MEMANTINA ALTER - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Memantina Alter

10 mg compresse rivestite con film

Memantina Alter

20 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di memantina cloridrato equivalente a a 8,31 mg di memantina.

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di memantina cloridrato equivalente a 16,62 mg di memantina.

Le compresse da 20 mg contengono lacca di alluminio giallo tramonto (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Le compresse da 10 mg sono di colore bianco oblunghe, biconvesse, con linea di rottura.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Le compresse da 20 mg sono di colore rosa-arancione, ellittiche biconvesse.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La terapia deve essere cominciata esclusivamente se la persona che assiste il paziente si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del farmaco al paziente. La diagnosi deve essere effettuata seguendo le attuali linee guida. La tollerabilità e il dosaggio di memantina cloridrato andrebbero regolarmente rivalutati, preferibilmente entro tre mesi dall'inizio del trattamento. Pertanto, il beneficio clinico di memantina cloridrato e la tollerabilità del trattamento da parte del paziente andrebbero regolarmente rivalutati secondo le linee guida cliniche aggiornate. La terapia di mantenimento può essere continuata fino a quando è presente un beneficio terapeutico e il paziente tollera il trattamento con memantina. E' opportuno considerare di sospendere il trattamento quando non vi è più evidenza di un effetto terapeutico o se il paziente non tollera il trattamento.

Memantina Alter deve essere somministrato una volta al giorno e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.

Le compresse rivestite con film possono essere assunte vicino o lontano dai pasti

Adulti:

La dose consigliata di Memantina Alter di 20 mg al giorno si raggiunge con un aumento graduale della dose di Memantina Alter durante le prime 3 settimane di trattamento

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

Titolazione della dose

La dose di partenza consigliata è di 5 mg al giorno ed è aumentata gradualmente nelle prime 4 settimane di trattamento fino a raggiungere la dose di mantenimento raccomandata.

Il dosaggio da 5 mg può essere realizzato assumendo mezza compressa da 10 mg.

Il dosaggio da 15 mg può essere realizzato assumendo una compressa intera da 10 mg più mezza compressa da 10 mg.

Lo schema posologico è il seguente:

Prima settimana (giorno 1–7):

Il paziente deve assumere 5 mg (mezza compressa da 10 mg) una volta al giorno per 7 giorni.

Seconda settimana (giorno 8–14):

Il paziente deve assumere una compressa da 10 mg una volta al giorno per 7 giorni.

Terza settimana (giorno 15–21):

Il paziente deve assumere 15 mg (1 compressa da 10 mg più mezza compressa da 10 mg) una volta al giorno per 7 giorni.

Quarta settimana (giorno 22–28):

Il paziente deve assumere una compressa da 20 mg al giorno per 7 giorni.

settimana 1 5 mg compressa

settimana 2 10 mg compressa

settimana 3 15 mg compressa

settimana 4 e successive 20 mg compresse una volta al giorno

La dose massima giornaliera è di 20 mg.

La dose di mantenimento consigliata è di 20 mg al giorno.

Anziani: Sulla base degli studi clinici, la dose consigliata per i pazienti oltre i 65 anni di età è di 20 mg al giorno (20 mg una volta al dì) come indicato sopra.

Bambini e adolescenti: L’uso di Memantina Alter non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Compromissione renale: Nei pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina 30 –49 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno. Se ben tollerata dopo almeno 7 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno, in accordo allo schema di titolazione standard. Nei pazienti con grave renale (clearance della creatinina 5 – 29 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno.

Compromissione epatica: In pazienti con funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (Child-Pugh A e Child-Pugh B), non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’utilizzo di memantina in pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica. La somministrazione di Memantina Alter non è consigliata in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Si raccomanda cautela in pazienti con epilessia, precedente storia di convulsioni o pazienti con fattori predisponenti per l'epilessia.

Evitare l’uso concomitante di antagonisti-N-metil-D-aspartato (NMDA) quali amantadina, ketamina, o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale di memantina, quindi le reazioni avverse (principalmente a livello del sistema nervoso centrale -SNC) possono essere più frequenti o più evidenti (vedere anche paragrafo 4.5).

Alcuni fattori che possono aumentare il pH delle urine (vedere paragrafo 5.2 “Eliminazione”) richiedono un accurato controllo del paziente. Questi fattori includono drastici cambiamenti di alimentazione, ad esempio da una dieta a base di carne ad una vegetariana, o una eccessiva ingestione di soluzioni tampone alcalinizzanti per lo stomaco. Anche il pH delle urine può aumentare a causa di acidosi tubulare renale (RTA) o gravi infezioni del tratto urinario da Proteus.

Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia non compensata (NYHA III-IV) o ipertensione non controllata. Di conseguenza, è disponibile un numero limitato di dati ed i pazienti con tali condizioni cliniche vanno tenuti sotto controllo.

Ogni compressa da 20 mg contiene lacca di alluminio giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

A causa degli effetti farmacologici e del meccanismo di azione di memantina possono verificarsi le seguenti interazioni:

In studi di farmacocinetica a dose singola (PK), in soggetti giovani sani, non sono state osservate interazioni principio attivo-principio attivo rilevanti tra memantina e gliburide/met­formina o donepezil.

In uno studio clinico in giovani volontari sani, non si sono osservati effetti rilevanti di memantina sulla farmacocinetica di galantamina.

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La memantina non ha inibito CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monossigenasi contenente flavina, idrolasi epossidica o sulfatazione in vitro.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati disponibili in relazione all’assunzione di memantina in gravidanza. Studi su animali indicano che esiste una possibile riduzione della crescita intrauterina per livelli di esposizione al farmaco identici o lievemente più alti dei livelli di esposizione umana (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. Non assumere memantina in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se memantina sia escreta con il latte materno, ma considerata la lipofilia della sostanza, è probabile che tale passaggio avvenga. Le donne che assumono memantina non devono allattare.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Generalmente la malattia di Alzheimer di grado da moderato a severo può compromettere la capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Poiché Memantina Alter altera in modo da lieve a moderato la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, è necessario informare i pazienti ambulatoriali della necessità di prestare attenzione.

4.8 effetti indesiderati

Negli studi clinici nella malattia di Alzheimer da lieve a severa, che hanno coinvolto 1.784 pazienti trattati con Memantina e 1.595 pazienti trattati con placebo, l’incidenza globale di reazioni avverse nei trattati con Memantina non differiva da quelli trattati con placebo; le reazioni avverse erano generalmente di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse che si sono manifestati con una più elevata incidenza nel gruppo trattato con Memantina rispetto a quello trattato con placebo sono stati vertigini (6,3% vs 5,6% rispettivamente), cefalea (5,2% vs 3,9%), stipsi (4,6% vs 2,6%) sonnolenza (3,4% vs 2,2%) e ipertensione (4,1% vs 2,8%).

Le reazioni avverse riportate nella tabella seguente derivano dagli studi clinici con Memantina e dalle segnalazioni dopo la sua introduzione in commercio. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la convenzione sulla frequenza: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100 a <1/10), non comuni (>1/1.000 a <1/100), rari (>1/10.000 a <1/1.000), molto rari (<1/10.000), non note la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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1 Le allucinazioni sono state osservate principalmente nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer di grado severo.

² Casi isolati riportati durante l’esperienza post-marketing.

La malattia di Alzheimer è stata associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Durante l’esperienza post-marketing questi eventi sono stati riportati in pazienti trattati con Memantina.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Solo una limitata esperienza circa il sovradosaggio é disponibile dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing.

Sintomi : Sovradosaggi relativamente alti (rispettivamente 200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni) sono stati associati a sintomi di stanchezza, debolezza e/o diarrea o a nessun sintomo. Nei casi di sovradosaggio con dose inferiore a 140 mg o sconosciuta, i pazienti hanno mostrato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione, senso di eccessiva stanchezza, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi dell'andatura) e/o di origine gastrointestinale (vomito e diarrea).

Nel caso più estremo di sovradosaggio, il paziente è sopravissuto all'assunzione orale di un totale di 2000 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, ed in seguito diplopia ed agitazione). Il paziente ha ricevuto un trattamento sintomatico e plasmaferesi. Il paziente è guarito senza riportare postumi permanenti.

Anche in un altro caso di elevato sovradosaggio, il paziente è sopravissuto e si è rimesso. Il paziente ha assunto per via orale 400 mg di memantina. Il paziente ha manifestato sintomi a

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021 carico del sistema nervoso centrale quali irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive, proconvulsività, sonnolenza, stupore ed incoscienza.

Trattamento : In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico. Non esiste un antidoto specifico per l'intossicazione o il sovradosaggio. Devono essere utilizzate, quando appropriate, le procedure cliniche standard di rimozione del principio attivo, quali, ad esempio, lavanda gastrica, medicinali a base di carbone attivo (interruzione del potenziale ricircolo entero-epatico), acidificazione delle urine, diuresi forzata.

In caso di segni e sintomi di sovrastimolazione generale del sistema nervoso centrale (SNC), deve essere preso in considerazione un attento trattamento clinico sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapica: altri farmaci anti-demenza, codice ATC: N06DX01.

Esistono evidenze sempre maggiori che il malfunzionamento della neurotrasmissione glutamatergica, in particolare quella mediata dai recettori NMDA, contribuisca sia alla manifestazione dei sintomi sia alla progressione della malattia nella demenza neurodegenerativa.

Memantina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA voltaggio-dipendente, a moderata affinità. Essa modula gli effetti dei livelli tonici patologicamente elevati di glutammato che possono comportare una disfunzione neuronale.

Studi Clinici: Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale Mini Mental State Examination (MMSE)) al basale compreso tra 3 e 14 ha incluso 252 pazienti. Lo studio ha dimostrato l’efficacia del trattamento con memantina nei confronti del placebo a 6 mesi (analisi dei casi osservati Clinician’s In­terview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002.

Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 10 e 22) ha incluso 403 pazienti. I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un migliore effetto, statisticamente significativo, rispetto al placebo sull’endpoint primario: Alzheimer´s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) alla 24a settimana (last observation carried forward-LOCF). In un altro studio in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 11 e 23) sono stati randomizzati 470 pazienti. Nell’analisi primaria definita prospetticamente, non è stata raggiunta la significatività statistica all’endpoint primario di efficacia alla ventiquattresima settimana.

Una metanalisi di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale MMSE <20) relativa a sei studi di fase III, controllati con placebo, della durata di sei mesi, (includendo studi in monoterapia e studi in pazienti trattati con dosi stabili di inibitori dell’acetilco­linesterasi) hanno mostrato che era presente un effetto statisticamente significativo in favore del trattamento con memantina per i dominii cognitivi, globali e funzionali. Quando i pazienti sono stati identificati relativamente al peggioramento concomitante in tutti e tre i dominii, i risultati hanno mostrato l’effetto statisticamente significativo di memantina nel prevenire il peggioramento; il doppio dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un peggioramento in tutti e tre i dominii (21% vs. 11%, p<0,0001) rispetto ai pazienti trattati con memantina.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: Memantina ha una biodisponibilità assoluta pari a circa il 100%. Il tmax è compreso tra 3 e 8 ore. Non vi sono indicazioni relative all’influenza del cibo sull’assorbimento di memantina.

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Distribuzione: Dosi giornaliere di 20 mg hanno portato a concentrazioni plasmatiche steady-state di memantina comprese tra 70 e 150 ng/ml (0,5 – 1 μmol) con notevoli variazioni tra i singoli individui.

Con la somministrazione di dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, è stato calcolato un rapporto medio liquido cefalo-rachidiano LCR/siero di 0,52. Il volume di distribuzione si aggira intorno ai 10 l/kg. Circa il 45% di memantina si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazi­one: Nell’uomo, circa l’80% del materiale in circolo rapportabile a memantina è presente come composto principale. I principali metaboliti umani sono N-3,5-dimetil-gludantano, la miscela isomerica di 4 e 6-idrossi-memantina, e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nessuno di questi metaboliti mostra un’attività antagonista-NMDA. In vitro non è stato rilevato alcun metabolismo

catalizzato da citocromo P 450.

In uno studio con 14C-memantina somministrata per via orale, in media l’84% della dose è stata recuperata entro 20 giorni, con oltre il 99% ad escrezione renale.

Eliminazione: Memantina viene eliminata in maniera monoesponenziale con un t½ terminale compreso tra le 60 e le 100 ore. In volontari con funzionalità renale normale, la clearance totale (Cltot) è pari a 170 ml/min/1,73 m2 e parte della clearance renale totale avviene tramite secrezione tubulare.

La gestione al livello renale coinvolge anche il riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da proteine di trasporto cationico. La percentuale di eliminazione renale di memantina in presenza di urine alcaline può essere ridotta di un fattore compreso tra 7 e 9 (vedere paragrafo 4.4).

L’alcalinizzazione delle urine può risultare da modifiche drastiche nel regime dietetico, ad esempio da una dieta a base di carne ad una vegetariana, oppure dalla ingestione massiccia di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti.

Linearità: Studi su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nel dosaggio compreso tra 10 e 40 mg.

Rapporto farmacocineti­co/farmacodina­mico: Ad una dose di memantina di 20 mg al giorno i livelli di LCR corrispondono al valore ki (ki = costante di inibizione) di memantina, pari a 0,5 μmol nella corteccia frontale umana.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi a breve termine sui ratti, memantina, come altri antagonisti-NMDA, ha indotto vacuolizzazione neuronale e necrosi (lesioni di Olney) solo in seguito a dosi che portano a concentrazioni sieriche di picco molto elevate. Atassia ed altri segni preclinici hanno preceduto la vacuolizzazione e la necrosi. Dal momento che gli effetti non sono stati osservati in studi a lungo termine su roditori e animali diversi, la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota. Alterazioni oculari sono state rilevate in maniera inconsistente in studi di tossicità a dose ripetuta nei roditori e nei cani, ma non nelle scimmie. Specifici esami oftalmoscopici negli studi clinici con memantina non hanno evidenziato alcuna alterazione oculare.

Nei roditori è stata osservata fosfolipidosi nei macrofagi polmonari causata da accumulo di memantina nei lisosomi. Questo effetto è noto da altri principi attivi con proprietà amfifiliche cationiche.

Esiste una possibile correlazione tra questo accumulo e la vacuolizzazione osservata nei polmoni.

Questo effetto è stato rilevato esclusivamente a dosi elevate nei roditori. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.

Non è stata osservata alcuna genotossicità dopo test di memantina in analisi standard. Non c’è evidenza di cancerogenicità in studi che durano tutta la vita nei topi e nei ratti. Memantina non era teratogena nel ratto e nel coniglio, anche a dosi tossiche per la madre, e non sono stati notati effetti avversi di memantina sulla fertilità. Nel ratto è stata osservata una riduzione della crescita fetale a livelli di esposizione identici o leggermente superiori rispetto all’esposizio­ne umana.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipientiogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di memantina cloridrato.

Eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone K-25, croscamellosa sodica, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: Opadry 20A28569 (idrossipropil­cellulosa, tal­co)

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di memantina cloridrato.

Eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone K-25, croscamellosa sodica, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: Opadry 20A230002 orange (idrossipropil­cellulosa, idrossipropil­metilcellulosa 2910/ipromellosa 6 cP, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), giallo tramonto FCF (E110), ossido di ferro rosso(E172)).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Memantina Alter 10 mg compresse rivestite con film : Confezione blister da 56 compresse

Memantina Alter 20 mg compresse rivestite con film : Confezione blister da 28 compresse

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Laboratori Alter srl

Via Egadi, 7

20144 Milano

8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Memantina Alter 10 mg compresse rivestite con film, 56 compresse – A.I.C. n. 042198010

Memantina Alter 20 mg compresse rivestite con film, 28 compresse – A.I.C. n. 042198022