che assumono Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di anemia aplastica e depressione midollare nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile, alcuni dei quali sono stati fatali.

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Patologie del sistema emolinfopoietico :

Casi di aplasia delle cellule della serie rossa (PRCA) sono stati riportati nei pazienti trattati con micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati osservati in pazienti trattati con micofenolato mofetile. Questi cambiamenti non sono associati ad un danno della funzione dei neutrofili. Questi cambiamenti possono suggerire un fenomeno di left shift di maturazione dei neutrofili nelle indagini ematologiche che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, quali l’edema angioneurotico e reazione anafilattica.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali

I casi di aborti spontanei sono stati riportati in pazienti esposte a micofenolato mofetile, soprattutto nel primo trimestre, vedere paragrafo 4.6.

Disordini congeniti

Malformazioni congenite sono state osservate nel post-marketing nei bambini di pazienti esposte al micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori, vedere il paragrafo 4.6.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Sono stati segnalati casi isolati di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare nei pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori, alcuni dei quali con esito fatale. Sono state segnalate anche bronchiectasie nei bambini e negli adulti.

Disturbi del sistema immunitario:

È stata segnalata ipogammaglobu­linemia in pazienti che ricevono Micofenolato Mofetile in combinazione con altri immunosoppressori.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Casi di sovradosaggio con Micofenolato Mofetile sono stati segnalati dagli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non si sono riscontrati eventi avversi. Nei casi di sovradosaggio che hanno presentato eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.

Si ritiene che un sovraddosaggio di Micofenolato Mofetile possa possibilmente risultare nella soppressione eccessiva del sistema immunitario e nell’aumento della suscettibilità alle infezioni e alla soppressione midollare (vedere il paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, il dosaggio di Micofenolato Mofetile deve essere interrotto oppure deve essere ridotta la dose (vedere il paragrafo 4.4).

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Non si ritiene che l’emodialisi possa eliminare le quantità clinicamente significanti dell’MPA o dell’MPAG. I sequestranti degli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere il paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC LO4AA06

Meccanismo d’azione

Il Micofenolato Mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’MPA. L’MPA è un inibitore potente, selettivo, non competitivo e reversibile della inosina monofosfato deidrogenasi che inibisce la sintesi de novo del nucleodite guanosinico senza incorporazione nel DNA. Poiché la proliferazione dei linfociti T e B dipende criticamente dalla sintesi de novo delle purine, mentre altri tipi di cellule possono usare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un effetto citostatico più potente sui linfociti che sulle altre cellule.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il Micofenolato Mofetile subisce un assorbimento rapido ed esteso e viene trasformato nel metabolita attivo MPA dal metabolismo presistemico. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo il trapianto renale, l’attività di immunosoppressione del Micofenolato Mofetile è correlata alla concentrazione dell’MPA. La biodisponibilità media del Micofenolato Mofetile orale, basata sull’AUC dell’MPA, è del 94% rispetto alla sua somministrazione endovena. Il cibo non influisce sull’assorbimento del Micofenolato Mofetile (AUC dell’MPA) somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Tuttavia, la Cmax dell’MPA diminuisce del 40% in presenza di cibo. Il Micofenolato Mofetile non può essere misurato sistematicamente nel plasma dopo la somministrazi­one orale.

Distribuzione

Come conseguenza del ricircolo enteroepatico, si osservano generalmente degli aumenti secondari nella concentrazione plasmatica dell’MPA dopo circa 6–12 ore dopo la somministrazione. Una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40% è associata alla somministrazione concomitante di colestiramina (4 g tre volte al giorno), che indica una significativa quantità di ricircolo enteroepatico.

Alle concentrazioni clinicamente rilevanti, l’MPA è legato per il 97% all’albumina plasmatica.

Biotrasformazione

L’MPA viene principalmente metabolizzato dalla glucoronil transferasi (isoforma UGT1A9) nella sua forma inattiva , glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG). In vivo, MPAG viene nuovamente convertito a MPA libero attraverso il ricircolo enteroepatico. Si forma anche un acilglucoronide minore (AcMAG). AcMAG è farmacologicamente attivo e si sospetta sia il responsabile di alcuni effetti collaterali del MMF (diarrea, leucopenia).

Eliminazione

Una quantità trascurabile della sostanza viene eliminata con l’urina come MPA (<1% della dose). La somministrazione orale del Micofenolato Mofetile radiomarcato risulta nel recupero totale

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della dose somministrata con il 93% della dose recuperata nell’urina e il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte della dose somministrata (circa l’87%) viene eliminata nell’urina come MPAG.

Alle concentrazioni cliniche utilizzate, l’MPA e l’MPAG non vengono rimossi con l’emodialisi. Tuttavia a concentrazioni plasmatiche elevate (> 100 µg/ML), piccole quantità di MPAG vengono eliminate. Sequestranti degli acidi biliari, quali la colestiramina, riducono l’AUC dell’MPA interferendo con il circolo enteropatico (vedere paragrafo 4.9).

La disposizione di MPA dipende da diversi trasportatori. Polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATPs) e l’isoforma 2 della proteina di resistenza mutifarmaco (MRP2) sono coinvolti nella disposizione di MPA; le isoforme OATP, MRP2 e la proteina per la resistenza al cancro al seno (BCRP) sono trasportatori associati all’escrezione biliare dei glucuronidi. La proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) è in grado di trasportare MPA, ma il suo contributo sembra essere limitato al processo di assorbimento. Nel rene, l’MPA e i suoi metaboliti interagiscono fortemente con i trasportatori renali di anioni organici.

Nel periodo subito dopo l’intervento (< 40 giorni successivi), i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico hanno presentato AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e Cmax inferiore di circa il 40% rispetto al periodo successivo al trapianto (3–6 mesi dopo il trapianto).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

In uno studio con dose singola (6 soggetti/grup­po), l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA osservata nei pazienti con una grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2) è stata il 28–75% maggiore rispetto alla media osservata nei soggetti sani o nei pazienti con un grado inferiore di compromissione renale. Tuttavia, dopo la somministrazione della singola dose, l’AUC media dell’MPAG è stata 3–6 volte superiore nei soggetti con grave compromissione renale rispetto ai pazienti con lieve compromissione renale o nei soggetti sani; tale dato è coerente con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non è stata studiata la somministrazione ripetuta di Micofenolato Mofetile nei pazienti con grave compromissione renale cronica. Non sono disponibili dati sui pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico affetti da grave compromissione renale cronica.

Ripresa ritardata della funzione renale

Nei pazienti in cui la ripresa della funzionalità del rene trapiantato è ritardata, l’AUC(0–12h) media dell’MPA è stata paragonabile a quella osservata nei pazienti con ripresa della funzione renale normale dopo il trapianto. L’AUC(0–12h) media della concentrazione plasmatica dell’MPA è risultata 2–3 volte superiore rispetto ai pazienti senza ritardo nella ripresa. Nei pazienti con funzione ritardata dell’organo trapiantato si potrebbe verificare un aumento temporaneo della frazione libera e della concentrazione plasmatica dell’MPA. L’aggiustamento della dose del Micofenolato Mofetile non sembra necessario.

Compromissione epatica

Nei volontari con cirrosi alcolica, i processi epatici di glucuronazione dell’MPA non sono stati particolarmente influenzati dalla malattia del parenchima epatico. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo sono probabilmente ascrivibili alla malattia in questione. Tuttavia, un’epatopatia con predominante danno biliare, quale la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto diverso.

Popolazione pediatrica I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, trattati con 600 mg/m2 di Micofenolato Mofetile orale due volte al

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giorno. Questa dose ha comportato dei valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati negli adulti con trapianto renale trattati con Micofenolato Mofetile ad una dose di 1 g due volte al giorno subito dopo l’intervento ed in seguito nel periodo successivo. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età sono risultati simili subito dopo e nel periodo successivo all’intervento.

Anziani Il profilo farmacocinetico del Micofenolato Mofetile negli anziani non è stato formalmente valutato.

Contraccettivi orali

La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante del Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 4.5). Uno studio sulla terapia combinata di Micofenolato Mofetile (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (0,02–0,04 mg), levonorgestrel (0,05–0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (0,05–0,10 mg) condotto su 18 donne non sottoposte a trapianto (che non assumevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha evidenziato alcuna influenza clinicamente rilevante del Micofenolato Mofetile sull’azione soppressiva dell’ovulazione dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in maniera significativa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nei modelli sperimentali, il Micofenolato Mofetile non è risultato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali ha comportato un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2–3 volte rispetto a quanto osservato nei pazienti con trapianto renale che assumevano la dose raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3 – 2 volte rispetto a quella osservata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco che assumevano la dose clinica consigliata di 3 g/die.

Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma murino e il test in vivo sui micronuclei midollari murini) hanno mostrato che il Micofenolato Mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti sono ascrivibili all’azione farmacodinamica, quale l’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per l’individuazione della mutazione genica non hanno dimostrato attività genotossica.

Il Micofenolato Mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. L’esposizione sistemica a questa dose è pari a 2–3 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e di 1,3–2 volte rispetto a quella clinica alla dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.

In uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione condotto sui ratti femmine, le dosi orali di 4,5 mg/kg/die hanno causato malformazioni (tra cui anoftalmia, agnatia e idrocefalo) nei nati della prima generazione, in assenza di tossicità per la madre. L’esposizione sistemica a questa dose è stata di circa 0,5 volte rispetto a quella clinica osservata ad una dose raccomandata di 2 g/die per i pazienti con trapianto renale e circa 0,3 volte l’esposizione clinica osservata utilizzando una dose di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non si sono evidenziati effetti sui parametri di fertilità o riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.

Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli, si sono osservati riassorbimento e malformazioni fetali nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (quali anoftalmia, agnatia e idrocefalo) e nei conigli a 90 mg/kg/die (anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca e ectopia renale, ernia diaframmatica e ombelicale), in assenza di tossicità per la madre. L’esposizione sistemica a questi livelli è stata equivalente o minore di circa 0,5 volte quella clinica osservata alla dose

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raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e di circa 0,3 quella clinica osservata alla dose raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.

Vedere il paragrafo 4.6

Negli studi tossicologici condotti con Micofenolato Mofetile nei ratti, topi, cani e scimmie, i principali organi colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli clinici osservati alla dose raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti gastrointestinali indesiderati a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli clinici osservati alle dosi raccomandate. Nella scimmia sono stati osservati effetti gastrointestinali e renali indesiderati consistenti con la disidratazione ad un dosaggio maggiore (livelli di esposizione sistemica equivalenti o superiori a quelli clinici). Il profilo di tossicità non clinico del Micofenolato Mofetile sembra essere compatibile con gli eventi avversi osservati negli studi clinici sull’uomo, che ora forniscono dati di sicurezza più rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Micofenolato Mofetile 500 mg compresse: cellulosa microcristallina

povidone (K-90)

idrossipropil­cellulosa talco

croscarmellosa sodica

magnesio stearato

Film di rivestimento:

ipromellosa 6 cps

titanio diossido (E171)

macrogol 400

carminio d’indaco lacca di alluminio (E132)

ossido di ferro rosso (E172)

ossido di ferro nero (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Micofenolato Mofetile AHCL è disponibile in blister in confezioni da 50, 150 e 250 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Le compresse rivestite con film di Micofenolato Mofetile AHCL da 500 mg sono confezionate in blister alluminio-PVC /PVDC bianco opaco e confezionate nella scatola finale insieme al foglio illustrativo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

038774016 – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 50 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

038774028 – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 150 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

038774030 – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 250 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

9. data      della      prima      autorizzazione/rinnovodata della prima autorizzazione: 29 dicembre 2010

Data del rinnovo più recente: 17 Luglio 2018