MELFALAN TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Melfalan Teva 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 50 mg di melfalan (come melfalan cloridrato).

Dopo la ricostituzione 1 ml di soluzione contiene 5 mg di melfalan.

Eccipienti con effetto noto

Ogni fiala di solvente contiene 53,5 mg di sodio, 402 mg di etanolo anidro e 6,220 g di glicole propilenico.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione.

Polvere: Polvere liofilizzata di colore variabile da bianco a biancastro.

Solvente: Soluzione chiara, incolore.

Il pH della soluzione ricostituita è pari a circa 6,5.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Melfalan Teva, al dosaggio convenzionale per via endovenosa, è indicato per il trattamento del mieloma multiplo e del carcinoma ovarico.

Melfalan Teva, ad alto dosaggio per via endovenosa, è indicato nel trattamento del mieloma multiplo e del neuroblastoma nell’infanzia, con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Melfalan Teva, somministrato per perfusione arteriosa regionale, è indicato nel trattamento del melanoma maligno localizzato delle estremità e del sarcoma dei tessuti molli localizzato dell’estremità.

Nelle suddette indicazioni Melfalan Teva può essere usato da solo o in associazione con altri farmaci citotossici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Somministrazione parenterale

Melfalan Teva è esclusivamente per uso endovenoso e perfusione arteriosa regionale.

Melfalan Teva non deve essere somministrato senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m2.

Mieloma multiplo: Melfalan Teva è stato impiegato su base intermittente da solo o in associazione con altri farmaci citotossici. Inoltre la somministrazione di prednisone è stata inclusa in alcuni regimi terapeutici.

Lo schema posologico tipico per Melfalan Teva per via endovenosa, quando impiegato da solo, prevede 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m di superficie corporea) ripetuti a intervalli adeguati (ad esempio una volta ogni 4 settimane), a condizione che durante tale periodo vi sia stato il recupero della conta ematica periferica.

I regimi ad alte dosi generalmente impiegano singole dosi endovenose comprese tra 100 e 200 mg/m di superficie corporea (circa 2,5–5,0 mg/kg di peso corporeo), ma diviene essenziale il trapianto di cellule staminali ematopoietiche a seguito di dosi superiori a 140 mg/m di superficie corporea. Sono inoltre raccomandate l’idratazione e la diuresi forzata.

Adenocarcinoma ovarico: Se somministrato per via endovenosa da solo, è stato spesso impiegato alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m di superficie corporea) somministrato a intervalli di 4 settimane.

Se somministrato in associazione con altri farmaci citotossici, sono state impiegate dosi endovenose comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo (1216 mg/m di superficie corporea) a intervalli di 4–6 settimane.

Neuroblastoma avanzato: Alte dosi comprese tra 100 e 240 mg/m di superficie corporea (a volte suddivise in modo omogeneo in 3 giorni consecutivi), in associazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sono state impiegate da sole o in associazione con radioterapia e/o altri farmaci citotossici.

Melanoma maligno : La perfusione regionale con melfalan associata a ipertermia è stata impiegata come adiuvante alla chirurgia per i melanomi maligni allo stadio iniziale e come trattamento palliativo nelle forme avanzate ma localizzate. Per dettagli sulla tecnica di perfusione e sul dosaggio da usare, si consulti la letteratura scientifica. L’intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6–1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 0,8–1,5 mg/kg di peso corporeo.

Sarcoma dei tessuti molli: La perfusione regionale con melfalan associata a ipertermia è stata usata nel trattamento di tutti gli stadi di sarcoma dei tessuti molli localizzato, generalmente in associazione con la chirurgia. L’intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6–1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 1–1,4 mg/kg di peso corporeo.

Popolazione pediatrica

Melfalan, nell’ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nei bambini e non possono essere fornite linee guida definite per il dosaggio.

Melfalan per via iniettabile ad alte dosi, in associazione con il trapianto di cellule staminali emoatopoietiche, è stato utilizzato nel neuroblastoma dell’infanzia e possono essere usate linee guida per il dosaggio basate sulla superficie corporea, come per gli adulti.

Pazienti anziani

Sebbene melfalan sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti.

L’esperienza nell’impiego di alte dosi di melfalan nei pazienti anziani è limitata. Prima della somministrazione di alte dosi nei pazienti anziani, ci si deve pertanto assicurare che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi.

Danno renale

I dati farmacocinetici attualmente disponibili non giustificano una raccomandazione assoluta sulla riduzione del dosaggio durante la somministrazione di compresse di melfalan a pazienti con danno renale, ma può essere prudente utilizzare inizialmente un dosaggio ridotto fino a quando non venga stabilita la tolleranza.

Nel caso in cui Melfalan Teva venga impiegato a dosaggi convenzionali per via endovenosa (16–40 mg/m2 di superficie corporea), si raccomanda che la dose iniziale venga ridotta del 50% e che la posologia successiva venga determinata in rapporto al grado di soppressione ematologica.

Nel caso di dosi elevate di melfalan per via endovenosa (100–240 mg/m2 di superficie corporea), la necessità di riduzione della dose dipende dal grado di danno renale, dalla reinfusione o meno di cellule staminali ematopoietiche, e dalla necessità terapeutica. Melfalan Teva non deve essere somministrato senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m2.

Indicativamente, in caso di trattamento con alte dosi di melfalan senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con danno renale di grado moderato (clearance della creatinina da 30–50 ml/min) si effettua solitamente una riduzione della dose pari al 50%. Melfalan ad alte dosi (oltre 140 mg/m2) senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche non è raccomandato nei pazienti con danno renale più grave.

Melfalan a dosi elevate con trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stato utilizzato con successo anche in pazienti dipendenti dalla dialisi con insufficienza renale in fase terminale. Per i dettagli consultare la relativa letteratura.

Modo di somministrazione

Per la somministrazione per via endovenosa, si raccomanda che la soluzione di Melfalan Teva venga iniettata lentamente in una soluzione per infusione rapida attraverso un sito disinfettato.

Se l’iniezione diretta in infusione rapida non è appropriata, la soluzione di Melfalan Teva può essere somministrata diluita in una sacca per infusione.

Melfalan Teva non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio. Si raccomanda l’utilizzo esclusivo di soluzioni per infusione endovenosa di sodio cloruro 0,9% p/v. Per le istruzioni sulla diluizione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Quando ulteriormente diluito in una soluzione per infusione, Melfalan Teva ha una stabilità ridotta e il tasso di degradazione aumenta rapidamente con l’aumento della temperatura. Se Melfalan Teva viene infuso ad una temperatura ambiente di circa 25°C, il tempo totale compreso fra la preparazione della soluzione ricostituita ed il completamento dell’infusione non deve superare 1 ora e mezza.

Se dovesse apparire torbidità o cristallizzazione nelle soluzioni ricostituite o diluite, la preparazione deve essere eliminata.

Deve essere prestata attenzione per evitare possibili stravasi di Melfalan Teva e, in caso di difficile accesso venoso periferico, deve essere preso in considerazione l’uso di un catetere venoso centrale.

Se vengono somministrate alte dosi di Melfalan Teva con o senza trapianto autologo di midollo osseo, si raccomanda la somministrazione tramite un catetere venoso centrale.

In caso di perfusione arteriosa regionale, consultare la letteratura per gli aspetti metodologici.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Melfalan Teva è un farmaco citotossico che appartiene alla classe generale degli agenti alchilanti. Dovrebbe essere prescritto solo da medici esperti nella gestione di patologie maligne e di tali farmaci. Come per tutte le chemioterapie a dosi elevate, occorre prestare attenzione a prevenire la sindrome da lisi tumorale.

L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata.

Poiché melfalan è un agente mielosoppressivo, è fondamentale che la conta delle cellule ematiche venga effettuata frequentemente e che la somministrazione venga ritardata o il dosaggio adattato, secondo necessità.

La soluzione di melfalan può causare danno tissutale locale in caso di stravaso, e di conseguenza non deve essere somministrato con iniezione diretta in una vena periferica. Si raccomanda che la soluzione di Melfalan Teva venga somministrata per iniezione lenta in infusione endovenosa rapida attraverso un sito disinfettato, o attraverso un catetere venoso centrale.

Considerato il rischio e il livello di terapie di supporto richieste, la somministrazione di alte dosi di melfalan deve essere condotta solo in centri specialistici con attrezzature idonee e solo da parte di clinici esperti.

Nei pazienti che assumano alte dosi di melfalan deve essere presa in considerazione la somministrazione profilattica di agenti antinfettivi e la somministrazione di derivati ematici, se richiesta.

Prima di usare alte dosi di melfalan, si deve valutare che lo stato di salute generale e la funzionalità degli organi siano adeguati. Melfalan non deve essere iniettato senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m2.

Come per tutti i altri trattamenti chemioterapici citotossici, durante il trattamento con Melfalan Teva devono essere impiegate adeguate precauzioni contraccettive.

Manipolazione sicura di Melfalan Teva

Le formulazioni di Melfalan Teva devono essere manipolate in osservanza delle linee guida per la manipolazione dei farmaci citotossici.

Monitoraggio

Poiché melfalan è un potente agente mielosoppressivo, è fondamentale porre particolare attenzione nel monitorare la conta delle cellule ematiche per evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione e il rischio di una irreversibile aplasia midollare. I valori emocromocitometrici possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segno di abbassamento anomalo e grave del numero dei leucociti o delle piastrine la terapia deve essere temporaneamente interrotta. Melfalan Teva deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti di recente a radioterapia o chemioterapia, in quanto sono esposti a un maggiore rischio di tossicità midollare.

Danno renale

La clearance di melfalan può essere ridotta nei pazienti con diminuita funzionalità renale, i quali possono avere anche mielosoppressione uremica. È necessaria

pertanto una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Vedere paragrafo 4.8

per l’aumento dei livelli di urea nel sangue.

Mutagenesi

Melfalan è mutageno negli animali e sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti in trattamento con il farmaco.

Carcinogenesi

È stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, è leucemogeno. Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da crio-agglutinina e cancro dell’ovaio.

Un confronto tra pazienti con neoplasie ovariche, che hanno ricevuto o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l’uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l’incidenza di leucemia acuta.

Prima di considerare l’impiego di melfalan, bisogna bilanciare il rischio leucemogeno e i potenziali benefici terapeutici.

Effetti sulla fertilità

Melfalan causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti.

Evidenze da studi sugli animali mostrano che melfalan può avere un effetto negativo sulla spermatogenesi. Pertanto è possibile che il melfalan possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti maschi.

Melfalan Teva contiene etanolo, sodio e glicole propilenico.

Questo medicinale contiene 5,1% volume di etanolo, cioè fino a 2894 mg per dose, equivalente a 73,4 ml di birra o 30,6 ml di vino.

Dannoso per chi soffre di alcolismo.

Ciò deve essere preso in considerazione in donne in stato di gravidanza o che allattano, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, quali i pazienti con malattia epatica o epilessia.

Questo medicinale contiene 53,5 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 2,7% della dose massima giornaliera di 2 g di sodio consigliata dall’OMS per gli adulti.

Questo medicinale contiene 6,220 g di glicole propilenico per flaconcino pari a 760 mg/kg/dose, sulla base della dose massima raccomandata di medicinale (calcolata per superficie corporea=1,8 m2 e 70 kg).

Con alte dosi o in seguito all’uso prolungato di glicole propilenico sono stati segnalati vari eventi avversi, come iperosmolalità, acidosi lattica; disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta; cardiotossicità (aritmia, ipotensione); disturbi del sistema nervoso centrale (depressione, coma, convulsioni); depressione respiratoria, dispnea; disfunzione epatica; reazione emolitica (emolisi intravascolare) ed emoglobinuria; o sindrome da disfunzione multiorgano.

È pertanto possibile la somministrazione di dosi superiori a 500 mg/kg/die in bambini > 5 anni ma la stessa deve essere considerata caso per caso.

Di norma gli eventi avversi sono reversibili in seguito alla sospensione graduale del glicole propilenico e, nei casi più gravi, in seguito a emodialisi.

È richiesto un monitoraggio medico.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).

L’associazione di acido nalidissico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato morti nella popolazione pediatrica a causa di enterocolite emorragica.

Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione per uomini e donne in età fertile

Come per tutti i trattamenti citotossici, i pazienti di entrambi i sessi in trattamento con Melfalan Teva devono usare un metodo contraccettivo affidabile fino a tre mesi dalla cessazione del trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati, se non limitati, sull’utilizzo di melfalan nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per l’uomo non è noto, ma a causa delle proprietà mutagene e della somiglianza strutturale di melfalan con noti composti teratogeni, è possibile che melfalan possa indurre malformazioni congenite nella prole dei pazienti trattati. Melfalan non deve essere somministrato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con melfalan.

Allattamento

Non è noto se melfalan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Le madri in trattamento con Melfalan Teva non devono allattare il proprio bambino al seno.

Fertilità

Melfalan causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti. Esistono evidenze da studi su animali che il melfalan può avere un effetto negativo sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, è possibile che il melfalan possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti maschi.

Si consiglia agli uomini che assumono melfalan di non avere figli durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo lo stesso e di rivolgersi a uno specialista di conservazione degli spermatozoi prima del trattamento, in quanto esiste la possibilità di infertilità irreversibile a seguito del trattamento con melfalan.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 effetti indesiderati

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta e anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici.

È stata utilizzata la seguente convenzione per la classificazione della frequenza:

Molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 – <1/10), non comuni (≥1/1.000 – <1/100), rari (≥1/10.000 -<1/1.000), molto rari (<1/10.000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: Depressione midollare che porta a leucopenia,

trombocitopenia e anemia

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Rari:

Anemia emolitica

Disturbi del sistema immunitario

Rari: Reazioni allergiche (vedere Patologie della cute e del tessuto

sottocutaneo)

Sono state segnalate occasionalmente reazioni allergiche al melfalan quali orticaria, edema, rash cutanei e shock anafilattico, a seguito della prima somministrazione o delle successive, particolarmente dopo somministrazione endovenosa. Raramente, in associazione a tali eventi, è stato anche riportato arresto cardiaco.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Rari: Polmonite interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali)

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: Nausea, vomito e diarrea, stomatite ad alte dosi

Rari: Stomatite alle dosi convenzionali

L’incidenza di diarrea, vomito e stomatite rappresenta la tossicità dose-limitante nei pazienti ai quali è somministrato melfalan ad alte dosi per via endovenosa in associazione con trapianto autologo di midollo osseo. Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan; per maggiori dettagli si consulti la letteratura.

Patologie epatobiliari

Rari: Disturbi epatici che vanno da anomalie nei test di

funzionalità epatica a manifestazioni cliniche quali epatite e ittero; malattia veno-occlusiva susseguente a trattamento con alte dosi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Iniezione a seguito di perfusione isolata dell’arto:

Patologie renali e urinarie

Comuni: Temporanei aumenti significativi dell’azotemia sono stati

osservati negli stadi precoci della terapia con melfalan in pazienti affetti da mieloma con danno renale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: Sensazione soggettiva e transitoria di calore e/o formicolio

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

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sistema nazionale di segnalazione.

4.9 sovradosaggio

Gli effetti gastrointestinali, inclusi nausea, vomito e diarrea sono i segni più probabili di un sovradosaggio acuto per via orale. Gli effetti immediati di sovradosaggio acuto per via endovenosa sono nausea e vomito. Può anche seguire danno della mucosa gastro-intestinale, ed è stata anche riportata diarrea, talvolta emorragica, a seguito di sovradosaggio. Il principale effetto tossico è la depressione midollare, che può condurre a leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Se necessario, dovranno essere istituite misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e devono essere prese in considerazione l’ospedalizzazione, la profilassi delle infezioni con agenti antinfettivi, l’uso di fattori ematologici di crescita.

Un antidoto specifico non è disponibile. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno 4 settimane dall’avvenuto sovradosaggio fino a che non vi sia evidenza di recupero.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, agenti alchilanti, analoghi della mostarda azotata. Codice ATC L01AA03

Melfalan è un agente alchilante bifunzionale. La formazione di composti intermedi contenenti carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici consente l’alchilazione attraverso la formazione di un legame covalente con l’azoto in posizione 7 della guanina nel DNA, con la formazione di legami crociati tra i due filamenti del DNA e la conseguente inibizione della replicazione cellulare.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento di melfalan per via orale è estremamente variabile sia rispetto al tempo di comparsa del farmaco nel plasma sia rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco. Negli studi di biodisponibilità assoluta con melfalan la media della biodisponibilità assoluta era compresa tra 56 e 85%.

La somministrazione per via endovenosa può essere utilizzata per evitare la variabilità nell’assorbimento associata al trattamento mieloablativo.

Distribuzione

Melfalan è moderatamente legato alle proteine plasmatiche, con un legame riportato che varia in percentuale da 69% a 78%. Vi è evidenza che il legame con le proteine sia lineare nel range delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in genere con la terapia a dosi standard, ma che il legame possa diventare concentrazione-dipendente alle concentrazioni osservate con la terapia ad alte dosi. Il principale legame è con l’albumina sierica, rappresentando circa il 55–60% del legame, e il 20% è legato all’acido α1 glicoproteina. In aggiunta, studi sul legame di melfalan hanno rivelato l’esistenza di un componente irreversibile attribuibile alla reazione di alchilazione con le proteine plasmatiche.

In seguito alla somministrazione per infusione in 2 minuti a 10 pazienti con cancro ovarico o mieloma multiplo di dosi da 5 a 23 mg/m2 di superficie corporea (approssimati­vamente 0,1–0,6 mg/kg di peso corporeo), i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano rispettivamente 29,1 ± 13,6 litri e 12,2 ± 6,5 litri.

In 28 pazienti affetti da diversi tipi di tumore maligno ai quali erano state somministrate dosi tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea per infusione della durata di 2–20 minuti, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano rispettivamente 40,2 ± 18,3 litri e 18,2 ± 11,7 litri.

Melfalan ha dimostrato una limitata penetrazione attraverso la barriera ematoencefalica. Molti sperimentatori hanno prelevato campioni del liquido cerebrospinale e non hanno trovato farmaco misurabile. Sono state osservate basse concentrazioni (circa il 10% di quelle del plasma) in un singolo studio ad alte dosi nella popolazione pediatrica.

Biotrasformazione

Dati in vivo e in vitro suggeriscono che la degradazione spontanea piuttosto che il metabolismo enzimatico sia il maggiore determinante dell’emivita del farmaco nell’uomo.

Eliminazione

In 13 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,6 mg/kg di peso corporeo per via orale, la media dell’emivita di eliminazione terminale plasmatica è stata di 90 ± 57 minuti con l’11% del farmaco ritrovato nelle urine durante le 24 ore.

In 8 pazienti ai quali era stata somministrata la dose singola in bolo di 0,5–0,6 mg/kg di peso corporeo, le emivite iniziali e terminali erano rispettivamente di 7,7 ± 3,3 minuti e 108 ± 20,8 minuti. In seguito a una iniezione di melfalan, sono stati ritrovati nel plasma dei pazienti monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan, che raggiungevano livelli di picco rispettivamente dopo circa 60 e 105 minuti. Un’emivita simile di 126 ± 6 minuti è stata osservata quando melfalan è stato aggiunto in vitro (37°C) al siero di pazienti; questo suggerisce che la degradazione spontanea possa essere il principale determinante dell’emivita del farmaco nell’uomo piuttosto che il metabolismo enzimatico.

In seguito alla somministrazione per infusione in 2 minuti a 10 pazienti con cancro ovarico o mieloma multiplo di dosi da 5 a 23 mg/m2 di superficie corporea (approssimati­vamente 0,1–0,6 mg/kg di peso corporeo), l’emivita iniziale e terminale erano rispettivamente di 8,1 ± 6,6 minuti e 76,9 ± 40,7 minuti. La clearance media era di 342,7 ± 96,8 ml/min.

In 15 bambini e in 11 adulti la somministrazione endovena di alte dosi di melfalan (140 mg/m2 di superficie corporea), con diuresi forzata, l’emivita media iniziale e terminale sono state rispettivamente di 6,5 ± 3,6 minuti e 41,4 ± 16,5 minuti. In 28 pazienti affetti da diversi tipi di tumore maligno ai quali erano state somministrate dosi tra 70 e 200 mg/m 2 di superficie corporea per infusione della durata di 2–20 minuti, l’emivita media iniziale e terminale erano rispettivamente di 8,8 ± 6,6 minuti e 73,1 ± 45,9 minuti. La clearance media era di 564,6 ± 159,1 ml/min.

In seguito alla perfusione ipertermica (39°C) in arto inferiore di 1,75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con melanoma maligno avanzato, l’emivita media iniziale e terminale erano rispettivamente di 3,6 ± 1,5 minuti e 46,5 ± 17,2 minuti. La clearance media riportata era di 55,0 ± 9,4 ml/min.

Popolazioni speciali

Danno renale

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Pazienti anziani

5.3 dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi

Melfalan è un agente citostatico. Per questa ragione la mutagenesi non è stata studiata approfonditamente in studi preclinici. Melfalan si è dimostrato mutageno in vivo causando aberrazioni cromosomiche. I paragrafi 4.4 e 4.6. riportano le informazioni cliniche sulla potenziale tossicità di melfalan.

Tossicità riproduttiva e fertilità

Melfalan si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo esposizione a dose singola, nell’ambito di studi di tossicità riproduttiva. Negli studi di tossicità riproduttiva a dosi ripetute, il melfalan si è dimostrato tossico per la madre e ha indotto malformazioni congenite, morti intrauterine, ritardo della crescita e interruzione dello sviluppo.

Una singola dose di melfalan in topi maschi ha indotto citotossicità e aberrazioni cromosomiche nelle cellule spermatiche. Nei topi femmina è stata osservata una riduzione del numero di cuccioli per nidiata. Dopo la guarigione, il numero di cuccioli per nidiata si è ridotto nel tempo, il che è stato correlato a una riduzione del numero dei follicoli.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Polvere:

Povidone K12

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)

Solvente:

Citrato di sodio

Glicole propilenico

Etanolo anidro

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Il melfalan non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio.

6.3 periodo di validità

Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita (confezione non aperta):

18 mesi.

Periodo di validità dopo la ricostituzione:

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è limitata e la soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. La soluzione ricostituita (5 mg/ml) deve essere trasferita nella sacca per infusione in meno di 30 minuti e la soluzione diluita deve essere completamente somministrata entro 1 ora dalla ricostituzione. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore.

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6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, si rimanda al paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore.

Polvere:

Flaconcino di vetro incolore di tipo I (15 ml) con chiusura in gomma bromobutilica di tipo 1 e cappuccio metallico (alluminio) con disco in polipropilene. Il flaconcino può essere o non essere rivestito di una guaina protettiva.

Solvente:

Flaconcino di vetro incolore di tipo I (10 ml) con chiusura in gomma bromobutilica di tipo 1 e cappuccio in alluminio con disco in polipropilene.

Confezione: confezione singola contenente 1 flaconcino di polvere e 1 flaconcino di solvente.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni

MELFALAN TEVA È UN AGENTE CITOTOSSICO CHE DEVE ESSERE SOMMINISTRATO SOTTO LA SUPERVISIONE DI MEDICI ESPERTI NELLA SOMMINISTRAZIONE DI QUESTO TIPO DI MEDICINALI. È necessaria prudenza durante la manipolazione e la preparazione. Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti protettivi per impedire il contatto con la cute.

Manipolazione sicura di Melfalan Teva

Le formulazioni di Melfalan Teva devono essere manipolate in osservanza delle linee guida per la manipolazione dei farmaci citotossici.

Preparazione di Melfalan Teva polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione

Melfalan Teva soluzione per iniezione/per infusione deve essere preparato a temperatura ambiente (circa 25°C), ricostituendo la polvere liofilizzata con il solvente fornito.

È importante che sia la polvere liofilizzata che il solvente siano a temperatura ambiente prima di iniziare la ricostituzione. Riscaldare il diluente nella mano può aiutare la ricostituzione. 10 ml di solvente devono essere aggiunti rapidamente, in un’unica quantità, nel flaconcino contenente la polvere liofilizzata, e il flaconcino deve essere immediatamente agitato vigorosamente (per almeno 1 minuto) fino ad ottenere una soluzione limpida senza particelle visibili. Ogni flaconcino deve essere ricostituito singolarmente in questo modo. La soluzione che ne risulta contiene l’equivalente di 5 mg/ml di melfalan.

La soluzione di Melfalan Teva ha una stabilità limitata e deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. Le soluzioni non utilizzate entro 1 ora devono essere eliminate secondo le linee guida standard per la manipolazione e lo smaltimento dei medicinali citotossici.

La soluzione ricostituita è una soluzione limpida, da incolore a leggermente giallastra, priva di particelle visibili, con un pH finale di circa 6.5.

Se appare un’eventuale torbidità o cristallizzazione nelle soluzioni diluite per l’infusione, la soluzione deve essere eliminata.

La soluzione ricostituita non deve essere refrigerata in quanto ciò ne causerebbe la precipitazione.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V.

Swensweg 5

11

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 045974019 – “50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o per infusione” 1 flaconcino in vetro di polvere + 1 flaconcino in vetro da 10 ml di solvente