MICAFUNGINA TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

MICAFUNGINA TEVA50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

MICAFUNGINA TEVA 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

MICAFUNGINA TEVA 50 mg

Ogni flaconcino contiene micafungina sodica equivalente a 50 mg di micafungina.

Dopo ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di micafungina.

MICAFUNGINA TEVA 100 mg

Ogni flaconcino contiene micafungina sodica equivalente a 100 mg di micafungina.

Dopo ricostituzione ogni ml contiene 20 mg di micafungina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Polvere di colore da bianco a biancastro

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Micafungina Teva è indicato per:

Adulti, adolescenti ≥ 16 anni di età e anziani:

– Trattamento della candidosi invasiva.

– Trattamento della candidosi esofagea in pazienti per i quali sia appropriata una terapia endovenosa.

– Profilassi dell’infezione da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più giorni.

Bambini (inclusi neonati) e adolescenti < 16 anni di età:

– Trattamento della candidosi invasiva.

– Profilassi dell’infezione da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più giorni.

La decisione di utilizzare Micafungina Teva deve tenere conto del rischio potenziale di sviluppare tumori epatici (vedere paragrafo 4.4). Micafungina Teva deve perciò essere usato solo se l’utilizzo di altri antifungini non è appropriato.

Deve essere prestata attenzione alle linee guida ufficiali/nazionali sull’utilizzo appropriato degli agenti antifungini.

1

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Micafungina Teva deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione delle infezioni fungine.

Posologia

Prima di iniziare la terapia devono essere acquisiti dei campioni per colture fungine e per altri esami di laboratorio pertinenti (inclusa l’istopatologia) allo scopo di isolare e identificare gli organismi che sono causa della patologia. La terapia può essere iniziata prima che siano noti i risultati delle colture e degli altri esami di laboratorio. Tuttavia, una volta che tali risultati si rendano disponibili, la terapia antifungina deve essere aggiustata di conseguenza.

La posologia di micafungina dipende dal peso corporeo del paziente in base alle seguenti tabelle:

Uso negli adulti, adolescenti ≥ 16 anni di età e anziani

Se la risposta del paziente non è adeguata, cioè in mancanza di modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento delle condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a 4 mg/kg/die in pazienti di peso ≤ 40 kg.

Durata del trattamento

Candidosi invasiva: la durata del trattamento per le infezioni da Candida deve essere di minimo

14 giorni. Il trattamento antifungino deve continuare per almeno una settimana dopo che si sono ottenute 2 conseguenti colture ematiche negative e dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi di infezione.

Candidosi esofagea: la micafungina deve essere somministrata per almeno una settimana dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi.

Profilassi delle infezioni da Candida : la micafungina deve essere somministrata per almeno una settimana dopo il ripristino dei valori relativi ai neutrofili.

Uso in bambini dai 4 mesi di età fino ad adolescenti con meno di 16 anni di età

Se la risposta del paziente non è adeguata, cioè in mancanza di modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento delle condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a 4 mg/kg/die in pazienti di peso ≤ 40 kg.

Uso in bambini con meno di 4 mesi di età (inclusi i neonati)

2

*Micafungina al dosaggio di 4 mg/kg nei bambini di meno di 4 mesi si avvicina all’esposizione al medicinale raggiunta negli adulti trattati con 100 mg/die per candidosi invasiva. Se si sospetta un’infezione del sistema nervoso centrale (SNC), si deve utilizzare un dosaggio più elevato (ad esempio 10 mg/kg) a causa della penetrazione dose-dipendente di micafungina nel SNC (vedere paragrafo 5.2).

Durata del trattamento

Candidosi invasiva: la durata del trattamento per le infezioni da Candida deve essere di almeno 14 giorni. Il trattamento antifungino deve continuare per almeno una settimana dopo che si sono ottenute 2 conseguenti colture ematiche negative e dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi di infezione.

Profilassi delle infezioni da Candida : la micafungina deve essere somministrata per almeno una settimana dopo il ripristino dei valori relativi ai neutrofili. L’esperienza sull’uso di micafungina nei pazienti di età inferiore ai 2 anni è limitata.

Compromissione epatica

Non sono richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono attualmente disponibili dati sufficienti sull’uso di micafungina in pazienti con grave compromissione epatica e il suo uso non è consigliato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini (compresi i neonati) con meno di 4 mesi di età dei dosaggi da 4 e 10 mg/kg per il trattamento della candidosi invasiva con interessamento del SNC non sono state adeguatamente stabilite. I dati disponibili al momento sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1, 5.2.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa nell’arco di circa 1 ora. Infusioni più rapide possono causare frequenti reazioni istamino-mediate. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre echinocandine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti epatici:

Nei ratti si è osservato lo sviluppo di focolai di epatociti alterati (FAH) e di tumori epatocellulari dopo un periodo di trattamento di 3 mesi o maggiore. Nei ratti la soglia presunta per lo sviluppo di tumori è approssimativamente all’interno dell’intervallo di esposizione clinica. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata durante il trattamento con micafungina. Per minimizzare il rischio di rigenerazione indotta e la potenziale successiva formazione di tumori epatici, in presenza di persistenti e significativi aumenti di ALT/AST, si consiglia un’interruzione precoce del trattamento. Il trattamento con micafungina deve essere condotto eseguendo un’attenta analisi del rapporto rischio/beneficio, in particolare nel caso di pazienti con grave compromissione epatica o con patologie epatiche croniche note per rappresentare

3

una condizione preneoplastica quali fibrosi epatica avanzata, cirrosi, epatite virale, patologie epatiche neonatali o alterazioni enzimatiche congenite oppure in pazienti che stiano ricevendo terapie concomitanti che includano proprietà epatotossiche e/o genotossiche.

Il trattamento con micafungina è stato associato a una significativa compromissione della funzionalità epatica (aumento dei livelli di ALT, AST o della bilirubina totale > 3 volte l’ULN) sia nei volontari sani sia nei pazienti. In alcuni pazienti sono stati riportati casi di disfunzione epatica più gravi, epatiti o insufficienza epatica inclusi eventi fatali. I pazienti pediatrici < 1 anno di età possono essere maggiormente soggetti a danni epatici (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni anafilattiche

Nel corso della somministrazione con micafungina possono verificarsi reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi compreso lo shock. Se si verificano tali reazioni, l’infusione di micafungina deve essere sospesa e deve essere somministrato un trattamento adeguato.

Reazioni cutanee

Sono state riferite reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Se i pazienti manifestano un’eruzione cutanea, essi devono essere monitorati attentamente e se le lesioni progrediscono, la somministrazione di micafungina deve essere sospesa.

Emolisi

In pazienti trattati con micafungina sono stati riportati casi rari di emolisi, compresa emolisi acuta endovascolare o anemia emolitica. Pazienti che sviluppano evidenze cliniche o analitiche di emolisi durante la terapia con micafungina devono essere attentamente monitorati per l’eventuale riscontro del peggioramento delle condizioni e si deve valutare se continuare la terapia con micafungina in base al rapporto rischio/beneficio.

Effetti renali

Micafungina può causare problemi renali, insufficienza renale e test di funzionalità renale anormali. I pazienti devono essere attentamente monitorati per evidenziare un eventuale peggioramento della funzionalità renale.

Interazione con altri medicinali

La co-somministrazione di micafungina e amfotericina B desossicolato deve essere usata solo nel caso in cui i benefici siano decisamente superiori ai rischi, con uno stretto monitoraggio della tossicità di amfotericina B desossicolato (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti in terapia con sirolimus, nifedipina o itraconazolo in associazione con micafungina devono essere monitorati per la tossicità degli stessi, e il dosaggio di sirolimus, nifedipina o itraconazolo deve essere ridotto, se necessario (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

L’incidenza di alcune reazioni avverse è risultata più alta nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti (vedere paragrafo 4.8).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Micafungina ha un basso potenziale di interazione con i medicinali metabolizzati dalle vie mediate dal CYP3A.

Sono stati condotti su soggetti sani studi di interazione per valutare il potenziale di interazione tra micafungina e micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, prednisolone, sirolimus, nifedipina, fluconazolo, ritonavir, rifampicina, itraconazolo, voriconazolo e amfotericina B. In questi studi non è stata evidenziata alcuna alterazione della farmacocinetica di micafungina. Non sono necessari aggiustamenti della dose di micafungina quando tali medicinali vengono somministrati in concomitanza. L’esposizione (AUC) a itraconazolo, sirolimus e nifedipina è risultata lievemente aumentata in presenza di micafungina (22%, 21% e 18%, rispettivamente).

La co-somministrazione di micafungina e amfotericina B desossicolato è stata associata a un aumento del 30% dell’esposizione ad amfotericina B desossicolato. Dal momento che ciò può essere significativo dal punto di vista clinico, questa co-somministrazione deve essere attuata solo nel caso in cui i benefici siano decisamente superiori ai rischi, con uno stretto monitoraggio della tossicità di amfotericina B desossicolato (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti in terapia con sirolimus, nifedipina o itraconazolo in associazione a micafungina devono essere monitorati per la tossicità degli stessi e il dosaggio di sirolimus, nifedipina o itraconazolo deve essere ridotto, se necessario (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi l’uso di micafungina in donne in gravidanza. In studi condotti su animali la micafungina ha attraversato la barriera placentare ed è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Micafungina Teva non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se la micafungina sia escreta nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che la micafungina viene escreta nel latte materno. La decisione di continuare o interrompere l’allattamento o di continuare o interrompere la terapia con Micafungina Teva deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio portato dalla terapia con Micafungina Teva per la madre.

Fertilità

Negli studi su animali è stata osservata tossicità a livello testicolare (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani la micafungina può influenzare la fertilità maschile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Micafungina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micafungina sono stati riportati capogiri (vedere paragrafo 4.8).

4.8

Riassunto del profilo di sicurezza

Sulla base dell’esperienza negli studi clinici, nel complesso il 32,2% dei pazienti ha riscontrato reazioni avverse al medicinale. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state nausea

5

(2,8%), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (2,7%), flebite (2,5%, principalmente in pazienti affetti da HIV con accesso venoso periferico), vomito (2,5%) e aumento dell’aspartato aminotransferasi (2,3%).

Tabella delle reazioni avverse

Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse in accordo alla classificazione per sistemi e organi ed alla terminologia MedDRA.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

6

Descrizione di particolari reazioni avverse

Possibili sintomi simil-allergico

7

Durante gli studi clinici sono stati riportati sintomi quali eruzione cutanea e brividi. La maggioranza di essi era di intensità da lieve a moderata e non ha limitato il trattamento. Reazioni gravi (ad es. reazione anafilattoide 0,2%, 6/3028) non sono state comunemente riportate durante la terapia con micafungina e solo in pazienti con gravi condizioni preesistenti (ad es. AIDS avanzato, tumori) che richiedevano molteplici terapie concomitanti.

Reazioni avverse epatiche

L’incidenza complessiva delle reazioni avverse epatiche riscontrata negli studi clinici in pazienti trattati con micafungina è stata dell’8,6% (260/3028). La maggior parte delle reazioni avverse epatiche sono state di intensità da lieve a moderata. Le reazioni più frequenti sono state l’aumento di AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina ematica (1,6%) e l’alterazione dei test di funzionalità epatica (1,5%). Un basso numero di pazienti (1,1%; 0,4% gravi) hanno interrotto il trattamento a causa di effetti epatici. Si sono verificati rari casi di grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni al sito di iniezione

Nessuna reazione avversa al sito di iniezione risultava essere tale da limitare il trattamento.

Popolazione pediatrica

L’incidenza di alcune reazioni avverse (elencate nella tabella più sotto) è risultata più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Inoltre, i pazienti pediatrici di età < 1 anno incorrono con una frequenza due volte maggiore in un aumento di ALT, AST e AP rispetto a pazienti pediatrici più grandi (vedere paragrafo 4.4). La ragione più probabile per queste differenze è stata la differenza nelle condizioni di fondo se paragonate agli adulti o ai pazienti pediatrici più grandi tenuti sotto osservazione negli studi clinici. Al momento di ingresso nello studio, la percentuale di pazienti pediatrici con neutropenia era diverse volte più alta rispetto a quella relativa ai pazienti adulti (40,2% e 7,3% rispettivamente per bambini e adulti), così come la percentuale di pazienti con HSCT allogenico (29,4% e 13,4% rispettivamente) e la presenza di tumori ematologici (29,1% e 8,7% rispettivamente).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune trombocitopenia

Patologie cardiache

Comune tachicardia

Patologie vascolari

Comune ipertensione, ipotensione

Patologie epatobiliari Comune

iperbilirubinemia, epatomegalia

Patologie renali e urinarie Comune sangue

insufficienza renale acuta, aumento della concentrazione di urea nel

Segnalazioni delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Dosi giornaliere ripetute fino a 8 mg/kg (dose massima totale 896 mg) sono state somministrate nel corso degli studi clinici in pazienti adulti senza che fosse segnalata una tossicità che limitasse il

8

dosaggio. In un caso spontaneo, è stato segnalato che è stato somministrato un dosaggio di

16 mg/kg/die in un neonato. Non sono state osservate reazioni avverse associate con questa dose elevata.

Non vi è esperienza di sovradosaggio di micafungina. In caso di sovradosaggio, devono essere somministrati misure di supporto generali e un trattamento sintomatico. Micafungina è altamente legata alle proteine plasmatiche e non è dializzabile.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, altri antimicotici per uso sistemico, codice ATC: J02AX05

Meccanismo d’azione

Micafungina inibisce in modo non competitivo la sintesi dell’1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare fungina. 1,3-β-D-glucano non è presente nelle cellule di mammifero.

Micafungina dimostra attività fungicida nei confronti della maggior parte delle specie di Candida e inibisce attivamente ed in maniera significativa la crescita delle ife delle specie di Aspergillus.

Effetti farmacodinamici

In modelli animali di candidosi, è stata osservata una correlazione nel rapporto tra l’esposizione a micafungina e la MIC (AUC/MIC) e l’efficacia definita come il rapporto richiesto per prevenire la progressiva crescita fungina. In questi modelli, sono richiesti rapporti pari a ~2400 e ~1300 rispettivamente per C. albicans e C. glabrata. Al dosaggio terapeutico raccomandato per micafungina, è possibile ottenere questi valori con i ceppi wild-type di Candida spp.

Meccanismo(i) di resistenza

Come per tutti gli agenti antimicrobici, sono stati riportati casi di ridotta sensibilità e resistenza e non può essere esclusa resistenza crociata con altre echinocandine. Ridotta sensibilità alle echinocandine è stata associata con mutazioni nei geni Fks1 e Fks2, che codificano per la subunità maggiore della glucano sintasi.

Breakpoint

Breakpoint EUCAST

9

Efficacia e sicurezza clinica

Candidemia e Candidosi invasiva: la micafungina (100 mg/die o 2 mg/kg/die) ha dimostrato la stessa efficacia e una migliore tollerabilità dell’amfotericina B liposomiale (3 mg/kg) quale trattamento di prima linea della candidemia e della candidosi invasiva in uno studio di non inferiorità, randomizzato, in doppio cieco, multinazionale.

Micafungina e amfotericina B liposomiale sono stati somministrati per una durata mediana di 15 giorni (intervallo: da 4 a 42 giorni nei pazienti adulti; da 12 a 42 giorni nei bambini).

Nei pazienti adulti è stata dimostrata la non inferiorità e risultati simili sono stati dimostrati per la sottopopolazione pediatrica (inclusi neonati e neonati prematuri). I risultati di efficacia erano coerenti, e non dipendevano dalla specie di Candida all’origine dell’infezione, dal sito primario di infezione e dalla condizione di neutropenia (vedere Tabella). Durante il trattamento, la micafungina ha dimostrato, rispetto all’amfotericina B liposomiale, una riduzione inferiore del picco medio nella velocità di filtrazione glomerulare stimata (p<0,001) e una minore incidenza di reazioni correlate all’infusione (p=0,001).

Successo globale del trattamento nel gruppo “per protocol’’, studio sulla candidosi invasiva

† Differenza nel successo globale di trattamento tra le percentuali dei gruppi micafungina e amfotericina B liposomiale e relativo intervallo di confidenza al 95% (α a due code con approssimazione alla distribuzione normale standardizzata).

‡ Aggiustato per lo stato di neutropenia: endpoint primario.

§ Il campione della popolazione pediatrica non aveva una numerosità tale da permettere l’analisi di non inferiorità.

¶ Efficacia clinica è stata anche osservata (< 5 pazienti) nelle seguenti specie di Candida : C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua e C. dubliniensis.

Candidosi esofagea: in uno studio randomizzato in doppio cieco che ha messo a confronto micafungina con fluconazolo nel trattamento di prima linea della candidosi esofagea, 518 pazienti hanno ricevuto almeno una dose singola del medicinale in studio. La durata mediana del trattamento è

10

risultata essere di 14 giorni, e la mediana della dose media giornaliera è stata di 150 mg per micafungina (n=260) e di 200 mg per fluconazolo (n=258). Al termine del trattamento, si è osservato un grado endoscopico 0 (diagnosi di guarigione su base endoscopica) nell’87,7% (228/260) e nell’88,0% (227/258) dei pazienti rispettivamente nel gruppo di micafungina e fluconazolo (IC al 95% per la differenza: [-5,9%, 5,3%]). Il limite inferiore di IC al 95% era al di sopra del margine predefinito di non-inferiorità del –10%, cosa che dimostra la non-inferiorità. La natura e l’incidenza degli eventi avversi erano simili fra i due gruppi in trattamento.

Profilassi: micafungina si è dimostrato più efficace di fluconazolo nel prevenire le infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio di sviluppo di infezioni fungine sistemiche (pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT] in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico). Il successo del trattamento è stato definito quale assenza di un’infezione sistemica fungina comprovata, probabile o presunta al termine del trattamento e l’assenza di un’infezione sistemica fungina comprovata o probabile al termine dello studio. La maggior parte dei pazienti (97%, n=882) manifestavano neutropenia all’inizio del trattamento (< 200 neutrofili/µl). La neutropenia si è mantenuta per una mediana di 13 giorni. Si è utilizzata una dose fissa di 50 mg (1,0 mg/kg) per micafungina e 400 mg (8 mg/kg) per fluconazolo. La durata media del trattamento è stata di 19 giorni per micafungina e 18 giorni per fluconazolo nella popolazione adulta (n=798) e di 23 giorni per entrambi i gruppi di trattamento nella popolazione pediatrica (n=84).

La percentuale di successo del trattamento è risultata essere più alta in maniera statisticamente significativa per micafungina rispetto a fluconazolo (1,6% contro 2,4% in caso di infezioni intercorrenti). Infezioni intercorrenti da Aspergillus sono state osservate in 1 paziente contro 7 e infezioni intercorrenti da Candida (breakthrough infections) comprovate o probabili sono state osservate in 4 pazienti contro 2, nel gruppo micafungina e nel gruppo fluconazolo rispettivamente. Altre infezioni breakthrough erano causate da Fusarium (1 e 2 pazienti, rispettivamente) e Zygomycetes (1 e 0 pazienti, rispettivamente). La natura e l’incidenza delle reazioni avverse erano simili tra i gruppi di trattamento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La farmacocinetica di micafungina è lineare nell’ intervallo di dosi giornaliere da 12,5 mg a 200 mg e da 3 mg/kg a 8 mg/kg. Non ci sono evidenze di accumulo sistemico dopo somministrazioni ripetute e lo steady-state è raggiunto generalmente in 4–5 giorni.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa le concentrazioni di micafungina si riducono in maniera biesponenziale. Il medicinale viene rapidamente distribuito nei tessuti.

Nella circolazione sistemica, micafungina presenta un’alta percentuale di legame alle proteine plasmatiche (> 99%) soprattutto con l’albumina. Il legame con l’albumina è indipendente dalla concentrazione di micafungina (10–100 µg/ml).

Il volume di distribuzione allo steady-state (Vss) è risultato essere approssimativamente di 18–19 litri.

Biotrasformazione

Micafungina immodificata è la molecola principale presente nella circolazione sistemica. È stato dimostrato che micafungina viene metabolizzata in diversi composti; di questi, i metaboliti di micafungina M-1 (forma catecolica), M-2 (forma metossilica di M-1) e M-5 (idrossilazione di una catena laterale) sono stati identificati nella circolazione sistemica. L’esposizione a tali metaboliti è bassa e nessuno di essi contribuisce all’efficacia terapeutica complessiva di micafungina.

Nonostante micafungina sia un substrato del CYP3A in vitro , l’idrossilazione da parte del CYP3A non rappresenta la principale via metabolica di micafungina in vivo.

Eliminazione ed escrezione

11

L’emivita media terminale è approssimativamente di 10–17 ore e si mantiene invariata attraverso le dosi fino a 8 mg/kg e dopo somministrazione singola e ripetuta. La clearance totale è risultata essere di 0,15–0,3 ml/min/kg nei soggetti sani e nei pazienti adulti e non dipende dalla dose dopo somministrazione singola e ripetuta. In seguito a singola somministrazione endovenosa di 14C-micafungina (25 mg) a volontari sani, l’11,6% della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 71,0% nelle feci nell’arco di 28 giorni. Questi dati indicano che l’eliminazione di micafungina è principalmente non renale. Nel plasma, i metaboliti M-1 e M-2 sono stati rilevati solo in tracce, mentre il metabolita M-5, il metabolita presente in quantità maggiore, rappresentava un totale pari al 6,5% della molecola originaria.

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici:

nei pazienti pediatrici i valori di AUC sono risultati proporzionali alla dose nell’intervallo di dosi di 0,5–4 mg/kg. La clearance era influenzata dal peso, con valori medi di clearance adattata al peso di 1,35 volte maggiori nei bambini più piccoli (da 4 mesi a 5 anni) e di 1,14 volte maggiori nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni. I bambini più grandi (12–16 anni) avevano valori di clearance simili a quelli determinati nei pazienti adulti. La clearance media aggiustata secondo il peso in bambini con meno di 4 mesi di età è circa 2,6 volte maggiore rispetto ai bambini più grandi (1216 anni) e 2,3 volte maggiore rispetto agli adulti.

Uno studio bridging di PK/PD ha dimostrato la penetrazione dose-dipendente di micafungina nel SNC, con AUC minima di 170 µg*hr/L necessaria per raggiungere la massima eradicazione della carica fungina dai tessuti del SNC. Il modello di PK di popolazione ha dimostrato che una dose di 10 mg/kg nei bambini di meno di 4 mesi di vita sarebbe sufficiente per raggiungere l’esposizione target per il trattamento delle infezioni da Candida del SNC.

Anziani:

quando somministrato come infusione singola di 50 mg nell’arco di 1 ora, la farmacocinetica di micafungina nell’anziano (età 66–78 anni) era simile a quella nei soggetti giovani (20–24 anni). Non sono necessari aggiustamenti della dose negli anziani.

Pazienti con compromissione epatica:

in uno studio eseguito su pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child-Pugh di 79), (n=8), la farmacocinetica di micafungina non ha mostrato significative differenze rispetto a quella osservabile nei soggetti sani (n=8). Perciò, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. In uno studio effettuato su pazienti con compromissione epatica grave (punteggio Child-Pugh di 10–12) (n=8), sono state riscontrate concentrazioni plasmatiche di micafungina più basse e concentrazioni plasmatiche del metabolita idrossido (M-5) più alte in confronto a soggetti sani (n=8). Tali dati non sono sufficienti per poter raccomandare un dosaggio in pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con compromissione renale:

compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 ml/min) non influisce significativamente sulla farmacocinetica di micafungina. Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale.

Genere/razza:

genere e razza (caucasica, nera e orientale) non influenzano in maniera significativa i parametri farmacocinetici di micafungina. Non sono necessari aggiustamenti della dose in rapporto al genere e alla razza.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Lo sviluppo di focolai di epatociti alterati (FAH) e tumori epatocellulari nei ratti si è rivelato dipendente sia dalla dose sia dalla durata del trattamento con micafungina. Il numero di FAH osservati dopo un periodo di trattamento di 13 settimane o più lungo è rimasto tale dopo un periodo di

12

sospensione di 13 settimane e gli stessi FAH si sono trasformati in tumori epatocellulari dopo un periodo libero da trattamenti che copriva l’intero arco di vita dei ratti. Non sono stati condotti studi standard sulla carcinogenicità ma lo sviluppo di FAH è stato valutato in femmine di ratto fino a 20 e 18 mesi dopo l’interruzione di un trattamento di 3 e 6 mesi rispettivamente. In entrambi gli studi l’aumento dell’incidenza/nu­mero dei tumori epatocellulari è stato osservato dopo i periodi di interruzione del trattamento di 18 e 20 mesi sia nel gruppo che aveva utilizzato le alte dosi di 32 mg/kg/die sia nel gruppo che aveva utilizzato basse dosi (sebbene non statisticamente rilevante). L’esposizione plasmatica alla presunta soglia per lo sviluppo dei tumori nel ratto (cioè la dose alla quale non sono rilevati FAH e tumori epatici) era nello stesso intervallo dell’esposizione clinica. La rilevanza del potenziale epatocancerogeno di micafungina per l’utilizzo terapeutico negli esseri umani non è nota.

La tossicologia di micafungina in seguito a somministrazioni ripetute endovenose nel ratto e/o nel cane ha evidenziato effetti avversi su fegato, tratto urinario, eritrociti, e organi riproduttivi maschili. I livelli di esposizione a cui tali effetti avversi non si verificano (NOAEL) si sono rivelati essere nello stesso intervallo dei livelli di esposizione clinica o più bassi. Conseguentemente, può essere previsto il verificarsi di questi effetti avversi nell’uso clinico di micafungina su esseri umani.

Durante i test standard di farmacologia tossicologica gli effetti di micafungina sul rilascio di istamina e gli effetti cardiovascolari erano manifesti, e, al di sopra di una determinata soglia, sono risultati essere dipendenti dal tempo di infusione. L’ampliamento del tempo di infusione, sembra diminuire questo effetto, riducendo il picco di concentrazione plasmatica.

Durante studi di tossicità per dose ripetuta nel ratto i segni di epatotossicità consistevano in un aumento degli enzimi epatici e in cambiamenti degenerativi degli epatociti, accompagnati da segni di rigenerazione compensatoria. Gli effetti sul fegato nel cane sono rappresentati da aumento del peso e ipertrofia centrolobulare, e non sono stati osservati cambiamenti degenerativi degli epatociti.

Nel ratto, la vacuolizzazione dell’epitelio pelvico renale così come la vacuolizzazione e l’ispessimento (iperplasia) dell’epitelio vescicale sono stati osservati in studi a dose ripetuta della durata di 26 settimane. In un secondo studio di 26 settimane l’iperplasia delle cellule transizionali della vescica urinaria si è verificata con una incidenza decisamente inferiore. Questi risultati hanno mostrato reversibilità in un periodo di follow-up di 18 mesi. La durata della somministrazione di micafungina in questi studi nel ratto (6 mesi) supera la durata usuale della somministrazione di micafungina nei pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Micafungina provoca emolisi nel sangue di coniglio in vitro. Nel ratto, sono stati osservati segni di anemia emolitica dopo iniezioni in bolo ripetute di micafungina. In studi su somministrazioni ripetute nel cane, non è stata osservata anemia emolitica.

Negli studi di tossicità riproduttiva ed evolutiva è stato osservato un ridotto peso dei cuccioli alla nascita. Nei conigli alla dose di 32 mg/kg/die si è verificato un aborto. Ratti maschi trattati per via endovenosa per 9 settimane hanno sviluppato vacuolizzazione delle cellule epiteliali del dotto epididimale, aumento del peso dell’epididimo e riduzione delle cellule spermatiche (del 15%); tuttavia, in studi della durata di 13 e 26 settimane queste modificazioni non sono avvenute. Nel cane adulto sono stati osservati atrofia dei tubuli seminiferi con vacuolizzazione dell’epitelio seminifero e diminuzione degli spermatozoi nell’epididimo in seguito a trattamento prolungato (39 settimane) ma non dopo 13 settimane di trattamento. Nel cane giovane un trattamento di 39 settimane non ha indotto lesioni, alla fine del trattamento, ai testicoli e all’epididimo in maniera dose-dipendente ma, dopo un periodo libero da trattamenti di 13 settimane, si è osservato un incremento dose-dipendente relativo a queste lesioni nei gruppi in remissione trattati. In studi di fertilità e di evoluzione embrionale precoce nel ratto non sono stati osservati compromissioni della fertilità maschile o femminile.

Micafungina non è risultata mutagena o clastogenica quando valutata in una batteria standard di test in vitro e in vivo incluso uno studio in vitro sulla sintesi di DNA non programmata che utilizzava epatociti di ratto.

13

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Saccarosio

Acido citrico (per aggiustare il pH)

Sodio idrossido (per aggiustare il pH)

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato o infuso con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino non aperto: 3 anni

Concentrato ricostituito in flaconcino

La stabilità chimica e fisica nelle condizioni d’uso è stata dimostrata fino a 48 ore a 25°C se ricostituito con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione o con glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione.

Soluzione per infusione diluita

La stabilità chimica e fisica nelle condizioni d’uso è stata dimostrata fino a 96 ore a 25°C se conservata al riparo dalla luce e se diluita con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione o con glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione.

Da un punto di vista microbiologico, le soluzioni diluite e ricostituite devono essere utilizzate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a temperature pari a 2–8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione abbiano avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non aperti

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione e diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5

Flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 10 ml con tappo in gomma butilica e capsula rimovibile. Il flaconcino è avvolto con una pellicola protettiva per gli UV.

Confezione: confezioni da 1 flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

14

Micafungina Teva non deve essere miscelato o infuso insieme ad altri prodotti ad eccezione di quelli indicati di seguito. Micafungina Teva viene ricostituito e diluito a temperatura ambiente e in asepsi come segue:

1. Rimuovere la capsula di plastica dal flaconcino e disinfettare il tappo con alcool.

2. Iniettare lentamente in ciascun flaconcino, lungo la parete interna e in asepsi, 5 ml di cloruro di sodio soluzione per infusione 9 mg/ml (0,9%) oppure di glucosio soluzione per infusione 50 mg/ml (5%) (prelevati da un flacone/sacca da 100 ml). Sebbene il concentrato svilupperà schiuma, è necessario porre la massima attenzione per rendere minima la quantità di schiuma generata. Deve essere ricostituito un numero sufficiente di flaconcini di Micafungina Teva per ottenere la dose richiesta in mg (vedi tabella sottostante).

3. Ruotare il flaconcino con delicatezza. NON AGITARE. La polvere si dissolverà completamente. Il concentrato deve essere utilizzato immediatamente. Il flaconcino è monouso. Quindi il concentrato ricostituito non utilizzato deve essere eliminato immediatamente.

4. Aspirare tutto il concentrato, una volta ricostituito, da ciascun flaconcino e trasferirlo nel flacone/sacca da infusione da cui era stato in origine prelevato. La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata immediatamente. La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione è stata dimostrata per 96 ore a 25°C se conservata al riparo dalla luce e se diluita come descritto precedentemente.

5. Capovolgere delicatamente il flacone/la sacca da infusione per favorire la dispersione della soluzione diluita ma NON agitare per evitare il formarsi di schiuma. La soluzione non deve essere utilizzata se si presenta torbida o è precipitata.

6. Inserire il flacone/la sacca da infusione contenente la soluzione per infusione diluita in una sacca opaca con possibilità di chiusura per proteggerla dalla luce.

Preparazione della soluzione per infusione

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa approssimativamente nell’arco di 1 ora.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA- Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

047148010 – „50 mg POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE“ 1 FLACONCINO IN VETRO

15

047148022 – „100 mg POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE“ 1 FLACONCINO IN VETRO

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29 Maggio 2020

Data del rinnovo più recente: