Riassunto delle caratteristiche del prodotto - MEMANTINA MERZ
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1. denominazione del medicinale
Memantine Merz 10 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di memantina idrocloruro equivalente a 8,31 mg di memantina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film di colore da giallo pallido a giallo, di forma ovale, con impresso sulla linea di rottura “1–0” su un lato e “M M” sull’altro lato.
La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer.
Posologia
La terapia deve essere iniziata esclusivamente se, una persona che assiste il paziente, si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del medicinale al paziente. La diagnosi deve essere effettuata seguendo le linee guida attuali. La tollerabilità e il dosaggio di memantina cloridrato andrebbero regolarmente rivalutati, preferibilmente entro tre mesi dall'inizio del trattamento. Pertanto, il beneficio clinico di memantina cloridrato e la tollerabilità del trattamento da parte del paziente andrebbero regolarmente rivalutati secondo le linee guida cliniche aggiornate. La terapia di mantenimento può essere continuata fino a quando è presente un beneficio terapeutico e il paziente tollera il trattamento con memantina. E' opportuno considerare di sospendere il trattamento quando non vi è più evidenza di un effetto terapeutico o se il paziente non tollera il trattamento.
Adulti
Titolazione della dose
La dose massima giornaliera è di 20 mg. Per ridurre il rischio di effetti indesiderati la dose di mantenimento si ottiene aumentando di 5 mg per settimana per le prime 3 settimane come segue:
Prima settimana (giorno 1–7):
Il paziente deve assumere mezza compressa da 10 mg rivestita con film (5 mg) una volta al giorno per 7 giorni.
Seconda settimana (giorno 8–14):
Il paziente deve assumere una compressa da 10 mg rivestita con film (10 mg) una volta al giorno per 7 giorni.
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Terza settimana (giorno 15–21):
Il paziente deve assumere una compressa e mezza rivestita con film da 10 mg (15 mg) una volta al giorno per 7 giorni.
Dalla quarta settimana in poi, il paziente deve assumere due compresse da 10 mg rivestite con film (20 mg) una volta al giorno.
Dose di mantenimento
La dose di mantenimento consigliata è di 20 mg al giorno.
Anziani
Sulla base di studi clinici la dose consigliata per i pazienti oltre i 65 anni di età è di 20 mg al giorno (due compresse da 10 mg una volta al dì) come indicato sopra.
Alterazione della funzionalità renale
Nei pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina
50 – 80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno. Se ben tollerata dopo almeno 7 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno, in accordo allo schema di titolazione standard. Nei pazienti con alterazione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina 5 – 29 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno.
Alterazione della funzionalità epatica
In pazienti con funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (Child-Pugh A e Child-Pugh B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’utilizzo di memantina in pazienti con alterazione severa della funzionalità epatica. La somministrazione di Memantine Merz non è consigliata in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa.
Popolazione pediatrica
L’uso di Memantine Merz non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Modo di somministrazione
Memantine Merz deve essere somministrato una volta al giorno e deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Le compresse rivestite con film possono essere assunte vicino o lontano dai pasti.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Si raccomanda cautela in pazienti con epilessia, precedente storia di convulsioni o pazienti con fattori predisponenti per l'epilessia.
Evitare l’uso concomitante di antagonisti-N-metil-D-aspartato (NMDA) quali amantadina, ketamina, o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale di memantina, quindi le reazioni avverse (principalmente a livello del sistema nervoso centrale (SNC) possono essere più frequenti o più evidenti (vedere anche paragrafo 4.5).
Alcuni fattori che possono aumentare il pH delle urine (vedere paragrafo 5.2 “Eliminazione”) richiedono un accurato controllo del paziente. Questi fattori includono drastici cambiamenti di alimentazione, ad esempio da una dieta a base di carne ad una vegetariana, o una eccessiva ingestione di soluzioni tampone alcalinizzanti per lo stomaco (antiacidi). Anche il pH delle urine può aumentare a causa di acidosi tubulare renale (RTA) o gravi infezioni del tratto urinario da Proteus.
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Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia non compensata (NYHA III-IV), o ipertensione non controllata. Di conseguenza, è disponibile un numero limitato di dati ed i pazienti con tali condizioni cliniche vanno tenuti sotto controllo.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d´interazione
A causa degli effetti farmacologici e del meccanismo di azione di memantina possono verificarsi le seguenti interazioni:
La modalità d’azione suggerisce che gli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici, e anticolinergici possono essere aumentati durante il trattamento concomitante di antagonisti-NMDA, come memantina. Gli effetti di barbiturici e neurolettici possono essere ridotti. La somministrazione concomitante di memantina con agenti antispastici, dantrolene o baclofene, può modificare i loro effetti rendendo necessario il cambiamento del dosaggio. Evitare l’uso concomitante di memantina e amantadina, a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambi i composti sono chimicamente associati a quelli del tipo antagonisti-NMDA. Lo stesso dicasi per chetamina e destrometorfano (vedere paragrafo 4.4). Esiste solamente un caso riportato pubblicato sul possibile rischio della associazione tra memantina e fenitoina. Altri principi attivi come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, cheutilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico dell’amantadina, possono interagire anche con memantina, portando ad un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici.
Vi può essere la possibilità di ridotti livelli serici di idroclorotiazide in caso di somministrazione concomitante di memantina con idroclorotiazide o con prodotti contenenti associazioni con idroclorotiazide. Durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi isolati di aumento del RapportoInternazionale Normalizzato (INR) in pazienti in trattamento concomitante con warfarin. Per quanto non sia stato stabilito un rapporto causale, si consiglia uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina o dell’INR nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali.
In studi di farmacocinetica a dose singola, in soggetti giovani sani, non sono state osservate interazioni principio attivo-principio attivo rilevanti tra memantina e gliburide/metformina o donepezil.
In uno studio clinico in volontari giovani sani non si sono osservati effetti rilevanti di memantina sulla farmacocinetica di galantamina.
La memantina non ha inibito CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monossigenasi contenente flavina, idrolasi epossidica o sulfatazione in vitro.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non esistono dati disponibili in relazione all’assunzione di memantina in gravidanza. Studi su animali indicano che esiste una possibile riduzione della crescita intrauterina per livelli di esposizione al farmaco identici o lievemente più alti dei livelli di esposizione umana (vedere paragrafo 5.3). Non si conoscono rischi potenziali per gli esseri umani. Non assumere memantina in gravidanza a meno che non sia esplicitamente necessario.
Allattamento
Non è noto se memantina sia escreta con il latte materno, ma considerata la lipofilia della sostanza, è probabile che tale passaggio avvenga. Le donne che assumono memantina non devono allattare.
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Fertilità
Non sono stati notati effetti avversi di memantina in studi non clinici sulla fertilità maschile e femminile.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Generalmente la malattia di Alzheimer di grado da moderato a severo compromette la capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Poiché Memantine Merz altera in modo da lieve a moderato la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, è necessario informare i pazienti ambulatoriali della necessità di prestare attenzione.
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici nella malattia di Alzheimer da lieve a severa, che hanno coinvolto 1,784 pazienti trattati con Memantine Merz e 1,595 pazienti trattati con placebo, l’incidenza globale di reazioni avverse nei trattati con Memantine Merz non differiva da quelli trattati con placebo; le reazioni avverse erano generalmente di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse che si sono manifestate con una più elevata incidenza nel gruppo trattato con Memantine Merz rispetto a quello trattato con placebo sono stati capogiri (6,3% vs 5,6% rispettivamente), cefalea (5,2% vs 3,9% rispettivamente), stipsi (4,6% vs 2,6% rispettivamente) sonnolenza (3,4% vs 2,2% rispettivamente) e ipertensione (4,1% vs 2,8%).
Le reazioni avverse riportate nella tabella seguente derivano dagli studi clinici con Memantine Merz e dalle segnalazioni dopo la sua introduzione in commercio. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la seguente convenzione sulla frequenza: molto comuni (> 1/10), comuni (> 1/100 a < 1/10), non comuni (> 1/1.000 a < 1/100), rare (> 1/10.000 a < 1/1.000), molto rare (< 1/10.000), non note (non valutabili dai dati disponibili).
| CLASSIFICAZIONE SISTEMICA ORGANICA | FREQUENZA | REAZIONE AVVERSA |
| Infezioni ed infestazioni | Non comuni | Infezioni fungine |
| Disturbi del sistema immunitario | Comuni | Ipersensibilità al farmaco |
| Disturbi psichiatrici | Comuni Non comuni Non comuni Non note | Sonnolenza Confusione Allucinazioni1 Reazioni psicotiche2 |
| Alterazioni del sistema nervoso | Comuni Comuni Non comuni Molto rare | Capogiri disturbi del'equilibrio Disturbi dell’andatura Convulsioni |
| Patologie cardiache | Non comuni | Insufficienza cardiaca |
| Patologie vascolari | Comuni Non comuni | Ipertensione Trombosi venosa/ tromboembolismo |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comuni | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | Comuni Non comuni Non note | Stipsi Vomito Pancreatite2 |
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| Patologie epatobiliari | Comuni Non note | Prova di funzionalità epatica elevata Epatite |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comuni Non comuni | Cefalea Fatica |
| 1 Le allucinazioni sono state osservate principa | lmente nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer di | |
grado severo.
2 Casi isolati riportati durante l’esperienza post-marketing.
La malattia di Alzheimer è stata associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Durante l’esperienza post-marketing questi eventi sono stati riportati in pazienti trattati con Memantine Merz.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell
4.9 sovradosaggio
Solo una limitata esperienza circa il sovradosaggio é disponibile dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing.
Sintomi
Sovradosaggi relativamente alti (rispettivamente 200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni) sono stati associati o solo a sintomi di stanchezza, debolezza e/o diarrea o a nessun sintomo. Nei casi di sovradosaggio con dose inferiore a 140 mg o sconosciuta, i pazienti hanno mostrato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione, senso di eccessiva stanchezza, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi dell'andatura) e/o di origine gastrointestinale (vomito e diarrea).
Nel caso più estremo di sovradosaggio, il paziente è sopravissuto all'assunzione orale di un totale di 2000 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, ed in seguito diplopia ed agitazione). Il paziente ha ricevuto un trattamento sintomatico e plasmaferesi. Il paziente è guarito senza riportare postumi permanenti.
Anche in un altro caso di elevato sovradosaggio, il paziente è sopravissuto e si è rimesso. Il paziente ha assunto per via orale 400 mg di memantina. Il paziente ha manifestato sintomi a carico del sistema nervoso centrale quali irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive, proconvulsività, sonnolenza, stupore e incoscienza.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico. Non esiste un antidoto specifico per l'intossicazione o il sovradosaggio. Devono essere utilizzate, quando appropriate, le procedure cliniche standard di rimozione del principio attivo, quali, ad esempio, lavanda gastrica, medicinali a base di carbone attivo (interruzione del potenziale ricircolo entero-epatico), acidificazione delle urine, diuresi forzata.
In caso di segni e sintomi di sovrastimolazione generale del sistema nervoso centrale (SNC), deve essere preso in considerazione un attento trattamento clinico sintomatico.
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5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci anti-demenza, codice ATC: N06DX01.
Esistono evidenze sempre maggiori che il malfunzionamento della neurotrasmissione glutamatergica, in particolare quella mediata dai recettori NMDA, contribuisca sia alla manifestazione dei sintomi sia alla progressione della malattia nella demenza neurodegenerativa.
Memantina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA voltaggio-dipendente, a moderata affinità. Essa modula gli effetti dei livelli tonici patologicamente elevati di glutammato che possono comportare una disfunzione neuronale.
Studi Clinici
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale Mini Mental State Evaluation (MMSE) al basale compreso tra 3 e14) ha incluso 252 pazienti. Lo studio ha dimostrato l’efficacia del trattamento con memantina nei confronti del placebo a 6 mesi (analisi dei casi osservati con Scala di valutazione clinica del paziente da parte del medico (CIBIC-plus): p=0,025; studio cooperativo sulla malattia di Alzheimer-valutazione delle attività della vita quotidiana (ADCS-ADLsev): p=0,003; scala di valutazione per la demenza grave (SIB: p=0,002).
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 10 e 22) ha incluso 403 pazienti. I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un migliore effetto statisticamente significativo rispetto ai pazienti trattati con placebo sull’end point primario: scala per la valutazione cognitiva del morbo di Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) alla 24a settimana (ultima osservazione portata a termine (LOCF)). In un altro studio in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 11 e 23) sono stati randomizzati 470 pazienti. Nell’analisi primaria definita prospetticamente, non è stata raggiunta la significatività statistica all’end point primario di efficacia alla ventiquattresima settimana.
Una metanalisi di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale MMSE < 20) relativa a sei studi di fase III, controllati con placebo, della durata di sei mesi, (includendo studi in monoterapia e studi in pazienti trattati con dosi stabili di inibitori dell’acetilcolinesterasi) hanno mostrato che era presente un effetto statisticamente significativo in favore del trattamento con memantina per i domini cognitivi, globali e funzionali. Quando i pazienti sono stati identificati relativamente al peggioramento concomitante in tutti e tre i domini, i risultati hanno mostrato l’effetto statisticamente significativo di memantina nel prevenire il peggioramento; il doppio dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un peggioramento in tutti e tre i domini (21% vs. 11%, p<0,0001) rispetto ai pazienti trattati con memantina.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Memantina ha una biodisponibilità assoluta pari a circa il 100%. Il tmax è compreso tra 3 e 8 ore. Non vi sono indicazioni relative all’influenza del cibo sull’assorbimento di memantina.
Distribuzione
Dosi giornaliere di 20 mg hanno portato a concentrazioni plasmatiche steady-state di memantina comprese tra 70 e 150 ng/ml (0,5 – 1 µmol) con notevoli variazioni tra i singoli individui. Con la somministrazione di dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, è stato calcolato un rapporto medio di
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liquido cefalo-rachidiano (LCR)/siero di 0,52. Il volume di distribuzione si aggira intorno ai 10 l/kg. Circa il 45% di memantina si lega alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Nell’uomo, circa l’80% del materiale in circolo rapportabile a memantina è presente come composto principale. I principali metaboliti umani sono N-3,5-dimetil-gludantano, la miscela isomerica di 4–6-idrossi-memantina, e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nessuno di questi metaboliti mostra un’attività antagonista-NMDA. In vitro non è stato rilevato alcun metabolismo catalizzato da citocromo P 450.
In uno studio con 14C-memantina somministrata per via orale, in media l’84% della dose è stata recuperata entro 20 giorni, con oltre il 99% ad escrezione renale.
Eliminazione
Memantina viene eliminata in maniera monoesponenziale con un t½ terminale compreso tra le 60 e le 100 ore. In volontari con funzionalità renale normale, la clearance totale (Cltot) è pari a 170 ml/min/1,73 m2 e parte della clearance renale totale avviene tramite secrezione tubulare.
La gestione a livello renale coinvolge anche il riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da proteine di trasporto cationico. La percentuale di eliminazione renale di memantina in presenza di urine alcaline può essere ridotta di un fattore compreso tra 7 e 9 (vedere paragrafo 4.4).
L’alcalinizzazione delle urine può risultare da modifiche drastiche nel regime dietetico, ad es. da una dieta carnivora ad una vegetariana, oppure dalla ingestione massiccia di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti.
Linearità
Studi su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nel dosaggio compreso tra 10 e 40 mg.
Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico
Ad una dose di memantina di 20 mg al giorno i livelli di LCR corrispondono al valore ki (ki = costante di inibizione) di memantina, pari a 0,5 µmol nella corteccia frontale umana.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In studi a breve termine sui ratti, memantina, come altri antagonisti-NMDA, ha indotto vacuolizzazione neuronale e necrosi (lesioni di Olney) solo in seguito a dosi che portano a concentrazioni sieriche di picco molto elevate. Atassia ed altri segni preclinici hanno preceduto la vacuolizzazione e la necrosi. Dal momento che gli effetti non sono stati osservati in studi a lungo termine su roditori e animali diversi, la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
Alterazioni oculari sono state rilevate in maniera inconsistente in studi di tossicità ripetuta nei roditori e nei cani, ma non nelle scimmie. Specifici esami oftalmoscopici negli studi clinici con memantina non hanno evidenziato alcuna alterazione oculare.
Nei roditori è stata osservata fosfolipidosi nei macrofagi polmonari causata da accumulo di memantina nei lisosomi. Questo effetto è noto da altri principi attivicon proprietà amfifiliche cationiche.
Esiste una possibile correlazione tra questo accumulo e la vacuolizzazione osservata nei polmoni. Questo effetto è stato rilevato esclusivamente a dosi elevate nei roditori. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
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Non è stata osservata alcuna genotossicità dopo test di memantina in analisi standard. Non c’è evidenza di cancerogenicità in studi che durano tutta la vita nei topi e nei ratti. Memantina non era teratogena nel ratto e nel coniglio, anche a dosi tossiche per la madre, e non sono stati notati effetti avversi di memantina sulla fertilità. Nel ratto è stata osservata una riduzione della crescita fetale a livelli di esposizione identici o leggermente superiori rispetto all’esposizione umana.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Nucleo compressa
Cellulosa microcristallina
Sodio croscarmellosio
Acido silicico colloidale anidro
Magnesio stearato
Rivestimento compressa
Ipromellosa
Macrogol 400
Diossido di titanio (E 171)
Ossido di ferro giallo (E 172)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
4 anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Confezioni blister da 7, 10, 14 o 20 compresse per strip di blister (Alu/PP). Vengono presentate confezioni da 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112 e confezioni multiple contenenti 840 (20 × 42), 980 (10 × 98) o 1000 (20 × 50) compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstr. 100
D-60318 Frankfurt/Main
Germania
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8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/12/799/001
EU/1/12/799/002
EU/1/12/799/003
EU/1/12/799/004
EU/1/12/799/005
EU/1/12/799/006
EU/1/12/799/007
EU/1/12/799/008
EU/1/12/799/009
EU/1/12/799/010
EU/1/12/799/011
EU/1/12/799/012
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 novembre 2012
Data dell’ultimo rinnovo: 13 iuglio 2017
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
MM/AAAA
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMA):
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1. denominazione del medicinale
Memantine Merz 5 mg/erogazione, soluzione orale
2. composizione qualitativa e quantitativa
1 g di soluzione contiene 10 mg di memantina cloridrato equivalente a 8,31 mg di memantina.
Ogni attivazione dell’erogatore (una pressione della pompa verso il basso) eroga 0,5 ml di soluzione contenenti 5 mg di memantina idrocloruro, equivalenti a 4,16 mg di memantina.
Eccipienti: Ogni millilitro di soluzione contiene 100 mg di sorbitolo (E 420) e 0,5 mg di potassio; vedere paragrafo 4.4.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione orale.
La soluzione è trasparente e incolore tendente al giallo chiaro.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer.
Posologia
La terapia deve essere iniziata esclusivamente se, una persona che assiste il paziente, si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del medicinale al paziente. La diagnosi deve essere effettuata seguendo le linee guida attuali. La tollerabilità e il dosaggio di memantina cloridrato andrebbero regolarmente rivalutati, preferibilmente entro tre mesi dall'inizio del trattamento. Pertanto, il beneficio clinico di memantina cloridrato e la tollerabilità del trattamento da parte del paziente andrebbero regolarmente rivalutati secondo le linee guida cliniche aggiornate. La terapia di mantenimento può essere continuata fino a quando è presente un beneficio terapeutico e il paziente tollera il trattamento con memantina. E' opportuno considerare di sospendere il trattamento quando non vi è più evidenza di un effetto terapeutico o se il paziente non tollera il trattamento.
Adulti
Titolazione della dose
La dose massima giornaliera è di 20 mg una volta al giorno. Per ridurre il rischio di effetti indesiderati la dose di mantenimento si ottiene aumentando 5 mg per settimana per le prime 3 settimane come segue:
Prima settimana (giorno 1–7):
Il paziente deve assumere 0,5 ml di soluzione (5 mg) equivalente ad una pressione della pompa verso il basso, una volta al giorno per 7 giorni.
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Seconda settimana (giorno 8–14):
Il paziente deve assumere 1 ml di soluzione (10 mg) equivalente a due pressioni della pompa verso il basso una volta al giorno per 7 giorni.
Terza settimana (giorno 15–21):
Il paziente deve assumere 1,5 ml di soluzione (15 mg) equivalente a tre pressioni della pompa verso il basso una volta al giorno per 7 giorni.
Dalla quarta settimana in poi:
Il paziente deve assumere 2 ml di soluzione (20 mg) equivalente a quattro pressioni della pompa verso il basso una volta al giorno.
Dose di mantenimento
La dose di mantenimento consigliata è di 20 mg (2 ml di soluzione, equivalente a quattro pressioni della pompa verso il basso) una volta al giorno.
Anziani
Sulla base di studi clinici la dose consigliata per i pazienti oltre i 65 anni di età è di 20 mg al giorno (2 ml di soluzione, equivalente a quattro pressioni della pompa verso il basso ) come indicato sopra.
Alterazione della funzionalità renale
Nei pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina 30 –49 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg (1 ml di soluzione, equivalente a due pressioni della pompa verso il basso). Se ben tollerata dopo almeno 7 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno, in accordo allo schema di titolazione standard. Nei pazienti con alterazione severa della funzionalità renale (cleareance della creatinina 5 –29 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg (1 ml di soluzione, equivalente a due pressioni della pompa verso il basso) al giorno.
Alterazione della funzionalità epatica
In pazienti con funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (Child-Pugh A e Child-Pugh B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’utilizzo di memantina in pazienti con alterazione severa della funzionalità epatica. La somministrazione di Memantine Merz non è consigliata in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa.
Popolazione pediatrica
L’uso di Memantine Merz non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di studi sulla sicurezza ed efficacia.
Modo di somministrazione
Memantine Merz deve essere assunto ogni giorno, una volta al giorno alla stessa ora. La soluzione può essere assunta vicino o lontano dai pasti. La soluzione non deve essere versata o erogata direttamente in bocca dal flacone o dalla pompa erogatrice, ma deve essere dosata utilizzando la pompa in un cucchiaio o in un bicchiere d’acqua. Per istruzioni dettagliate sulla preparazione e la manipolazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Si raccomanda cautela in pazienti con epilessia, precedente storia di convulsioni o pazienti con fattori predisponenti per l'epilessia.
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Evitare l’uso concomitante di altri antagonisti-N-metil-D-aspartato (NMDA) quali amantadina, ketamina, o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale di memantina, quindi le reazioni avverse (principalmente a livello del sistema nervoso centrale (SNC)) possono essere più frequenti o più evidenti (vedere anche paragrafo 4.5).
Alcuni fattori che possono aumentare il pH delle urine (vedere paragrafo 5.2 “Eliminazione”) richiedono un accurato controllo del paziente. Questi fattori includono drastici cambiamenti di alimentazione, ad esempio da una dieta a base di carne ad una vegetariana, o un’eccessiva ingestione di soluzioni tampone alcalinizzanti per lo stomaco (antiacidi). Anche il pH delle urine può aumentare a causa di acidosi tubulare renale (RTA) o gravi infezioni del tratto urinario da Proteus.
Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia non compensata (NYHA III-IV), o ipertensione non controllata. Di conseguenza, è disponibile un numero limitato di dati ed i pazienti con tali condizioni cliniche vanno tenuti sotto controllo.
Eccipienti: La soluzione orale contiene sorbitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d´interazione
A causa degli effetti farmacologici e del meccanismo di azione di memantina possono verificarsi le seguenti interazioni:
La modalità d’azione suggerisce che gli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici, e anticolinergici possono essere aumentati durante il trattamento concomitante di antagonisti-NMDA, come memantina. Gli effetti di barbiturici e neurolettici possono essere ridotti. La somministrazione concomitante di memantina con agenti antispastici, dantrolene o baclofene, può modificare i loro effetti rendendo necessario il cambiamento del dosaggio. Evitare l’uso concomitante di memantina e amantadina, a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambi i composti sono chimicamente associati a quelli del tipo antagonisti-NMDA. Lo stesso dicasi per chetamina e destrometorfano (vedere paragrafo 4.4). Esiste solamente un caso riportato pubblicato sul possibile rischio della associazione tra memantina e fenitoina. Altri principi attivi come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico dell’amantadina, possono interagire anche con memantina, portando ad un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici. Vi può essere la possibilità di ridotti livelli serici di idroclorotiazide in caso di somministrazione concomitante di memantina con idroclorotiazide o con prodotti contenenti associazioni con idroclorotiazide. Durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi isolati di aumento del RapportoInternazionale Normalizzato (INR) in pazienti in trattamento concomitante con warfarin. Per quanto non sia stato stabilito un rapporto causale, si consiglia uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina o dell’INR nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali.
In studi di farmacocinetica a dose singola, in soggetti giovani sani, non sono state osservate interazioni principio attivo-principio attivo rilevanti tra memantina e gliburide/metformina o donepezil.
In uno studio clinico in volontari giovani sani non si sono osservati effetti rilevanti di memantina sulla farmacocinetica di galantamina.
La memantina non ha inibito CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monossigenasi contenente flavina, idrolasi epossidica o sulfatazione in vitro.
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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non esistono dati disponibili in relazione all’assunzione di memantina in gravidanza. Studi su animali indicano che esiste una possibile riduzione della crescita intrauterina per livelli di esposizione al farmaco identici o lievemente più alti dei livelli di esposizione umana (vedere paragrafo 5.3). Non si conoscono rischi potenziali per gli esseri umani. Non assumere la memantina in gravidanza a meno che non sia esplicitamente necessario.
Allattamento
Non è noto se memantina sia escreta con il latte materno, ma considerata la lipofilia della sostanza, è probabile che tale passaggio avvenga. Le donne che assumono memantina non devono allattare.
Fertilità
Non sono stati notati effetti avversi di memantina in studi non clinici sulla fertilità maschile e femminile.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Generalmente la malattia di Alzheimer di grado da moderato a severo compromette la capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Poiché Memantine Merz altera in modo da lieve a moderato la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, è necessario informare i pazienti ambulatoriali della necessità di prestare attenzione.
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici nella malattia di Alzheimer da lieve a grave, che hanno coinvolto 1,784 pazienti trattati con Memantine Merz e 1,595 pazienti trattati con placebo, l’incidenza globale di reazioni avverse nei trattati con Memantine Merz non differiva da quelli trattati con placebo; le reazioni avverse erano generalmente di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse che si sono manifestate con una più elevata incidenza nel gruppo trattato con Memantine Merz rispetto a quello trattato con placebo sono stati capogiri (6,3% vs 5,6% rispettivamente), cefalea (5,2% vs 3,9% rispettivamente), stipsi (4,6% vs 2,6% rispettivamente) sonnolenza (3,4% vs 2,2% rispettivamente) e ipertensione (4,1% vs 2,8%).
Le reazioni avverse riportate nella tabella seguente derivano dagli studi clinici con Memantine Merz e dalle segnalazioni dopo la sua introduzione in commercio. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la seguente convenzione sulla frequenza: molto comuni (> 1/10), comuni (> 1/100 a < 1/10), non comuni (> 1/1.000 a < 1/100), rare (> 1/10.000 a < 1/1.000), molto rare (< 1/10.000), non note (non valutabili dai dati disponibili).
| CLASSIFICAZIONE SISTEMICA ORGANICA | FREQUENZA | REAZIONE AVVERSA |
| Infezioni ed infestazioni | Non comuni | Infezioni fungine |
| Disturbi del sistema immunitario | Comuni | Ipersensibilità al farmaco |
| Disturbi psichiatrici | Comuni Non comuni | Sonnolenza Confusione |
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| Non comuni Non note | Allucinazioni1 Reazioni psicotiche2 | |
| Alterazioni del sistema nervoso | Comuni Comuni Non comuni Molto rare | Capogiri disturbi del'equilibrio Disturbi dell’andatura Convulsioni |
| Patologie cardiache | Non comuni | Insufficienza cardiaca |
| Patologie vascolari | Comuni Non comuni | Ipertensione Trombosi venosa/ tromboembolismo |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comuni | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | Comuni Non comuni Non note | Stipsi Vomito Pancreatite2 |
| Patologie epatobiliari | Comuni Non note | Prova di funzionalità epatica elevata Epatite |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comuni Non comuni | Cefalea Fatica |
| 1 Le allucinazioni sono state osservate principa | lmente nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer di | |
grado severo.
2 Casi isolati riportati durante l’esperienza post-marketing.
La malattia di Alzheimer è stata associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Durante l’esperienza post-marketing questi eventi sono stati riportati in pazienti trattati con Memantine Merz.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell
4.9 sovradosaggio
Solo una limitata esperienza circa il sovradosaggio é disponibile dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing.
Sintomi
Sovradosaggi relativamente alti (rispettivamente 200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni) sono stati associati o solo a sintomi di stanchezza, debolezza e/o diarrea o a nessun sintomo. Nei casi di sovradosaggio con dose inferiore a 140 mg o sconosciuta, i pazienti hanno mostrato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione, senso di eccessiva stanchezza, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi dell'andatura) e/o di origine gastrointestinale (vomito e diarrea).
Nel caso più estremo di sovradosaggio, il paziente è sopravissuto all'assunzione orale di un totale di 2000 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, ed in seguito diplopia ed agitazione). Il paziente ha ricevuto un trattamento sintomatico e plasmaferesi. Il paziente è guarito senza riportare postumi permanenti.
Anche in un altro caso di elevato sovradosaggio, il paziente è sopravissuto e si è rimesso. Il paziente ha assunto per via orale 400 mg di memantina. Il paziente ha manifestato sintomi a carico del sistema
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nervoso centrale quali irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive, proconvulsività, sonnolenza, stupore e incoscienza.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico. Non esiste un antidoto specifico per l'intossicazione o il sovradosaggio. Devono essere utilizzate, quando appropriate, le procedure cliniche standard di rimozione del principio attivo, quali, ad esempio, lavanda gastrica, medicinali a base di carbone attivo (interruzione del potenziale ricircolo entero-epatico), acidificazione delle urine, diuresi forzata.
In caso di segni e sintomi di sovrastimolazione generale del sistema nervoso centrale (SNC), deve essere preso in considerazione un attento trattamento clinico sintomatico.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci anti-demenza, codice ATC: N06DX01.
Esistono evidenze sempre maggiori che il malfunzionamento della neurotrasmissione glutamatergica, in particolare quella mediata dai recettori NMDA, contribuisca sia alla manifestazione dei sintomi sia alla progressione della malattia nella demenza neurodegenerativa.
Memantina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA voltaggio-dipendente, a moderata affinità. Essa modula gli effetti dei livelli tonici patologicamente elevati di glutammato che possono comportare una disfunzione neuronale.
Studi Clinici
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale Mini Mental State Evaluation (MMSE) al basale compreso tra 3 e 14) ha incluso 252 pazienti. Lo studio ha dimostrato l’efficacia del trattamento con memantina nei confronti del placebo a 6 mesi (analisi dei casi osservati con Scala di valutazione clinica del paziente da parte del medico (CIBIC-plus): p=0,025; Studio cooperativo sulla malattia di Alzheimer-Valutazione delle attività della vita quotidiana (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 10 e 22) ha incluso 403 pazienti. I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un migliore effetto statisticamente significativo rispetto ai pazienti trattati con placebo sull’end point primario: scala per la valutazione cognitiva del morbo di Alzheimer(ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) alla 24a settimana (ultima osservazione portata a termine (LOCF)). In un altro studio in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 11 e 23) sono stati randomizzati 470 pazienti. Nell’analisi primaria definita prospetticamente, non è stata raggiunta la significatività statistica all’end point primario di efficacia alla ventiquattresima settimana.
Una metanalisi di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale MMSE <20) relativa a sei studi di fase III, controllati con placebo, della durata di sei mesi, (includendo studi in monoterapia e studi in pazienti trattati con dosi stabili di inibitori dell’acetilcolinesterasi) hanno mostrato che era presente un effetto statisticamente significativo in favore del trattamento con memantina per i domini cognitivi, globali e funzionali. Quando i pazienti sono stati identificati relativamente al peggioramento concomitante in tutti e tre i domini, i risultati hanno mostrato l’effetto statisticamente significativo di memantina nel prevenire il peggioramento; il doppio dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un peggioramento in tutti e tre i domini (21% vs. 11%, p<0,0001) rispetto ai pazienti trattati con memantina.
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5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Memantina ha una biodisponibilità assoluta pari a circa il 100%. Il tmax è compreso tra 3 e 8 ore. Non vi sono indicazioni relative all’influenza del cibo sull’assorbimento di memantina.
Distribuzione
Dosi giornaliere di 20 mg hanno portato a concentrazioni plasmatiche steady-state di memantina comprese tra 70 e 150 ng/ml (0,5–1 µmol) con notevoli variazioni tra i singoli individui. Con la somministrazione di dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, è stato calcolato un rapporto medio di liquido cefalo-rachidiano (LCR)/siero di 0,52. Il volume di distribuzione si aggira intorno ai 10 l/kg. Circa il 45% di memantina si lega alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Nell’uomo, circa l’80% del materiale in circolo rapportabile a memantina è presente come composto principale. I principali metaboliti umani sono N-3,5-dimetil-gludantano, la miscela isomerica di 4–6-idrossi-memantina, e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nessuno di questi metaboliti mostra un’attività antagonista-NMDA. In vitro non è stato rilevato alcun metabolismo catalizzato da citocromo P 450.
In uno studio con 14C-memantina somministrata per via orale, in media l’84% della dose è stata recuperata entro 20 giorni, con oltre il 99% ad escrezione renale.
Eliminazione
Memantina viene eliminata in maniera monoesponenziale con un t½ terminale compreso tra le 60 e le 100 ore. In volontari con funzionalità renale normale, la clearance totale (Cltot) è pari a 170 ml/min/1,73 m2 e parte della clearance renale totale avviene tramite secrezione tubulare.
La gestione a livello renale coinvolge anche il riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da proteine di trasporto cationico. La percentuale di eliminazione renale di memantina in presenza di urine alcaline può essere ridotta di un fattore compreso tra 7 e 9 (vedere paragrafo 4.4).
L’alcalinizzazione delle urine può risultare da modifiche drastiche nel regime dietetico, ad es. da una dieta carnivora ad una vegetariana, oppure dalla ingestione massiccia di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti.
Linearità
Studi su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nel dosaggio compreso tra 10 e 40 mg.
Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico
Ad una dose di memantina di 20 mg al giorno i livelli di LCR corrispondono al valore ki (ki = costante di inibizione) di memantina, pari a 0,5 µmol nella corteccia frontale umana.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In studi a breve termine sui ratti, memantina, come altri antagonisti-NMDA, ha indotto vacuolizzazione neuronale e necrosi (lesioni di Olney) solo in seguito a dosi che portano a concentrazioni sieriche di picco molto elevate. Atassia ed altri segni preclinici hanno preceduto la vacuolizzazione e la necrosi. Dal momento che gli effetti non sono stati osservati in studi a lungo termine su roditori e animali diversi, la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
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Alterazioni oculari sono state rilevate in maniera inconsistente in studi di tossicità ripetuta nei roditori e nei cani, ma non nelle scimmie. Specifici esami oftalmoscopici negli studi clinici con memantina non hanno evidenziato alcuna alterazione oculare.
Nei roditori è stata osservata fosfolipidosi nei macrofagi polmonari causata da accumulo di memantina nei lisosomi. Questo effetto è noto da altri principi attivi con proprietà amfifiliche cationiche. Esiste una possibile correlazione tra questo accumulo e la vacuolizzazione osservata nei polmoni. Questo effetto è stato rilevato esclusivamente a dosi elevate nei roditori. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
Non è stata osservata alcuna genotossicità dopo test di memantina in analisi standard. Non c’è evidenza di cancerogenicità in studi che durano tutta la vita nei topi e nei ratti. Memantina non era teratogena nel ratto e nel coniglio, anche a dosi tossiche per la madre, e non sono stati notati effetti avversi di memantina sulla fertilità. Nel ratto è stata osservata una riduzione della crescita fetale a livelli di esposizione identici o leggermente superiori rispetto all’esposizione umana.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Potassio sorbato
Sorbitolo (E 420)
Acqua purificata
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
4 anni.
Una volta aperto, utilizzare il contenuto del flacone entro 3 mesi.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Il flacone con l’erogatore avvitato può essere conservato e trasportato soltanto in posizione verticale.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Flaconi in vetro marrone da 50 ml (e 10 × 50 ml) (classe idrolitica II) e flaconi in vetro marrone da 100 ml (classe idrolitica III).
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Prima del primo utilizzo, la pompa dosatrice deve essere avvitata sul flacone. Per rimuovere il tappo a vite dal flacone, il tappo deve essere girato in senso antiorario e svitato completamente (fig. 1).
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Montaggio della pompa dosatrice sul flacone:
L’erogatore deve essere rimosso dall’involucro di plastica (fig. 2) e posizionato sul flacone, inserendo con attenzione il tubo pescante di plastica nel flacone. L’erogatore deve quindi essere posato sul collo del flacone e avvitato in senso orario fino a che sarà saldamente attaccato (fig. 3). Per l’utilizzo designato, l’erogatore deve essere montato una sola volta all’inizio dell’uso e non deve essere più rimosso.
Utilizzo della pompa per l’erogazione:
La testa della pompa dosatrice ha due posizioni ed è semplice da ruotare – in senso antiorario (posizione di sblocco) ed orario (posizione di blocco). La testa della pompa dosatrice non deve essere premuta verso il basso quando è nella posizione di blocco. La soluzione può essere erogata solo nella posizione di sblocco. Per fare questo, la testa della pompa dosatrice deve essere girata nella direzione della freccia per circa un ottavo di giro, fino a che si percepisce una resistenza (fig. 4).
La pompa dosatrice è allora pronta per l’uso.
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Preparazione della pompa dosatrice:
Quando viene utilizzata per la prima volta, la pompa dosatrice non eroga la corretta quantità di soluzione orale. Di conseguenza, la pompa deve essere preparata (attivata) premendo la testa della pompa dosatrice completamente verso il basso per cinque volte in sequenza (fig. 5).
La soluzione così erogata deve essere eliminata. Le volte successive in cui la testa della pompa dosatrice sarà premuta completamente verso il basso (equivalente ad una pressione verso il basso della pompa), erogherà la dose corretta (1 pressione verso il basso della pompa è equivalente a 0,5 ml di soluzione orale e contiene circa 5 mg di principio attivo memantina cloridrato; fig. 6).
Utilizzo corretto della pompa dosatrice:
Il flacone deve essere posizionato su una superficie piana, orizzontale, ad esempio su un tavolo, ed utilizzato solo in posizione verticale. Si deve tenere un bicchiere con un poco di acqua o un cucchiaio sotto l’ugello e la testa della pompa dosatrice deve essere premuta verso il basso in modo deciso ma tranquillo e regolare (non troppo lentamente), giù fino al punto di arresto (fig. 7, fig. 8).
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La testa delal pompa dosatrice può quindi essere rilasciata ed è pronta per la successiva pressione verso il basso.
La pompa dosatrice può essere utilizzata solo con la soluzione di memantina cloridrato nel flacone fornito, non per altre sostanze o contenitori. Se la pompa non dovesse funzionare come descritto durante l’utilizzo raccomandato seguendo le istruzioni, il paziente deve consultare il medico curante o il farmacista. La pompa dosatrice deve essere bloccata dopo l’uso.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstr. 100
D-60318 Frankfurt/Main
Germania
8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/12/799/027
EU/1/12/799/028
EU/1/12/799/029
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 novembre 2012
Data dell’ultimo rinnovo: 13 iuglio 2017
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
MM/AAAA
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMA):
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1. denominazione del medicinale
Memantine Merz 5 mg compresse rivestite con film
Memantine Merz 10 mg compresse rivestite con film
Memantine Merz 15 mg compresse rivestite con film Memantine Merz 20 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 5 mg di memantina cloridrato equivalente a 4,15 mg di memantina.
Ogni compressa contiene 10 mg di memantina cloridrato equivalente a 8,31 mg di memantina.
Ogni compressa contiene 15 mg di memantina cloridrato equivalente a 12,46 mg di memantina. Ogni compressa contiene 20 mg di memantina cloridrato equivalente a 16,62 mg di memantina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
Le compresse da 5 mg rivestite con film sono di colore bianco, tendenti al bianco sporco, ovali-oblunghe con impresso “5” su un lato e “MEM” sull’altro lato.
Le compresse da 10 mg rivestite con film sono di colore giallo a giallo pallido, di forma ovale, con impresso sulla linea di rottura “1–0” su un lato e “M M” sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Le compresse da 15 mg rivestite con film sono di colore arancione, tendenti al grigio-arancione, ovalioblunghe con impresso “15” su un lato e “MEM” sull’altro lato.
Le compresse da 20 mg rivestite con film sono di colore rosso chiaro, tendenti al grigio-rosso, ovalioblunghe con impresso “20” su un lato e “MEM” sull’altro lato.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer.
Posologia
La terapia deve essere iniziata esclusivamente se, una persona che assiste il paziente, si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del medicinale al paziente. La diagnosi deve essere effettuata seguendo le linee guida attuali. La tollerabilità e il dosaggio di memantina cloridrato andrebbero regolarmente rivalutati, preferibilmente entro tre mesi dall'inizio del trattamento. Pertanto, il beneficio clinico di memantina cloridrato e la tollerabilità del trattamento da parte del paziente andrebbero regolarmente rivalutati secondo le linee guida cliniche aggiornate. La terapia di mantenimento può essere continuata fino a quando è presente un beneficio terapeutico e il paziente tollera il trattamento con memantina. E' opportuno considerare di sospendere il trattamento quando non vi è più evidenza di un effetto terapeutico o se il paziente non tollera il trattamento.
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Adulti
Titolazione della dose
La dose di partenza consigliata è di 5 mg al giorno che è aumentata gradualmente nelle prime 4 settimane di trattamento fino a raggiungere la dose di mantenimento raccomandata secondo il seguente schema:
Prima settimana (giorno 1–7):
Il paziente deve assumere una compressa da 5 mg rivestita con film una volta al giorno (da bianco a bianco sporco, ovale-oblunga) per 7 giorni.
Seconda settimana (giorno 8–14):
Il paziente deve assumere una compressa da 10 mg rivestita con film una volta al giorno (da giallo a giallo pallido, ovale) per 7 giorni.
Terza settimana (giorno 15–21):
Il paziente deve assumere una compressa da 15 mg rivestita con film una volta al giorno (grigioarancione, ovale-oblunga) per 7 giorni.
Quarta settimana (giorno 22–28):
Il paziente deve assumere una compressa da 20 mg rivestita con film una volta al giorno (grigio-rosso, ovale-oblunga) per 7 giorni.
Dose di mantenimento
La dose di mantenimento consigliata è di 20 mg al giorno.
Anziani
Sulla base di studi clinici la dose consigliata per i pazienti oltre i 65 anni di età è di 20 mg al giorno (20 mg una volta al dì) come indicato sopra.
Alterazione della funzionalità renale
Nei pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno. Se ben tollerata dopo almeno 7 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno, in accordo allo schema di titolazione standard. Nei pazienti con alterazione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina 5 – 29 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno.
Alterazione della funzionalità epatica
In pazienti con funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (Child-Pugh A e Child-Pugh B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’utilizzo di memantina in pazienti con alterazione severa della funzionalità epatica. La somministrazione di Memantine Merz non è consigliata in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa.
Popolazione pediatrica
L’uso di Memantine Merz non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Modo di somministrazione
Memantine Merz deve essere somministrato una volta al giorno e deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Le compresse rivestite con film possono essere assunte vicino o lontano dai pasti.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Si raccomanda cautela in pazienti con epilessia, precedente storia di convulsioni o pazienti con fattori predisponenti per l'epilessia.
Evitare l’uso concomitante di antagonisti-N-metil-D-aspartato (NMDA) quali amantadina, ketamina, o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale di memantina, quindi le reazioni avverse al farmaco (principalmente a livello del sistema nervoso centrale (SNC)) possono essere più frequenti o più evidenti (vedere anche paragrafo 4.5).
Alcuni fattori che possono aumentare il pH delle urine (vedere paragrafo 5.2 “Eliminazione”) richiedono un accurato controllo del paziente. Questi fattori includono drastici cambiamenti di alimentazione, ad esempio da una dieta a base di carne ad una vegetariana, o una eccessiva ingestione di soluzioni tampone alcalinizzanti per lo stomaco. Anche il pH delle urine può aumentare a causa di acidosi tubulare renale (RTA) o gravi infezioni del tratto urinario da Proteus.
Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia non compensata (NYHA III-IV), o ipertensione non controllata. Di conseguenza, è disponibile un numero limitato di dati ed i pazienti con tali condizioni cliniche vanno tenuti sotto controllo.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d´interazione
A causa degli effetti farmacologici e del meccanismo di azione di memantina possono verificarsi le seguenti interazioni:
La modalità d’azione suggerisce che gli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici, eanticolinergici possono essere aumentati durante il trattamento concomitante di antagonisti-NMDA, come memantina. Gli effetti di barbiturici e neurolettici possono essere ridotti. La somministrazione concomitante di memantina con agenti antispastici, dantrolene o baclofene, può modificare i loro effetti rendendo necessario il cambiamento del dosaggio.
Evitare l’uso concomitante di memantina e amantadina, a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambi i composti sono chimicamente associati a quelli del tipo antagonisti-NMDA. Lo stesso dicasi per chetamina e destrometorfano (vedere paragrafo 4.4). Esiste solamente un caso riportato pubblicato sul possibile rischio della associazione tra memantina e fenitoina. Altri principi attivi come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico dell’amantadina, possono interagire anche con memantina, portando ad un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici. Vi può essere la possibilità di ridotti livelli serici di idroclorotiazide in caso di somministrazione concomitante di memantina con idroclorotiazide o con prodotti contenenti associazioni con idroclorotiazide. Durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi isolati di aumento del RapportoInternazionale Normalizzato (INR) in pazienti in trattamento concomitante con warfarin. Per quanto non sia stato stabilito un rapporto causale, si consiglia uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina o dell’INR nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali.
In studi di farmacocinetica a dose singola, in soggetti giovani sani, non sono state osservate interazioni principio attivo-principio attivo rilevanti tra memantina e gliburide/metformina o donepezil.
In uno studio clinico in soggetti giovani sani non si sono osservati effetti rilevanti di memantina sulla farmacocinetica di galantamina.
La memantina non ha inibito CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monossigenasi contenente flavina, idrolasi epossidica o sulfatazione in vitro.
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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non esistono dati disponibili in relazione all’assunzione di memantina in gravidanza. Studi su animali indicano che esiste una possibile riduzione della crescita intrauterina per livelli di esposizione al farmaco identici o lievemente più alti dei livelli di esposizione umana (vedere paragrafo 5.3). Non si conoscono rischi potenziali per gli esseri umani. Non assumere memantina in gravidanza a meno che non sia esplicitamente necessario.
Allattamento
Non è noto se memantina sia escreta con il latte materno, ma considerata la lipofilia della sostanza, è probabile che tale passaggio avvenga. Le donne che assumono memantina non devono allattare.
Fertilità
Non sono stati notati effetti avversi di memantina in studi non clinici sulla fertilità maschile e femminile.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Generalmente la malattia di Alzheimer di grado da moderato a severo compromettere la capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Poiché Memantine Merz altera in modo da lieve a moderato la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, è necessario informare i pazienti ambulatoriali della necessità di prestare attenzione.
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici nella malattia di Alzheimer da lieve a grave, che hanno coinvolto 1,784 pazienti trattati con Memantine Merz e 1,595 pazienti trattati con placebo, l’incidenza globale di reazioni avverse nei trattati con Memantine Merz non differiva da quelli trattati con placebo; le reazioni avverse erano generalmente di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse che si sono manifestate con una più elevata incidenza nel gruppo trattato con Memantine Merz rispetto a quello trattato con placebo sono stati capogiri (6,3% vs 5,6% rispettivamente), cefalea (5,2% vs 3,9% rispettivamente), stipsi (4,6% vs 2,6% rispettivamente) sonnolenza (3,4% vs 2,2% rispettivamente) e ipertensione (4,1% vs 2,8%).
Le reazioni avverse riportate nella tabella seguente derivano dagli studi clinici con Memantine Merz e dalle segnalazioni dopo la sua introduzione in commercio. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la seguente convenzione sulla frequenza: molto comuni (> 1/10), comuni (> 1/100 a < 1/10), non comuni (> 1/1.000 a < 1/100), rare (> 1/10.000 a < 1/1.000), molto rare (< 1/10.000), non note (non valutabili dai dati disponibili).
| CLASSIFICAZIONE SISTEMICA ORGANICA | FREQUENZA | REAZIONE AVVERSA |
| Infezioni ed infestazioni | Non comuni | Infezioni fungine |
| Disturbi del sistema immunitario | Comuni | Ipersensibilità al farmaco |
| Disturbi psichiatrici | Comuni Non comuni Non comuni | Sonnolenza Confusione Allucinazioni1 |
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| Non note | Reazioni psicotiche2 | |
| Alterazioni del sistema nervoso | Comuni Comuni Non comuni Molto rare | Capogiri disturbi del'equilibrio Disturbi dell’andatura Convulsioni |
| Patologie cardiache | Non comuni | Insufficienza cardiaca |
| Patologie vascolari | Comuni Non comuni | Ipertensione Trombosi venosa/ tromboembolismo |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comuni | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | Comuni Non comuni Non note | Stipsi Vomito Pancreatite2 |
| Patologie epatobiliari | Comuni Non note | Prova di funzionalità epatica elevata Epatite |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comuni Non comuni | Cefalea Fatica |
| 1 Le allucinazioni sono state osservate principa | lmente nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer di | |
grado severo.
2 Casi isolati riportati durante l’esperienza post-marketing.
La malattia di Alzheimer è stata associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Durante l’esperienza post-marketing questi eventi sono stati riportati in pazienti trattati con Memantine Merz.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell
4.9 sovradosaggio
Solo una limitata esperienza circa il sovradosaggio é disponibile dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing.
Sintomi
Sovradosaggi relativamente alti (rispettivamente 200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni) sono stati associati o solo a sintomi di stanchezza, debolezza e/o diarrea o a nessun sintomo. Nei casi di sovradosaggio con dose inferiore a 140 mg o sconosciuta, i pazienti hanno mostrato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione, senso di eccessiva stanchezza, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi dell'andatura) e/o di origine gastrointestinale (vomito e diarrea).
Nel caso più estremo di sovradosaggio, il paziente è sopravissuto all'assunzione orale di un totale di 2000 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, ed in seguito diplopia ed agitazione). Il paziente ha ricevuto un trattamento sintomatico e plasmaferesi. Il paziente è guarito senza riportare postumi permanenti.
Anche in un altro caso di elevato sovradosaggio, il paziente è sopravissuto e si è rimesso. Il paziente ha assunto per via orale 400 mg di memantina. Il paziente ha manifestato sintomi a carico del sistema
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nervoso centrale quali irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive, proconvulsività, sonnolenza, stupore e incoscienza.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico. Non esiste un antidoto specifico per l'intossicazione o il sovradosaggio. Devono essere utilizzate, quando appropriate, le procedure cliniche standard di rimozione del principio attivo, quali, ad esempio, lavanda gastrica, medicinali a base di carbone attivo (interruzione del potenziale ricircolo entero-epatico), acidificazione delle urine, diuresi forzata.
In caso di segni e sintomi di sovrastimolazione generale del sistema nervoso centrale (SNC), deve essere preso in considerazione un attento trattamento clinico sintomatico.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci anti-demenza, codice ATC: N06DX01.
Esistono evidenze sempre maggiori che il malfunzionamento della neurotrasmissione glutamatergica, in particolare quella mediata dai recettori NMDA, contribuisca sia alla manifestazione dei sintomi sia alla progressione della malattia nella demenza neurodegenerativa.
Memantina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA voltaggio-dipendente, a moderata affinità. Essa modula gli effetti dei livelli tonici patologicamente elevati di glutammato che possono comportare una disfunzione neuronale.
Studi Clinici
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale nel Mini Mental State Evaluation (MMSE) al basale compreso tra 3 e14) ha incluso 252 pazienti. Lo studio ha dimostrato l’efficacia del trattamento con memantina nei confronti del placebo a 6 mesi (analisi dei casi osservati con Scala di valutazione clinica del paziente da parte del medico (CIBIC-plus): p=0,025; studio cooperativo sulla malattia di Alzheimer-valutazione delle attività della vita quotidiana (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 10 e 22) ha incluso 403 pazienti. I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un migliore effetto statisticamente significativo rispetto ai pazienti trattati con placebo sull’end point primario: scala per la valutazione cognitiva del morbo di Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) alla 24a settimana (ultima osservazione portata a termine (LOCF)). In un altro studio in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 11 e 23) sono stati randomizzati 470 pazienti. Nell’analisi primaria definita prospetticamente, non è stata raggiunta la significatività statistica all’end point primario di efficacia alla ventiquattresima settimana.
Una metanalisi di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale MMSE < 20) relativa a sei studi di fase III, controllati con placebo, della durata di sei mesi, (includendo studi in monoterapia e studi in pazienti trattati con dosi stabili di inibitori dell’acetilcolinesterasi) hanno mostrato che era presente un effetto statisticamente significativo in favore del trattamento con memantina per i domini cognitivi, globali e funzionali. Quando i pazienti sono stati identificati relativamente al peggioramento concomitante in tutti e tre i domini, i risultati hanno mostrato l’effetto statisticamente significativo di memantina nel prevenire il peggioramento; il doppio dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un peggioramento in tutti e tre i domini (21% vs. 11%, p<0,0001) rispetto ai pazienti trattati con memantina.
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5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Memantina ha una biodisponibilità assoluta pari a circa il 100%. Il tmax è compreso tra 3 e 8 ore. Non vi sono indicazioni relative all’influenza del cibo sull’assorbimento di memantina.
Distribuzione
Dosi giornaliere di 20 mg hanno portato a concentrazioni plasmatiche steady-state di memantina comprese tra 70 e 150 ng/ml (0,5 – 1 µmol) con notevoli variazioni tra i singoli individui. Con la somministrazione di dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, è stato calcolato un rapporto medio di liquido cefalo-rachidiano (LCR)/siero di 0,52. Il volume di distribuzione si aggira intorno ai 10 l/kg. Circa il 45% di memantina si lega alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Nell’uomo, circa l’80% del materiale in circolo rapportabile a memantina è presente come composto principale. I principali metaboliti umani sono N-3,5-dimetil-gludantano, la miscela isomerica di 4–6-idrossi-memantina, e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nessuno di questi metaboliti mostra un’attività antagonista-NMDA. In vitro non è stato rilevato alcun metabolismo catalizzato da citocromo P 450.
In uno studio con 14C-memantina somministrata per via orale, in media l’84% della dose è stata recuperata entro 20 giorni, con oltre il 99% ad escrezione renale.
Eliminazione
Memantina viene eliminata in maniera monoesponenziale con un t½ terminale compreso tra le 60 e le 100 ore. In volontari con funzionalità renale normale, la clearance totale (Cltot) è pari a 170 ml/min/1,73 m2 e parte della clearance renale totale avviene tramite secrezione tubulare.
La gestione a livello renale coinvolge anche il riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da proteine di trasporto cationico. La percentuale di eliminazione renale di memantina in presenza di urine alcaline può essere ridotta di un fattore compreso tra 7 e 9 (vedere paragrafo 4.4).
L’alcalinizzazione delle urine può risultare da modifiche drastiche nel regime dietetico, ad es. da una dieta carnivora ad una vegetariana, oppure dalla ingestione massiccia di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti.
Linearità
Studi su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nel dosaggio compreso tra 10 e 40 mg.
Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico
Ad una dose di memantina di 20 mg al giorno i livelli di LCR corrispondono al valore ki (ki = costante di inibizione) di memantina, pari a 0,5 µmol nella corteccia frontale umana.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In studi a breve termine sui ratti, memantina, come altri antagonisti-NMDA, ha indotto vacuolizzazione neuronale e necrosi (lesioni di Olney) solo in seguito a dosi che portano a concentrazioni sieriche di picco molto elevate. Atassia ed altri segni preclinici hanno preceduto la vacuolizzazione e la necrosi. Dal momento che gli effetti non sono stati osservati in studi a lungo termine su roditori e animali diversi, la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
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Alterazioni oculari sono state rilevate in maniera inconsistente in studi di tossicità ripetuta nei roditori e nei cani, ma non nelle scimmie. Specifici esami oftalmoscopici negli studi clinici con memantina non hanno evidenziato alcuna alterazione oculare.
Nei roditori è stata osservata fosfolipidosi nei macrofagi polmonari causata da accumulo di memantina nei lisosomi. Questo effetto è noto da altri principi attivi con proprietà amfifiliche cationiche. Esiste una possibile correlazione tra questo accumulo e la vacuolizzazione osservata nei polmoni. Questo effetto è stato rilevato esclusivamente a dosi elevate nei roditori. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
Non è stata osservata alcuna genotossicità dopo test di memantina in analisi standard. Non c’è evidenza di cancerogenicità in studi che durano tutta la vita nei topi e nei ratti. Memantina non era teratogena nel ratto e nel coniglio, anche a dosi tossiche per la madre, e non sono stati notati effetti avversi di memantina sulla fertilità. Nel ratto è stata osservata una riduzione della crescita fetale a livelli di esposizione identici o leggermente superiori rispetto all’esposizione umana.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Nucleo delle compresse rivestite con film da 5/10/15/20 mg
Cellulosa microcristallina
Sodio croscarmellosio
Acido silicico colloidale anidro
Magnesio Stearato
Rivestimento delle compresse rivestite con film da 5/10/15/20 mg
Idrossi-propil-metil-cellulosa
Macrogol 400
Diossido di titanio (E 171)
Eccipiente aggiuntivo per le compresse rivestite con film da 10 mg:
Ossido di ferro giallo (E 172)
Eccipiente aggiuntivo per le compresse rivestite con film da 15 mg and 20 mg:
Ossido di ferro giallo e rosso (E 172)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
4 anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo prodotto medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.
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6.5 natura e contenuto del contenitore
Ogni confezione contiene 28 compresse rivestite con film in 4 blister PVDC/PE/PVC/Al o blister PP/Al contenenti 7 compresse da 5 mg rivestite con film, 7 compresse da 10 mg rivestite con film, 7 compresse da 15 mg rivestite con film e 7 compresse da 20 mg rivestite con film.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstr. 100
D-60318 Frankfurt/Main
Germania
8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/12/799/025
EU/1/12/799/026
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 novembre 2012
Data dell’ultimo rinnovo: 13 iuglio 2017
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
MM/AAAA
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMA):
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Documento reso disponibile da AIFA il 23/06/2020
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
1. denominazione del medicinale
Memantine Merz 20 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di memantina cloridrato equivalente a 16,62 mg di memantina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film di colore rosso tendente al grigio-rosso, ovali-oblunghe, con impresso “20” su un lato e “MEM” sull’altro lato.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer.
Posologia
La terapia deve essere iniziata esclusivamente se, una persona che assiste il paziente, si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del medicinale al paziente. La diagnosi deve essere effettuata seguendo le linee guida attuali. La tollerabilità e il dosaggio di memantina cloridrato andrebbero regolarmente rivalutati, preferibilmente entro tre mesi dall'inizio del trattamento. Pertanto, il beneficio clinico di memantina cloridrato e la tollerabilità del trattamento da parte del paziente andrebbero regolarmente rivalutati secondo le linee guida cliniche aggiornate. La terapia di mantenimento può essere continuata fino a quando è presente un beneficio terapeutico e il paziente tollera il trattamento con memantina. E' opportuno considerare di sospendere il trattamento quando non vi è più evidenza di un effetto terapeutico o se il paziente non tollera il trattamento.
Adulti
Titolazione della dose
La dose massima giornaliera è di 20 mg. Per ridurre il rischio di effetti indesiderati la dose di mantenimento si ottiene aumentando di 5 mg per settimana per le prime 3 settimane come segue. Per aumentare la dose sono disponibili compresse ad altro dosaggio.
Prima settimana (giorno 1–7):
Il paziente deve assumere una compressa da 5 mg rivestita con film una volta al giorno per 7 giorni.
Seconda settimana (giorno 8–14):
Il paziente deve assumere una compressa da 10 mg rivestita con film una volta al giorno per 7 giorni.
Terza settimana (giorno 15–21):
Il paziente deve assumere una compressa da 15 mg rivestita con film una volta al giorno per 7 giorni.
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Dalla quarta settimana in poi:
Il paziente deve assumere una compressa da 20 mg rivestita con film una volta al giorno.
Dose di mantenimento
La dose di mantenimento consigliata è di 20 mg al giorno.
Anziani
Sulla base di studi clinici la dose consigliata per i pazienti oltre i 65 anni di età è di 20 mg al giorno come indicato sopra.
Alterazione della funzionalità renale
Nei pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno. Se ben tollerata dopo almeno 7 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno, in accordo allo schema di titolazione standard. Nei pazienti con alterazione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina 5 – 29 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno.
Alterazione della funzionalità epatica
In pazienti con funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (Child-Pugh A e Child-Pugh B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’utilizzo di memantina in pazienti con alterazione severa della funzionalità epatica. La somministrazione di Memantine Merz non è consigliata in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa.
Popolazione pediatrica
L’uso di Memantine Merz non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Modo di somministrazione
Memantine Merz deve essere somministrato una volta al giorno e deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Le compresse rivestite con film possono essere assunte vicino o lontano dai pasti.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Si raccomanda cautela in pazienti con epilessia, precedente storia di convulsioni o pazienti con fattori predisponenti per l'epilessia.
Evitare l’uso concomitante di antagonisti-N-metil-D-aspartato (NMDA) quali amantadina, ketamina, o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale di memantina, quindi le reazioni avverse (principalmente a livello del sistema nervoso centrale (SNC)) possono essere più frequenti o più evidenti (vedere anche paragrafo 4.5).
Alcuni fattori che possono aumentare il pH delle urine (vedere paragrafo 5.2 “Eliminazione”) richiedono un accurato controllo del paziente. Questi fattori includono drastici cambiamenti di alimentazione, ad esempio da una dieta a base di carne ad una vegetariana, o una eccessiva ingestione di soluzioni tampone alcalinizzanti per lo stomaco (antiacidi). Anche il pH delle urine può aumentare a causa di acidosi tubulare renale (RTA) o gravi infezioni del tratto urinario da Proteus.
Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia non compensata (NYHA III-IV), o ipertensione non controllata. Di
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conseguenza, è disponibile un numero limitato di dati ed i pazienti con tali condizioni cliniche vanno tenuti sotto controllo.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d´interazione
A causa degli effetti farmacologici e del meccanismo di azione di memantina possono verificarsi le seguenti interazioni:
La modalità d’azione suggerisce che gli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici, e anticolinergici possono essere aumentati durante il trattamento concomitante di antagonisti-NMDA, come memantina. Gli effetti di barbiturici e neurolettici possono essere ridotti. La somministrazione concomitante di memantina con agenti antispastici, dantrolene o baclofene, può modificare i loro effetti rendendo necessario il cambiamento del dosaggio. Evitare l’uso concomitante di memantina e amantadina, a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambi i composti sono chimicamente associati a quelli del tipo antagonisti-NMDA. Lo stesso dicasi per chetamina e destrometorfano (vedere paragrafo 4.4). Esiste solamente un caso riportato pubblicato sul possibile rischio della associazione tra memantina e fenitoina. Altri principi attivi come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico dell’amantadina, possono interagire anche con memantina, portando ad un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici. Vi può essere la possibilità di ridotti livelli serici di idroclorotiazide in caso di somministrazione concomitante di memantina con idroclorotiazide o con prodotti contenenti associazioni con idroclorotiazide. Durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi isolati di aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) in pazienti in trattamento concomitante con warfarin. Per quanto non sia stato stabilito un rapporto causale, si consiglia uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina o dell’INR nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali.In studi di farmacocinetica a dose singola, in soggetti giovani sani, non sono state osservate interazioni principio attivo-principio attivo rilevanti tra memantina e gliburide/metformina o donepezil.
In uno studio clinico in soggetti giovani sani non si sono osservati effetti rilevanti di memantina sulla farmacocinetica di galantamina.
La memantina non ha inibito CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monossigenasi contenente flavina, idrolasi epossidica o sulfatazione in vitro.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non esistono dati disponibili in relazione all’assunzione di memantina in gravidanza. Studi su animali indicano che esiste una possibile riduzione della crescita intrauterina per livelli di esposizione al farmaco identici o lievemente più alti dei livelli di esposizione umana (vedere paragrafo 5.3). Non si conoscono rischi potenziali per gli esseri umani. Non assumere memantina in gravidanza a meno che non sia esplicitamente necessario.
Allattamento
Non è noto se memantina sia escreta con il latte materno, ma considerata la lipofilia della sostanza, è probabile che tale passaggio avvenga. Le donne che assumono memantina non devono allattare.
Fertilità
Non sono stati notati effetti avversi di memantina in studi non clinici sulla fertilità maschile e femminile.
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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Generalmente la malattia di Alzheimer di grado da moderato a severo compromettere la capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Poiché Memantine Merz altera in modo da lieve a moderato la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, è necessario informare i pazienti ambulatoriali della necessità di prestare attenzione.
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici nella malattia di Alzheimer da lieve a grave, che hanno coinvolto 1,784 pazienti trattati con Memantine Merz e 1,595 pazienti trattati con placebo, l’incidenza globale di reazioni avverse nei trattati con Memantine Merz non differiva da quelli trattati con placebo; le reazioni avverse erano generalmente di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse che si sono manifestate con una più elevata incidenza nel gruppo trattato con Memantine Merz rispetto a quello trattato con placebo sono stati capogiri (6,3% vs 5,6% rispettivamente), cefalea (5,2% vs 3,9% rispettivamente), stipsi (4,6% vs 2,6% rispettivamente) sonnolenza (3,4% vs 2,2% rispettivamente) e ipertensione (4,1% vs 2,8%).
Le reazioni avverse riportate nella tabella seguente derivano dagli studi clinici con Memantine Merz e dalle segnalazioni dopo la sua introduzione in commercio. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la seguente convenzione sulla frequenza: molto comuni (> 1/10), comuni (> 1/100 a < 1/10), non comuni (> 1/1.000 a < 1/100), rare (> 1/10.000 a < 1/1.000), molto rare (< 1/10.000), non note (non valutabili dai dati disponibili).
| CLASSIFICAZIONE SISTEMICA ORGANICA | FREQUENZA | REAZIONE AVVERSA |
| Infezioni ed infestazioni | Non comuni | Infezioni fungine |
| Disturbi del sistema immunitario | Comuni | Ipersensibilità al farmaco |
| Disturbi psichiatrici | Comuni Non comuni Non comuni Non note | Sonnolenza Confusione Allucinazioni1 Reazioni psicotiche2 |
| Alterazioni del sistema nervoso | Comuni Comuni Non comuni Molto rare | Capogiri disturbi del'equilibrio Disturbi dell’andatura Convulsioni |
| Patologie cardiache | Non comuni | Insufficienza cardiaca |
| Patologie vascolari | Comuni Non comuni | Ipertensione Trombosi venosa/ tromboembolismo |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comuni | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | Comuni Non comuni Non note | Stipsi Vomito Pancreatite2 |
| Patologie epatobiliari | Comuni Non note | Prova di funzionalità epatica elevata Epatite |
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| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comuni Non comuni | Cefalea Fatica |
| 1 Le allucinazioni sono state osservate principa | lmente nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer di | |
grado severo.
2 Casi isolati riportati durante l’esperienza post-marketing.
La malattia di Alzheimer è stata associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Durante l’esperienza post-marketing questi eventi sono stati riportati in pazienti trattati con Memantine Merz.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell
4.9 sovradosaggio
Solo una limitata esperienza circa il sovradosaggio é disponibile dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing.
Sintomi
Sovradosaggi relativamente alti (rispettivamente 200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni) sono stati associati o solo a sintomi di stanchezza, debolezza e/o diarrea o a nessun sintomo. Nei casi di sovradosaggio con dose inferiore a 140 mg o sconosciuta, i pazienti hanno mostrato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione, senso di eccessiva stanchezza, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi dell'andatura) e/o di origine gastrointestinale (vomito e diarrea).
Nel caso più estremo di sovradosaggio, il paziente è sopravissuto all'assunzione orale di un totale di 2000 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, ed in seguito diplopia ed agitazione). Il paziente ha ricevuto un trattamento sintomatico e plasmaferesi. Il paziente è guarito senza riportare postumi permanenti.
Anche in un altro caso di elevato sovradosaggio, il paziente è sopravissuto e si è rimesso. Il paziente ha assunto per via orale 400 mg di memantina. Il paziente ha manifestato sintomi a carico del sistema nervoso centrale quali irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive, proconvulsività, sonnolenza, stupore e incoscienza.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico. Non esiste un antidoto specifico per l'intossicazione o il sovradosaggio. Devono essere utilizzate, quando appropriate, le procedure cliniche standard di rimozione del principio attivo, quali, ad esempio, lavanda gastrica, medicinali a base di carbone attivo (interruzione del potenziale ricircolo entero-epatico), acidificazione delle urine, diuresi forzata.
In caso di segni e sintomi di sovrastimolazione generale del sistema nervoso centrale (SNC), deve essere preso in considerazione un attento trattamento clinico sintomatico.
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5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci anti-demenza, codice ATC: N06DX01.
Esistono evidenze sempre maggiori che il malfunzionamento della neurotrasmissione glutamatergica, in particolare quella mediata dai recettori NMDA, contribuisca sia alla manifestazione dei sintomi sia alla progressione della malattia nella demenza neurodegenerativa.
Memantina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA voltaggio-dipendente, a moderata affinità. Essa modula gli effetti dei livelli tonici patologicamente elevati di glutammato che possono comportare una disfunzione neuronale.
Studi Clinici
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale Mini Mental State Evaluation (MMSE) al basale compreso tra 3 e14) ha incluso 252 pazienti. Lo studio ha dimostrato l’efficacia del trattamento con memantina nei confronti del placebo a 6 mesi (analisi dei casi osservati con Scala di valutazione clinica del paziente da parte del medico (CIBIC-plus): p=0,025; studio cooperativo sulla malattia di Alzheimer-valutazione delle attività della vita quotidiana (ADCS-ADLsev): p=0,003; scala di valutazione per la demenza grave (SIB: p=0,002).
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 10 e 22) ha incluso 403 pazienti. I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un migliore effetto statisticamente significativo rispetto ai pazienti trattati con placebo sull’end point primario: scala per la valutazione cognitiva del morbo di Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) alla 24a settimana (ultima osservazione portata a termine (LOCF)). In un altro studio in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 11 e 23) sono stati randomizzati 470 pazienti. Nell’analisi primaria definita prospetticamente, non è stata raggiunta la significatività statistica all’end point primario di efficacia alla ventiquattresima settimana.
Una metanalisi di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale MMSE < 20) relativa a sei studi di fase III, controllati con placebo, della durata di sei mesi, (includendo studi in monoterapia e studi in pazienti trattati con dosi stabili di inibitori dell’acetilcolinesterasi) hanno mostrato che era presente un effetto statisticamente significativo in favore del trattamento con memantina per i domini cognitivi, globali e funzionali. Quando i pazienti sono stati identificati relativamente al peggioramento concomitante in tutti e tre i domini, i risultati hanno mostrato l’effetto statisticamente significativo di memantina nel prevenire il peggioramento; il doppio dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un peggioramento in tutti e tre i domini (21% vs. 11%, p<0,0001) rispetto ai pazienti trattati con memantina.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Memantina ha una biodisponibilità assoluta pari a circa il 100%. Il tmax è compreso tra 3 e 8 ore. Non vi sono indicazioni relative all’influenza del cibo sull’assorbimento di memantina.
Distribuzione
Dosi giornaliere di 20 mg hanno portato a concentrazioni plasmatiche steady-state di memantina comprese tra 70 e 150 ng/ml (0,5 – 1 µmol) con notevoli variazioni tra i singoli individui. Con la somministrazione di dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, è stato calcolato un rapporto medio di
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liquido cefalo-rachidiano (LCR)/siero di 0,52. Il volume di distribuzione si aggira intorno ai 10 l/kg. Circa il 45% di memantina si lega alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Nell’uomo, circa l’80% del materiale in circolo rapportabile a memantina è presente come composto principale. I principali metaboliti umani sono N-3,5-dimetil-gludantano, la miscela isomerica di 4–6-idrossi-memantina, e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nessuno di questi metaboliti mostra un’attività antagonista-NMDA. In vitro non è stato rilevato alcun metabolismo catalizzato da citocromo P 450.
In uno studio con 14C-memantina somministrata per via orale, in media l’84% della dose è stata recuperata entro 20 giorni, con oltre il 99% ad escrezione renale.
Eliminazione
Memantina viene eliminata in maniera monoesponenziale con un t½ terminale compreso tra le 60 e le 100 ore. In volontari con funzionalità renale normale, la clearance totale (Cltot) è pari a 170 ml/min/1,73 m2 e parte della clearance renale totale avviene tramite secrezione tubulare.
La gestione al livello renale coinvolge anche il riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da proteine di trasporto cationico. La percentuale di eliminazione renale di memantina in presenza di urine alcaline può essere ridotta di un fattore compreso tra 7 e 9 (vedere paragrafo 4.4).
L’alcalinizzazione delle urine può risultare da modifiche drastiche nel regime dietetico, ad es. da una dieta carnivora ad una vegetariana, oppure dalla ingestione massiccia di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti.
Linearità
Studi su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nel dosaggio compreso tra 10 e 40 mg.
Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico
Ad una dose di memantina di 20 mg al giorno i livelli di LCR corrispondono al valore ki (ki = costante di inibizione) di memantina, pari a 0,5 µmol nella corteccia frontale umana.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In studi a breve termine sui ratti, memantina, come altri antagonisti-NMDA, ha indotto vacuolizzazione neuronale e necrosi (lesioni di Olney) solo in seguito a dosi che portano a concentrazioni sieriche di picco molto elevate. Atassia ed altri segni preclinici hanno preceduto la vacuolizzazione e la necrosi. Dal momento che gli effetti non sono stati osservati in studi a lungo termine su roditori e animali diversi, la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
Alterazioni oculari sono state rilevate in maniera inconsistente in studi di tossicità ripetuta nei roditori e nei cani, ma non nelle scimmie. Specifici esami oftalmoscopici negli studi clinici con memantina non hanno evidenziato alcuna alterazione oculare.
Nei roditori è stata osservata fosfolipidosi nei macrofagi polmonari causata da accumulo di memantina nei lisosomi. Questo effetto è noto da altri principi attivi con proprietà amfifiliche cationiche. Esiste una possibile correlazione tra questo accumulo e la vacuolizzazione osservata nei polmoni. Questo effetto è stato rilevato esclusivamente a dosi elevate nei roditori. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
Non è stata osservata alcuna genotossicità dopo test di memantina in analisi standard. Non c’è evidenza di cancerogenicità in studi che durano tutta la vita nei topi e nei ratti. Memantina non era
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teratogena nel ratto e nel coniglio, anche a dosi tossiche per la madre, e non sono stati notati effetti avversi di memantina sulla fertilità. Nel ratto è stata osservata una riduzione della crescita fetale a livelli di esposizione identici o leggermente superiori rispetto all’esposizione umana.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Nucleo compressa
Cellulosa microcristallina
Sodio croscarmellosio
Acido silicico colloidale anidro
Magnesio Stearato
Rivestimento compressa
idrossi-propil-metil-cellulosa
Macrogol 400
Diossido di titanio (E 171)
Ossido di ferro giallo e rosso (E 172)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
4 anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Confezioni blister contenenti 14 compresse rivestite con film per blister PVDC/PE/PVC/Al o strip PP/Al. Vengono presentate confezioni da 14, 28, 42, 56, 98 e confezioni multiple contenenti 840 (20 × 42) compresse rivestite con film.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstr. 100
D-60318 Frankfurt/Main
Germania
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8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/12/799/013
EU/1/12/799/014
EU/1/12/799/015
EU/1/12/799/016
EU/1/12/799/017
EU/1/12/799/018
EU/1/12/799/019
EU/1/12/799/020
EU/1/12/799/021
EU/1/12/799/022
EU/1/12/799/023
EU/1/12/799/024
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 novembre 2012
Data dell’ultimo rinnovo: 13 iuglio 2017
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
MM/AAAA
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMA):
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Documento reso disponibile da AIFA il 23/06/2020
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ALLEGATO II
A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI
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