MELFALAN MEDAC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Melfalan medac 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Melfalan medac viene fornito in una confezione unitaria composta da un flaconcino di polvere, contenente melfalan cloridrato equivalente a 50 mg di melfalan, e un flaconcino di solvente, contenente 10 mL di solvente.

Quando una confezione è ricostituita con 10 mL del solvente, la soluzione che ne risulta contiene

5 mg/mL di melfalan anidro.

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino di solvente contiene 53 mg di sodio come sodio citrato, 0,52 mL (0,4 g) di etanolo e 6,0 mL di propilene glicole.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione

Polvere: polvere liofilizzata da biancastra a marrone chiaro.

Solvente: soluzione limpida incolore, priva di particelle visibili.

Il pH della soluzione ricostituita è 6,5.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Melfalan medac, al dosaggio convenzionale per via endovenosa, è indicato nel trattamento del mieloma multiplo e del carcinoma ovarico avanzato.

Melfalan medac, ad alto dosaggio per via endovenosa, è indicato nel trattamento del mieloma multiplo e del neuroblastoma infantile, con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Melfalan medac, somministrato per perfusione arteriosa regionale, è indicato nel trattamento del melanoma maligno localizzato delle estremità e del sarcoma dei tessuti molli localizzato delle estremità.

Nelle suddette indicazioni, Melfalan medac può essere usato da solo o in associazione con altri farmaci citotossici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Melfalan medac deve essere prescritto solo da specialisti con esperienza nel trattamento di patologie maligne. Poichè Melfalan medac è un agente mielosoppressivo, è necessario effettuare frequenti controlli emocromocitometrici durante la terapia.Se ritenuto necessario, la somministrazione deve essere interrotta o modificata. L’uso di Melfalan medac deve essere eseguito solo con un attento controllo ematologico. Se la conta dei leucociti o delle piastrine si riduce in maniera insolita, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Somministrazione parenterale

Melfalan medac è esclusivamente per uso endovenoso e perfusione arteriosa regionale. Melfalan medac non deve essere somministrato senza terapia di salvataggio con cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m²

Mieloma multiplo

Melfalan medac è somministrato su base intermittente da solo o in associazione con altri farmaci citotossici. In alcuni regimi terapeutici è stata anche inclusa la somministrazione di prednisone.

Lo schema posologico tipico di melfalan per via endovenosa, quando impiegato da solo, prevede 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m² di superficie corporea) ripetuti ad intervalli adeguati (ad esempio una volta ogni 4 settimane), a condizione che durante tale periodo vi sia stato il recupero della conta ematica periferica.

I regimi ad alte dosi generalmente impiegano singole dosi endovenose comprese tra 100 e 200 mg/m² di superficie corporea (circa 2,5 – 5,0 mg/kg di peso corporeo), ma la terapia di salvataggio con cellule staminali ematopoietiche diventa essenziale a seguito di dosi superiori a 140 mg/m² di superficie corporea. Sono inoltre raccomandate l'idratazione e la diuresi forzata.

Adenocarcinoma ovarico

Se somministrato per via endovenosa da solo, è stata spesso impiegata la dose di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m² di superficie corporea) somministrata ad intervalli di 4 settimane.

Se somministrato in associazione con altri farmaci citotossici, sono state impiegate dosi endovenose comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo (12 – 16 mg/m² di superficie corporea) ad intervalli di 4 – 6 settimane.

Neuroblastoma avanzato

Dosi comprese tra 100 e 240 mg/m² di superficie corporea (a volte suddivise in modo omogeneo in 3 giorni consecutivi) in associazione alla terapia di salvataggio con cellule staminali ematopoietiche, sono state impiegate da sole o in associazione con radioterapia e/o altri farmaci citotossici.

Melanoma maligno

La perfusione regionale con melfalan associata ad ipertermia è stata impiegata come adiuvante alla chirurgia per melanomi maligni allo stadio iniziale e come trattamento palliativo nelle forme avanzate ma localizzate. Per dettagli sulla tecnica di perfusione e sul dosaggio da usare si rimanda alla letteratura scientifica. L'intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6 – 1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 0,8 – 1,5 mg/kg di peso corporeo.

Sarcoma dei tessuti molli

La perfusione regionale con melfalan associata ad ipertermia è stata usata nel trattamento di tutti gli stadi di sarcoma dei tessuti molli localizzato, generalmente in associazione con la chirurgia. L'intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6 – 1,0 mg/kg di peso corporeo, per la perfusione delle estremità inferiori è di 1 – 1,4 mg/kg di peso corporeo.

Popolazione pediatrica

Melfalan, alla posologia convenzionale, è solo raramente indicato nei bambini e non possono essere fornite linee guida per il dosaggio. Melfalan ad alte dosi somministrato tramite iniezione, in associazione con la terapia di salvataggio con cellule staminali ematopoietiche, è stato utilizzato nel neuroblastoma infantile e possono essere applicate le linee guida per il dosaggio basate sulla superficie corporea, come per gli adulti.

Anziani

Sebbene melfalan sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali negli anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo sottogruppo di pazienti.

L'esperienza nell'impiego di melfalan ad alte dosi nei pazienti anziani è limitata. Prima della somministrazione di Melfalan medac ad alte dosi nei pazienti anziani, si deve pertanto valutare che lo stato di salute generale e la funzionalità degli organi siano adeguati.

Compromissione renale

La clearance di melfalan, sebbene variabile, può essere ridotta in caso di compromissione renale.

I dati farmacocinetici attualmente disponibili non giustificano una raccomandazione assoluta sulla riduzione del dosaggio quando si somministra melfalan in compresse a pazienti con compromissione renale, ma può essere prudente utilizzare inizialmente un dosaggio ridotto fino a quando non venga stabilita la tolleranza.

Nel caso in cui Melfalan medac venga impiegato a dosaggi convenzionali per via endovenosa (16 – 40 mg/m² di superficie corporea), si raccomanda che la dose iniziale venga ridotta del 50 % e che la posologia successiva venga determinata in rapporto al grado di soppressione ematologica.

Nel caso di dosi elevate di melfalan per via endovenosa (100 – 240 mg/m² di superficie corporea), la necessità di riduzione della dose dipende dal grado di insufficienza renale, dalla reinfusione o meno di cellule staminali ematopoietiche e dalla necessità terapeutica. Melfalan medac non deve essere somministrato senza terapia di salvataggio con cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m².

Indicativamente, per il trattamento con melfalan a dosi elevate senza terapia di salvataggio con cellule staminali ematopoietiche in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 mL/min) è usuale una riduzione della dose del 50 %.

Melfalan a dosi elevate (a dosi superiori a 140 mg/m²) senza terapia di salvataggio con cellule staminali ematopoietiche non deve essere usato in pazienti con compromissione renale più grave.

Melfalan a dosi elevate con terapia di salvataggio con cellule staminali ematopoietiche è stato utilizzato con successo anche in pazienti dipendenti dalla dialisi con compromissione renale in fase terminale. Per i dettagli si rimanda alla relativa letteratura.

Eventi tromboembolici

Melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone è associato ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare).

La tromboprofilassi deve essere somministrata per almeno i primi 5 mesi di trattamento soprattutto nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotici. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio preesistenti del singolo paziente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Se il paziente manifesta qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere sospeso e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato sul trattamento anticoagulante e le eventuali complicazioni dell'evento tromboembolico sono state gestite, melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere riavviato alla dose originale, in funzione della valutazione del profilo rischio-beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il ciclo di trattamento con melfalan.

Modo di somministrazione

Per la somministrazione per via endovenosa, si raccomanda di iniettare Melfalan medac lentamente in una soluzione per infusione rapida attraverso un sito disinfettato.

Se l'iniezione diretta in infusione rapida non è adeguata, Melfalan medac può essere somministrato diluito in una sacca per infusione.

Melfalan medac non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio e si raccomanda l'utilizzo esclusivo di un'infusione endovenosa di sodio cloruro al 0,9 % p/v.

Per le istruzioni sulla diluizione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Quando ulteriormente diluito in una soluzione per infusione, Melfalan medac ha una stabilità ridotta ed il tasso di degradazione aumenta rapidamente con l'aumento della temperatura. Se Melfalan medac viene infuso a una temperatura ambiente di circa 25 °C, il tempo totale compreso fra la preparazione della soluzione iniettabile ed il completamento dell'infusione non deve superare 1,5 ore.

Se dovesse apparire torbidità o cristallizzazione nelle soluzioni ricostituite o diluite, la preparazione deve essere eliminata.

Deve essere prestata attenzione per evitare possibili stravasi di Melfalan medac e, in caso di difficile accesso venoso periferico, deve essere preso in considerazione l'uso di una linea venosa centrale.

Se vengono somministrate alte dosi di Melfalan medac con o senza trapianto di midollo osseo autologo, si raccomanda la somministrazione tramite una linea venosa centrale.

In caso di perfusione arteriosa regionale, consultare la letteratura per gli aspetti metodologici.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6) Grave mielosoppressione (leucociti < 2.000/mm³, trombociti < 50.000/mm³)

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Melfalan medac è un farmaco citotossico che appartiene alla classe generale degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici esperti nella gestione di patologie maligne con questo tipo di farmaci.

Come per tutte le chemioterapie a dosi elevate, occorre prestare attenzione a prevenire la sindrome da lisi tumorale.

L'immunizzazione effettuata con un vaccino contenente organismi vivi può potenzialmente causare infezione nei pazienti immunocompromessi. Pertanto, l'immunizzazione con vaccini contenenti organismi vivi non è raccomandata.

Poiché melfalan causa mielosoppressione, è fondamentale che la conta delle cellule ematiche venga effettuata frequentemente durante la terapia e che la somministrazione venga ritardata o il dosaggio adattato, secondo necessità.

Melfalan medac soluzione può causare danni locali ai tessuti qualora si verifichi uno stravaso e di conseguenza non deve essere somministrato tramite iniezione diretta in una vena periferica. Si raccomanda di iniettare lentamente Melfalan medac soluzione in un'infusione endovenosa rapida attraverso un sito disinfettato o attraverso una linea venosa centrale.

Tenuto conto dei pericoli e del livello di terapia di supporto necessario, la somministrazione di alte dosi di melfalan deve essere limitata ai centri specialistici, dotati di idonee attrezzature, ed essere eseguita solo da medici esperti.

Nei pazienti ai quali si somministrano alte dosi di melfalan occorre valutare la somministrazione profilattica di agenti anti-infettivi e la somministrazione di emoderivati.

Prima di usare alte dosi di melfalan, si deve valutare che lo stato di salute generale e la funzionalità degli organi siano adeguati. Melfalan non deve essere somministrato senza terapia di salvataggio con cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m².

Come per tutti i trattamenti chemioterapici citotossici, quando ad uno dei partner viene somministrato Melfalan medac devono essere impiegate adeguate precauzioni contraccettive.

Manipolazione sicura di Melfalan medac

Le formulazioni di Melfalan medac devono essere manipolate in osservanza delle linee guida per la manipolazione dei farmaci citotossici.

Monitoraggio

Poiché melfalan è un potente agente mielosoppressivo, è essenziale porre particolare attenzione nel monitorare la conta delle cellule ematiche, per evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione ed il rischio di una aplasia midollare irreversibile. Dal momento che le conte delle cellule ematiche possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento, al primo segno di marcato e anomalo abbassamento del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta. Melfalan medac deve essere usato con cautela nei pazienti sottoposti di recente a radioterapia o chemioterapia, in quanto esposti ad un maggiore rischio di tossicità midollare.

Compromissione renale

La clearance di melfalan può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale eventualmente associata a mielosoppressione uremica. Può pertanto rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Vedere paragrafo 4.8 per l'aumento dei livelli ematici di urea.

Mutagenicità

Melfalan è mutageno negli animali e in pazienti trattati con il farmaco sono state osservate aberrazioni cromosomiche.

Cancerogenicità

È stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, è leucemogeno. Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da crioagglutinine e carcinoma ovarico.

Un confronto tra pazienti con carcinoma ovarico che hanno ricevuto o meno agenti alchilanti ha evidenziato che l'uso di questi agenti, compreso melfalan, ha aumentato in modo significativo l'incidenza di leucemia acuta.

Quando si considera il trattamento con melfalan, il rischio leucemogeno deve essere valutato in rapporto al potenziale beneficio terapeutico.

Effetti sulla fertilità

Melfalan causa soppressione delle funzioni ovariche nelle donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti.

Evidenze da studi sugli animali mostrano che melfalan può avere un effetto avverso sulla spermatogenesi. Pertanto, è possibile che melfalan possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti maschi.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene 2,3 mmol (53 mg) di sodio per flaconcino di solvente. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono un regime dietetico iposodico.

Questo medicinale contiene 5 % di etanolo (alcol), ad es. fino a 0,4 g per flaconcino di solvente, equivalente a 10 mL di birra o a 4,2 mL di vino. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie del fegato o epilessia.

Questo medicinale contiene 6,00 mL di propilene glicole per flaconcino di solvente.

La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età.

Sebbene propilene glicole non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso.

Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con compromissione epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta e disfunzione epatica.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le vaccinazioni con vaccini contenenti organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).

L'associazione di acido nalidixico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato morti per enterocolite emorragica nei bambini.

Nella popolazione pediatrica, per il regime busulfan-melfalan è stato segnalato che la somministrazione di melfalan meno di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan può influenzare lo sviluppo di tossicità.

In pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire la malattia del trapianto verso l'ospite, é stata riportata una compromissione della funzionalità renale.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione per uomini e donne in età fertile

Come con tutti i trattamenti citotossici, i pazienti di sesso maschile e femminile in trattamento con melfalan devono adottare precauzioni contraccettive sicure e affidabili fino a tre mesi dopo l'interruzione della terapia.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di melfalan in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per l'uomo non è noto, tuttavia, a causa delle proprietà mutagene e delle similitudini strutturali di melfalan con noti composti teratogeni, è possibile che melfalan possa causare malformazioni congenite nella prole di pazienti trattati con il farmaco.

L’uso di melfalan deve essere evitato dove possibile durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il rischio potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre.

Allattamento

Non è noto se melfalan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Le madri in trattamento con melfalan non devono allattare al seno.

Fertilità

Melfalan causa soppressione delle funzioni ovariche nelle donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero esteso di pazienti.

Evidenze da studi sugli animali mostrano che melfalan può avere un effetto avverso sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, è possibile che melfalan possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti maschi.

Si consiglia agli uomini trattati di non avere figli durante il trattamento con melfalan e fino a 6 mesi dopo il termine dello stesso, e di rivolgersi a uno specialista per la conservazione degli spermatozoi prima del trattamento, in quanto esiste la possibilità di infertilità irreversibile a seguito della terapia con melfalan.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non ci sono dati per quanto riguarda l’effetto del trattamento con melfalan sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sulla base del profilo farmacologico, tale effetto non è previsto. Nella consulenza a pazienti trattati per malattie maligne, si raccomanda di considerarne lo stato di salute generale.

4.8 effetti indesiderati

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell'indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici.

Per la classificazione della frequenza sono state utilizzate le seguenti convenzioni: molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100, < 1/10, non comune ≥ 1/1.000, < 1/100, raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000, molto raro <1/10.000.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: depressione midollare che causa leucopenia, trombocitopenia e anemia

Raro: anemia emolitica

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo)

Sono state riportate, come eventi non comuni, reazioni allergiche a melfalan quali orticaria, edema, eruzioni cutanee e shock anafilattico, a seguito della prima somministrazione o delle successive, in particolare dopo somministrazione endovenosa. In rari casi è stato segnalato arresto cardiaco in associazione a tali eventi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: polmonite interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito e diarrea; stomatite ad alte dosi

Raro: stomatite a dosi convenzionali

L'incidenza di diarrea, vomito e stomatite rappresenta la tossicità limitante la dose nei pazienti ai quali è somministrato melfalan per via endovenosa ad alte dosi in associazione con trapianto autologo di midollo osseo. Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la severità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan; per maggiori dettagli si rimanda alla letteratura.

Patologie epatobiliari

Raro: patologie epatiche che vanno da anomalie nei test di funzionalità epatica a

manifestazioni cliniche quali epatite e ittero; malattia veno-occlusiva in seguito a trattamento con alte dosi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia a dosi elevate

Comune: alopecia a dosi convenzionali

Raro: esantema maculo-papulare e prurito (vedere Disturbi del sistema immunitario)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Iniezione, a seguito di perfusione regionale delle estremità:

Molto comune: atrofia muscolare, fibrosi muscolare, mialgia, aumento della creatin-fosfochinasi ematica

Comune: sindrome compartimentale

Non nota: necrosi muscolare, rabdomiolisi

Patologie renali e urinarie

Comune: sono stati segnalati temporanei aumenti significativi dell'urea ematica nelle fasi

iniziali della terapia con melfalan in pazienti affetti da mieloma con danno renale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: sensazione soggettiva e transitoria di calore e/o formicolio

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

I segni più frequenti di sovradosaggio acuto conseguente a somministrazione orale sono rappresentati da disturbi gastrointestinali, come nausea, vomito e diarrea. Gli effetti immediati del sovradosaggio acuto per via endovenosa sono nausea e vomito. Può anche seguire danno della mucosa gastrointestinale, ed è stata anche riportata diarrea, talvolta emorragica, a seguito di sovradosaggio. L'effetto tossico principale è la mielodepressione che può condurre a leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Se necessario, dovranno essere istituite misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e devono essere presi in considerazione l'ospedalizzazione, la copertura antibiotica e l'uso di fattori di crescita ematologici.

Non esistono antidoti specifici. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno quattro settimane dall'avvenuto sovradosaggio fino a che non vi sia evidenza di recupero.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici e immunomodulanti, sostanze alchilanti, analoghi della mostarda azotata, codice ATC: L01AA03.

Melfalan è un agente alchilante bifunzionale. La formazione di composti intermedi contenenti carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2cloroetilici consente l'alchilazione attraverso la formazione di un legame covalente con l'azoto in posizione 7 della guanina del DNA, con la formazione di legami crociati tra i due filamenti del DNA e conseguente inibizione della replicazione cellulare.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L'assorbimento di melfalan per via orale è altamente variabile sia rispetto al tempo di comparsa del farmaco nel plasma, sia rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco.

Negli studi di biodisponibilità assoluta con melfalan, la media della biodisponibilità assoluta era compresa tra 56 e 85 %. La somministrazione per via endovenosa può essere utilizzata per evitare la variabilità nell'assorbimento associata al trattamento mieloablativo.

Distribuzione

Melfalan è moderatamente legato alle proteine plasmatiche, con un legame riportato che varia in percentuale da 69 % a 78 %. Vi è evidenza che il legame con le proteine sia lineare nel range delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in genere con la terapia a dosi standard, ma che il legame possa diventare concentrazione-dipendente alle concentrazioni osservate con la terapia ad alte dosi. Il principale legame è con l'albumina sierica, rappresentando circa il 55 – 60 % del legame, e il 20 % è legato all'α1-glicoproteina acida. In aggiunta, studi sul legame di melfalan hanno rivelato l'esistenza di un componente irreversibile attribuibile alla reazione di alchilazione con le proteine plasmatiche.

A seguito della somministrazione per infusione di due minuti a 10 pazienti con carcinoma ovarico o mieloma multiplo a dosi comprese tra 5 e 23 mg/m² di superficie corporea (approssimati­vamente 0,1 – 0,6 mg/kg di peso corporeo), i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano, rispettivamente, 29,1 ± 13,6 litri e 12,2 ± 6,5 litri.

In 28 pazienti affetti da varie patologie maligne ai quali erano state somministrate dosi comprese tra 70 e 200 mg/m² di superficie corporea per infusione della durata di 2 – 20 minuti, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano, rispettivamente, 40,2 ± 18,3 litri e 18,2 ± 11,7 litri.

Melfalan mostra una limitata penetrazione attraverso la barriera ematoencefalica. Molti sperimentatori hanno prelevato campioni del liquido cerebrospinale e non hanno trovato farmaco misurabile. Sono state osservate basse concentrazioni (circa il 10 % di quelle del plasma) in un singolo studio ad alte dosi in bambini.

Biotrasformazione

I dati in vivo e in vitro suggeriscono che l'emivita del farmaco nell'uomo è determinata principalmente dalla degradazione spontanea anziché dal metabolismo enzimatico.

Eliminazione

In 13 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan per via orale a dosi di 0,6 mg/kg di peso corporeo, l'emivita di eliminazione terminale media plasmatica è stata di 90 ± 57 minuti, con l'11 % del farmaco recuperato nelle urine durante le 24 ore.

In 8 pazienti ai quali era stata somministrata una dose singola in bolo di 0,5 – 0,6 mg/kg di peso corporeo, le emivite iniziale e terminale composite erano, rispettivamente, di 7,7 ± 3,3 minuti e 108 ± 20,8 minuti. A seguito dell'iniezione di melfalan sono stati rilevati nel plasma dei pazienti monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan, che raggiungevano livelli di picco rispettivamente dopo 60 e 105 minuti circa. Un'emivita simile di 126 ± 6 minuti è stata osservata quando melfalan è stato aggiunto in vitro (37 °C) al siero dei pazienti; questo suggerisce che l'emivita del farmaco nell'uomo possa essere determinata principalmente dalla degradazione spontanea anziché dal metabolismo enzimatico.

A seguito della somministrazione per infusione di due minuti a 10 pazienti con carcinoma ovarico o mieloma multiplo a dosi comprese tra 5 e 23 mg/m² di superficie corporea (approssimati­vamente 0,1 – 0,6 mg/kg di peso corporeo), le emivite iniziale e terminale raggruppate erano, rispettivamente, di 8,1 ± 6,6 minuti e 76,9 ± 40,7 minuti. La clearance media riportata era di 342,7 ± 96,8 mL/minuto.

In 15 bambini e 11 adulti ai quali sono state somministrate alte dosi e.v. di melfalan (140 mg/m² di superficie corporea) con diuresi forzata, le emivite medie iniziale e terminale sono state, rispettivamente, di 6,5 ± 3,6 minuti e 41,4 ± 16,5 minuti. In 28 pazienti con varie patologie maligne ai quali erano state somministrate dosi comprese tra 70 e 200 mg/m² di superficie corporea con infusioni da 2 a 20 minuti, le emivite medie iniziale e terminale erano, rispettivamente, di 8,8 ± 6,6 minuti e 73,1 ± 45,9 minuti. La clearance media era di 564,6 ± 159,1 mL/minuto.

A seguito di perfusione ipertermica (39 °C) in arto inferiore di 1,75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con melanoma maligno avanzato, le emivite medie iniziale e terminale erano, rispettivamente, di 3,6 ± 1,5 minuti e 46,5 ± 17,2 minuti. La clearance media riportata era di 55,0 ± 9,4 mL/minuto.

Popolazioni speciali di pazienti

Compromissione renale

La clearance di melfalan può essere ridotta in caso di insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Anziani

Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra l'età e la clearance di melfalan o l'emivita di eliminazione terminale di melfalan (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Mutagenicità

Melfalan è mutageno negli animali.

Tossicità riproduttiva

Studi sulla riproduzione condotti su ratti utilizzando una singola iniezione intraperitoneale di melfalan ad una dose pari a 0,48 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) hanno rilevato effetti embrioletali e teratogeni. Le anomalie congenite hanno incluso alterazioni a carico del cervello (sottosviluppo, deformazione, meningocele ed encefalocele) e dell'occhio (anoftalmia e microftalmo), riduzione della mandibola e della coda, nonché epatocele. Si sono verificate numerose morti intrauterine e sono state osservate anomalie fetali dopo l'esposizione ad una dose minima pari a 0,48 volte la MRHD e 0,81 volte la MRHD, rispettivamente, nei giorni 6 e 9. Una dose singola pari a 2,42 volte la MRHD nei giorni da 12 a 14 ha causato embrioletalità (30 %), ma non anomalie fetali (vedere paragrafo 4.6).

Studi sulla fertilità

Nei topi, melfalan somministrato per via intraperitoneale a una dose di 7,5 mg/kg ha mostrato effetti riproduttivi attribuibili alla citotossicità in specifici stadi delle cellule germinali maschili e ha indotto mutazioni letali dominanti e traslocazioni ereditabili nelle cellule germinali post-meiotiche, in particolare negli spermatidi di stadio medio-avanzato.

Le femmine hanno ricevuto melfalan a livelli di esposizione clinicamente rilevanti e sono state stabulate con un maschio non trattato per la maggior parte della durata della loro vita riproduttiva. Una marcata riduzione delle dimensioni della nidiata si è verificata nel primo intervallo post-trattamento, seguita da una ripresa quasi completa. Successivamente si è verificato un declino graduale delle dimensioni della nidiata. Questo è avvenuto contemporaneamente a una riduzione della percentuale di femmine fertili, un risultato correlato a una riduzione indotta del numero di follicoli di piccole dimensioni (vedere paragrafo 4.6).

Genotossicità

La genotossicità di melfalan è stata testata in diversi saggi a breve termine, sia in vitro che in vivo. Nei topi, la somministrazione intraperitoneale di melfalan a dosi pari a 0,10 – 3,25 volte la MRHD ha aumentato la frequenza di mutazioni letali dominanti, aberrazioni cromosomiche, scambi tra cromatidi fratelli, micronuclei e rotture della catena del DNA.

Le mutazioni osservate hanno avuto origine principalmente da grandi delezioni nelle cellule post-spermatogoniche, mentre altri tipi di meccanismi mutageni hanno predominato nelle cellule spermatogoniche.

Questi dati in vivo sono supportati da studi in vitro, dai quali emerge che anche il trattamento con melfalan in colture cellulari (a concentrazioni comprese tra 0,1 e 25 µM) causava danni al DNA. Inoltre, ha indotto aneuploidia e mutazioni letali recessive correlate al sesso in Drosophila, nonché mutazioni nei batteri. È risultato positivo con tutti i ceppi nel test di Ames a concentrazioni di 200 μg/piastra e superiori. L'attività mutagena di melfalan è aumentata di 3 volte in presenza di attività metabolica di preparazioni S9 epatiche, un risultato inatteso in quanto non si ritiene che melfalan richieda l'attivazione epatica per produrre un effetto citotossico.

Cancerogenicità

Melfalan è un agente alchilante ad azione diretta che risulta cancerogeno attraverso un meccanismo genotossico, risultato sufficientemente supportato da studi condotti su animali.

Nel ratto è stato osservato lo sviluppo di tumori neoplastici dopo somministrazione intraperitoneale di melfalan a dosi pari a 0,15 – 1,61 volte la MRHD; nel topo, il potenziale cancerogeno è stato osservato a dosi pari a 0,02 – 1,39 volte la MRHD.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Polvere liofilizzata

Povidone K-12

Acido cloridrico (per la correzione del pH)

Solvente

Sodio citrato anidro

Propilene glicole

Etanolo

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Melfalan medac non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio e si raccomanda l'utilizzo ESCLUSIVO di un'infusione endovenosa di sodio cloruro allo 0,9 % p/v.

6.3 periodo di validità

Flaconcino prima dell'apertura: 2 anni

Una volta ricostituito, il prodotto deve essere usato immediatamente. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Periodo di validità dopo la ricostituzione:

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è limitata e la soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell'uso. La soluzione ricostituita (5 mg/mL) deve essere trasferita nella sacca per infusione in meno di 30 minuti e la soluzione diluita deve essere completamente somministrata entro 1,5 ore dalla ricostituzione.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'utilizzo sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non refrigerare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Polvere: flaconcino in vetro trasparente di tipo I (15 mL), con tappo grigio a igloo in gomma bromobutilica di 20 mm e sigillo azzurro flip-off in alluminio di 20 mm.

Solvente: flaconcino in vetro trasparente di tipo I (15 mL), con tappo grigio in gomma bromobutilica di 20 mm e sigillo blu flip-off in alluminio di 20 mm.

Confezioni: confezione singola contenente 1 flaconcino di polvere e 1 flaconcino di solvente.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni

Melfalan È UN FARMACO CITOTOSSICO ATTIVO DA USARE SOTTO LA SUPERVISIONE DI MEDICI ESPERTI NELLA SOMMINISTRAZIONE DI TALI FARMACI. Si raccomanda cautela nella manipolazione e nella preparazione. Si consiglia l'uso di guanti e altri indumenti protettivi per evitare il contatto con la cute.

Le formulazioni di melfalan devono essere manipolate in osservanza delle linee guida per la manipolazione dei farmaci citotossici.

Preparazione di Melfalan medac polvere e solvente per soluzione iniettabile e per infusione

La soluzione iniettabile/per infusione di Melfalan medac deve essere preparata a temperatura ambiente (circa 25 °C), ricostituendo la polvere liofilizzata con il solvente fornito.

È importante che sia la polvere liofilizzata che il solvente fornito siano a temperatura ambiente prima di iniziare la ricostituzione. Riscaldare il diluente nella mano può aiutare la ricostituzione. 10 mL di solvente devono essere aggiunti rapidamente, in un'unica quantità, nel flaconcino contenente la polvere liofilizzata, e il flaconcino deve essere immediatamente agitato vigorosamente (per almeno 120 secondi), fino ad ottenere una soluzione limpida, da incolore a marrone chiaro , senza particelle visibili. Ogni flaconcino deve essere ricostituito singolarmente in questo modo. La soluzione che ne risulta contiene l'equivalente di 5 mg/mL di melfalan e ha un pH di circa 6,5.

La soluzione ricostituita deve essere limpida e di fatto priva di particelle visibili.

La soluzione di Melfalan medac ha una stabilità limitata e deve essere preparata immediatamente prima dell'uso. Le soluzioni non utilizzate entro un'ora devono essere eliminate secondo le linee guida standard per la manipolazione e lo smaltimento dei medicinali citotossici.

Se appare un'evidente torbidità o cristallizzazione nella soluzione diluita per infusione, la preparazione deve essere eliminata.

La soluzione ricostituita non deve essere refrigerata, in quanto ciò ne causerebbe la precipitazione.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

medac Gesellschaft

für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Germania

Tel.: +49 4103 8006–0

Fax: +49 4103 8006–100

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 047587011 – „50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione“ 1 flaconcino in vetro di polvere + 1 flaconcino in vetro da 10 ml di solvente