LUXOMER - riassunto delle caratteristiche del prodotto

LUXOMER 500 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione

LUXOMER 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

LUXOMER 500 mg: Ogni flaconcino di polvere per soluzione iniettabile o per infusione contiene 570 mg di meropenem triidrato pari a 500 mg di meropenem anidro.

Eccipienti con effetti noti : Ogni flaconcino contiene 104 mg di sodio carbonato, circa 2,0 mmol di sodio (circa 45 mg).

LUXOMER 1 g: Ogni flaconcino di polvere per soluzione iniettabile o per infusione contiene 1140 mg di meropenem triidrato pari a 1 g di meropenem anidro.

Eccipienti con effetti noti : Ogni flaconcino contiene 208 mg di sodio carbonato, circa 4,0 mmol di sodio (circa 90 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione.

Polvere cristallina da bianco a giallo chiaro.

Il pH del prodotto dopo la ricostituzione va da 7.3 a 8.3.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

LUXOMER è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 3 mesi di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

LUXOMER può essere utilizzato nella gestione dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine da infezione batterica.

Il trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione o che si sospetta sia associata con qualsiasi infezione elencata sopra.

È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

1

Posologia

La tabella sottostante fornisce raccomandazioni generali per il dosaggio.

La dose di meropenem somministrata e la durata del trattamento devono tenere in considerazione il tipo di infezione che viene trattata, inclusa la sua gravità e la risposta clinica.

Una dose fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e negli adolescenti e una dose fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini possono essere particolarmente appropriate quando vengono trattati alcuni tipi di infezioni, quali le infezioni causate da specie batteriche meno sensibili (come Enterobacteri­aceae , Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter spp.) o le infezioni molto gravi.

Considerazioni aggiuntive per il dosaggio sono necessarie quando si trattano pazienti con insufficienza renale (vedere di seguito sotto).

Adulti e adolescenti

Meropenem è di solito somministrato per infusione endovenosa della durata di 15–30 minuti circa (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6).

In alternativa, possono essere somministrate dosi fino a 1 g come iniezione in bolo endovenoso della durata di circa 5 minuti. Ci sono dati limitati disponibili sulla sicurezza a supporto della somministrazione di una dose da 2 g negli adulti come iniezione endovenosa in bolo.

Compromissione renale

Negli adulti e negli adolescenti la dose deve essere aggiustata, come riportato sotto, quando la clearance della creatinina è inferiore a 51 ml/min. Ci sono dati limitati a supporto dell’applicazione di questi aggiustamenti posologici per una dose unitaria di 2 g.

2

Meropenem viene rimosso mediante emodialisi ed emofiltrazione. La dose richiesta deve essere somministrata dopo il completamento del ciclo di emodialisi.

Non ci sono raccomandazioni sulla dose stabilita nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.4).

Dose nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani con normale funzionalità renale o con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Popolazione pediatrica

Bambini sotto i 3 mesi di età

La sicurezza e l’efficacia di meropenem nei bambini di età inferiore ai 3 mesi non sono state stabilite e non è stato identificato il regime posologico ottimale. Tuttavia, limitati dati di farmacocinetica indicano che 20 mg/kg ogni 8 ore possa essere un regime appropriato (vedere paragrafo 5.2).

Bambini da 3 mesi a 11 anni e con peso corporeo fino a 50 kg

Il regime posologico raccomandato è mostrato nella seguente tabella:

Bambini con peso corporeo superiore ai 50 kg

Deve essere somministrata la dose degli adulti.

Non vi è esperienza nei bambini con compromissione renale.

Modo di somministrazione

Meropenem è di solito somministrato per infusione endovenosa della durata di 15–30 minuti circa (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). In alternativa, possono essere somministrate dosi fino a 20 mg/kg come iniezione in bolo endovenoso della durata di circa 5 minuti. Ci sono dati limitati disponibili sulla sicurezza a supporto della somministrazione di una dose da 40 mg/kg nei bambini come iniezione di bolo endovenoso.

LUXOMER è una polvere cristallina da bianco a giallo chiaro per soluzione iniettabile/per infusione in flaconcino.

Il prodotto dopo la ricostituzione è una soluzione trasparente da incolore a gialla.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

3

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Ipersensibilità ad un qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico.

Grave ipersensibilità (per esempio reazione anafilattica, grave reazione cutanea) ad un qualsiasi altro agente antibatterico beta-lattamico (per esempio penicilline o cefalosporine).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di meropenem per trattare un singolo paziente deve tenere in considerazione l’appropriatezza di utilizzare un agente antibatterico carbapenemico basata su fattori quali la gravità dell’infezione, la prevalenza della resistenza ad altri agenti antibatterici adatti ed il rischio di selezione per i batteri resistenti ai carbapenemici.

Resistenza a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp La resistenza ai penemici da parte dei Enterobacteri­aceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. varia nell’Unione Europea. Si consiglia ai prescrittori di tenere in considerazione la prevalenza locale della resistenza ai penemici in questi batteri.

Reazioni di ipersensibilità

Come con tutti gli antibiotici betalattamici, sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi e a volte fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemici, alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici possono essere ipersensibili anche a meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, si deve indagare attentamente su precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

In caso di grave reazione allergica si deve interrompere la somministrazione del medicinale e si devono intraprendere misure opportune.

Colite associata ad antibiotici

Colite e colite pseudomembranosa associate ad antibiotici sono state riportate con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso meropenem, e possono variare per gravità da lievi a pericolose per la vita. Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o a seguito della somministrazione di meropenem (vedere paragrafo 4.8). Devono essere considerate la sospensione della terapia con meropenem e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Convulsioni

Sono state non frequentemente riportate convulsioni durante il trattamento con carbapenemici, compreso il meropenem (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzione epatica

Durante il trattamento con meropenem la funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente per il rischio di tossicità epatica (disfunzione epatica con colestasi e citolisi) (vedere paragrafo 4.8).

Uso nei pazienti con malattia epatica: nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti deve essere monitorata la funzionalità epatica durante il trattamento con meropenem. Non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.2).

4

Sieroconversione nel test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs)

Durante il trattamento con meropenem può manifestarsi positività al test di Coombs diretto o indiretto.

Uso concomitante con acido valproico/sodio valproato/val­promide

L’uso concomitante di meropenem e acido valproico/sodio valproato/val­promide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

LUXOMER contiene sodio.

LUXOMER 500 mg : questo medicinale contiene circa 2,0 mmol (o 45 mg) di sodio per una dose di 500 mg e questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

LUXOMER 1 g : questo medicinale contiene circa 4,0 mmol (o 90 mg) di sodio per una dose di 1 g e questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con altri medicinali, ad accezione del probenecid.

Il probenecid compete con il meropenem nella secrezione tubulare attiva e così inibisce l’escrezione renale di meropenem determinando l’aumento dell’emivita di eliminazione e della concentrazione plasmatica di meropenem. È richiesta cautela se il probenecid è co-somministrato con meropenem.

Il potenziale effetto di meropenem sul legame proteico di altri medicinali o sul metabolismo non è stato studiato. Tuttavia, il legame proteico è talmente basso che non ci si aspetta ci siano interazioni con altri composti sulla base di questo meccanismo.

Diminuzioni del livello ematico di acido valproico sono state riportate quando co-somministrato con agenti carbapenemici pari ad una diminuzione del 60–100 % dei livelli di acido valproico in circa due giorni. A causa del rapido inizio e dell’estensione della diminuzione, la co-somministrazione di acido valproico e di agenti carbapenemici non è ritenuta gestibile e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti orali

La somministrazione contemporanea di antibiotici e di warfarin può aumentare il suo effetto anticoagulante. Vi sono state molte segnalazioni di aumento degli effetti anticoagulanti di agenti anticoagulanti somministrati per via orale, incluso il warfarin, nei pazienti che assumevano contemporaneamente agenti antibatterici. Il rischio può variare con un’infezione sottostante, l’età e lo stato generale del paziente, per cui è difficile valutare il contributo dell’antibiotico all’aumento dell’INR (rapporto normalizzato internazionale). Si raccomanda di monitorare frequentemente l’INR durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante o­rale.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati, oppure sono limitati, sull’uso di meropenem nelle donne in gravidanza.

5

Gli studi condotti sull’animale non evidenziano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di meropenem durante la gravidanza.

Allattamento

Piccole quantità di meropenem viene escreto nel latte materno. Meropenem non dovrebbe essere utilizzatodurante l’allattamento al seno a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il bambino.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Tuttavia, quando si guida o si utilizzano macchinari, si deve considerare che per meropenem sono stati segnalati cefalea, parestesia e convulsioni.

4.8 effetti indesiderati

Nel corso di una valutazione di 4.872 pazienti con 5.026 esposizioni al trattamento con meropenem, le reazioni avverse correlate a meropenem riportate più frequentemente sono state diarrea (2,3 %), eruzioni cutanee (1,4 %), nausea/vomito (1,4 %) e infiammazione del sito di iniezione (1,1 %). Gli eventi avversi di laboratorio correlati al meropenem riportati più comunemente sono stati trombocitosi (1,6 %) e aumento degli enzimi epatici (1,5–4,3 %).

Tabella dei rischi di reazioni avverse

Nella tabella seguente, tutte le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a <1/10); non comune (≥ 1/1000 a <1/100); raro ( ≥ 1/10.000 a <1/ 1000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

6

Popolazione pediatrica

Meropenem è autorizzato per l’uso nei bambini oltre i 3 mesi di età. Sulla base di dati disponibili limitati, non ci sono evidenze di un rischio aumentato di qualsiasi reazione avverse nei bambini. Tutte le segnalazioni ricevute erano coerenti con gli eventi osservati nella popolazione adulta.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 sovradosaggio

Un relativo sovradosaggio può essere possibile nei pazienti con compromissione renale se la dose non viene aggiustata come descritto nel paragrafo 4.2. L’esperienza limitata del periodo postmarketing indica che, qualora si verifichino reazioni avverse a seguito di sovradosaggio, queste rientrano nel profilo delle reazioni avverse descritto nel paragrafo 4.8, e sono di solito di lieve entità e si risolvono sospendendo o riducendo la dose. Un trattamento sintomatico deve essere preso in considerazione.

Nei soggetti con normale funzionalità renale, si avrà una rapida eliminazione per via renale. L’emodialisi è in grado di rimuovere il meropenem e il suo metabolita.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemici, codice ATC: J01DH02

Meccanismo d’azione

Meropenem esercita la sua azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare nei batteri Gram-positivi e Gram-negativi attraverso il legame con le proteine che legano la penicillina (PBP).

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica (PK/PD)

7

Come con altri agenti antibatterici betalattamici, il periodo di tempo in cui la concentrazione di meropenem è superiore alla MIC (T>MIC) si è mostrato meglio correlato con l’efficacia. Nei modelli preclinici, meropenem ha mostrato attività quando le concentrazioni plasmatiche superavano la MIC degli organismi infettanti per il 40% circa dell’intervallo posologico. Questo dato non è stato confermato clinicamente.

Meccanismo di resistenza

La resistenza batterica al meropenem può derivare da:

( 1) diminuzione della permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (dovuta ad una diminuzione della produzione di porine), (2) ridotta affinità delle PBP bersaglio, (3) aumento dell’espressione dei componenti delle pompe di efflusso e (4) produzione di betalattamasi che possono idrolizzare i carbapenemici.

Nell’Unione Europea sono stati segnalati ceppi localizzati di infezioni dovute a batteri resistenti ai carbapenemici.

Non vi è resistenza crociata a livello del sito bersaglio tra meropenem e agenti delle classi dei chinoloni, degli aminoglicosidi, dei macrolidi e delle tetracicline. Tuttavia, i batteri possono presentare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l’impermeabilità e/o una pompa di efflusso.

Breakpoint

Di seguito sono riportati i breakpoint clinici dello European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per la misurazione della MIC.

Breakpoint clinici dell’EUCAST in termini di MIC per meropenem (2017–03–10, v7.1)

1I breakpoint del meropenem per Streptococcus pneumoniae ed Haemophilus influenzae nella meningite sono 0,25/1 mg/L (sensibile) e 1 mg/l (resistente).

2Gl i isolati sensibili sono molto rari o non ancora segnalati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica su questi tipi di isolato devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, l’isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.

3L a sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemici è desunta dalla sensibilità alla cefoxitina.

8

4I breakpoint si riferiscono alla meningite soltanto.

5I breakpoint non correlati alla specie sono stati determinati principalmente dai dati di PK/PD e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC di specie specifiche. Si devono utilizzare solo per gli organismi che non hanno breakpoint specifici. I breakpoint non correlati alla specie si basano sui seguenti dosaggi: i breakpoint di EUCAST si applicano a meropenem 1000 mg x 3 al giorno somministrati per via endovenosa nell’arco di 30 minuti come dose più bassa. Sono stati presi in considerazione 2 g x 3 al giorno per le infezioni gravi e nella fissazione del breakpoint I/R.

6La sensibilità ai betalattamici dei gruppo streptococcici A, B, C e G è desunta dalla sensibilità alla penicillina.

-- = Test di sensibilità non raccomandato, in quanto la specie è un target di scarso valore per la terapia con il medicinale.

Gli isolati possono essere segnalati come R senza test preliminare.

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate ed è auspicabile avere delle informazioni locali sulla resistenza, specialmente quando si trattano delle infezioni gravi. Se necessario, si deve consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale della resistenza sia tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in almeno alcuni tipi di infezioni.

La tabella seguente di patogeni elencati deriva dall’esperienza clinica e dalle linee guida terapeutiche.

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis $

Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£

Specie di Staphylococcus (sensibile alla meticillina) compreso Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Gruppo B)

Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus , e S. intermedius )

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Gruppo A)

Aerobi Gram-negativi Citrobacter freudii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Specie Peptostreptococcus (compresi P. micros, P anaerobius, P. magnus )

9

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides caccae

Gruppo Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium $†

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Aerobi Gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumonia

$Specie che mostrano una sensibilità naturale intermedia

£Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti al meropenem †Tasso di resistenza ≥50% in uno o più paesi dell’Unione Europea

Morva e melioidosi: l’uso di meropenem nell’uomo si basa su dati di sensibilità in vitro di B.mallei and B. pseudomallei e su dati limitati nell’uomo. Il medico curante deve fare riferimento a documenti che esprimono l’opinione prevalente a livello nazionale e/o internazionale sul trattamento di morva e melioidosi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, l’emivita plasmatica media è di circa 1 ora; il volume medio di distribuzione è di circa 0,25 l/kg (11–27 l) e la clearance media è 287 ml/min con 250 mg e scende a 205 ml/min con 2 g. Dosi di 500, 1000 e 2000 mg infuse in 30 minuti determinano valori medi di Cmax pari rispettivamente a circa 23, 49 e 115 μg/ml ed i corrispondenti valori di AUC sono stati pari a 39,3, 62,3 e 153 μg.h/ml. A seguito di infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono di 52 e 112 μg/ml con dosi rispettivamente di 500 e di 1000 mg. Nei soggetti con normale funzionalità renale, la somministrazione di dosi multiple ogni 8 ore non determina accumulo di meropenem.

Uno studio condotto in 12 pazienti ai quali è stato somministrato meropenem 1000 mg ogni 8 ore post-chirurgicamente per infezioni intra-addominali, ha mostrato Cmax ed emivita paragonabili a quelle dei soggetti normali ma un volume di distribuzione maggiore di 27 l.

Distribuzione

10

Il legame medio con le proteine plasmatiche del meropenem è di circa il 2% ed è indipendente dalla concentrazione. Dopo somministrazioni rapide (5 minuti o meno) la farmacocinetica è biesponenziale ma ciò è molto meno evidente dopo 30 minuti di infusione. È stato mostrato che il meropenem penetra bene in parecchi fluidi e tessuti corporei: compresi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti ginecologici, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali.

Biotrasformazione

Il meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell’anello betalattamico che genera un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro il meropenem mostra una ridotta sensibilità all’idrolisi della diidropeptidasi-I umana (DHP-I) rispetto all’imipenem e non è necessario somministrare un concomitante inibitore della DHP-I.

Eliminazione

Il meropenem viene principalmente escreto in forma immodificata dai reni; circa il 70 % (50 –75 %) della dose viene escreto in forma immodificata entro 12 ore. Un ulteriore 28% viene recuperato come metabolita microbiologicamente inattivo. Solo il 2% circa della dose viene eliminato nelle feci. La clearance renale misurata e l’effetto del probenecid mostrano che il meropenem è soggetto sia a filtrazione che a secrezione tubulare.

Insufficienza renale

La compromissione renale determina una AUC plasmatica maggiore ed un’emivita prolungata per il meropenem. Si sono verificati aumenti dell’AUC di 2,4 volte nei pazienti con compromissione moderata (CrCL 33–74 ml/min), di 5 volte nella compromissione grave (CrCL 4–23 ml/min) e di 10 volte nei pazienti emodializzati (CrCL <2 ml/min) rispetto ai soggetti sani (CrCL >80 ml/min). Anche l’AUC del metabolita microbiologicamente inattivo ad anello aperto era considerevolmente aumentata nei pazienti con compromissione renale. Si raccomanda di effettuare un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).

Il meropenem viene rimosso mediante emodialisi, con una clearance durante l’emodialisi maggiore di circa 4 volte a quella dei pazienti anurici.

Insufficienza epatica

Uno studio condotto in pazienti con cirrosi alcolica non ha mostrato alcun effetto di malattia epatica sulla farmacocinetica del meropenem dopo dosi ripetute.

Pazienti adulti

Gli studi di farmacocinetica condotti nei pazienti non hanno mostrato differenze farmacocinetiche significative rispetto ai soggetti sani con funzionalità renale equivalente. Un modello di popolazione, sviluppato dai dati di 79 pazienti con infezione intra-addominale o con polmonite, ha mostrato una dipendenza del volume centrale sul peso, sulla clearance della creatinina e sull’età.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica nei lattanti e nei bambini con infezioni alle dosi di 10, 20 e 40 mg/kg ha mostrato valori di Cmax che si avvicinavano a quelli negli adulti dopo dosi rispettivamente di 500, 1000 e 2000 mg. Il confronto ha mostrato una farmacocinetica coerente fra le dosi e le emivite simile a quella osservata negli adulti in tutti i soggetti tranne in quelli più giovani (<6 mesi t½ di 1,6 ore). I valori medi di clearance per meropenem erano di 5,8 ml/min/kg (612 anni), 6,2 ml/min/kg (2–5 anni), 5,3 ml/min/kg (6–23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2–5 mesi). Il 60 % circa della dose viene escreto nelle urine nell’arco di 12 ore come meropenem, con un ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale dei bambini con meningite sono pari a circa il 20% dei livelli plasmatici concomitanti benché vi sia una significativa variabilità interindividuale.

11

La farmacocinetica del meropenem nei neonati che necessitano di trattamento antinfettivo ha mostrato una clearance superiore nei neonati con maggiore età cronologica o gestazionale, con un’emivita totale media di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello di popolazione farmacocinetica ha mostrato che un regime posologico di 20 mg/kg ogni 8 ore determinava il 60 % di T>MIC per P. aeruginosa nel 95 % dei neonati pre-termine e nel 91 % dei neonati a termine.

Anziani

Gli studi di farmacocinetica in soggetti anziani sani (65–80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica correlata alla riduzione della clearance della creatinina associata all’età, e una riduzione minore della clearance non renale. Nei pazienti anziani non è richiesto aggiustamento posologico, tranne in caso di compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi nell’animale indicano che il meropenem è ben tollerato a livello renale. Evidenza istologica di danno a carico dei tubuli renali è stata osservata solo nel topo e nel cane a dosi uguali o superiori a 2000 mg/kg dopo una singola somministrazione ed oltre e nelle scimmie a 500 mg/kg in uno studio a 7 giorni.

Il meropenem è generalmente ben tollerato a livello del sistema nervoso centrale. Sono stati osservati degli effetti nel corso di studi di tossicità acuta nei roditori a dosi superiori a 1000 mg/kg.

La DL50 del meropenem per via endovenosa nei roditori è superiore a 2000 mg/kg.

Negli studi con dosi ripetute fino a 6 mesi sono stati osservati solo effetti minori, inclusa una diminuzione dei parametri dei globuli rossi nei cani.

Non vi è stata evidenza di potenziale mutagenico in una batteria di test convenzionali né evidenza di tossicità riproduttiva, compreso il potenziale teratogenico negli studi condotti nel ratto con dosi fino a 750 mg/kg e nella scimmia con dosi fino a 360 mg/kg.

Non c’è stata evidenza di un aumento di sensibilità al meropenem negli animali giovani rispetto a quelli adulti. La formulazione endovenosa era ben tollerata negli studi nell’animale.

L’unico metabolita di meropenem ha avuto negli studi sugli animali un profilo simile di tossicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio carbonato.

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

12

3 anni

Dopo ricostituzione :

La soluzione per iniezione in bolo si prepara dissolvendo il prodotto medicinale meropenem in acqua sterile per preparazioni iniettabili fino a una concentrazione finale di 50 mg/ml.

La stabilità chimico-fisica durante l’uso di una soluzione preparata per iniezione in bolo è stata dimostrata fino a 3 ore a temperatura ambiente controllata (15–25°C) o fino a 12 ore in condizioni di refrigerazione (2–8°C). Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di apertura/ricos­tituzione/dilu­izione precludano il rischio di contaminazione microbiologica.

Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

La soluzione per infusione si prepara dissolvendo il prodotto medicinale meropenem in una soluzione di cloruro di sodio al 9% o in una soluzione di glucosio (destrosio) al 5% per infusione fino a una concentrazione finale di 1–20 mg/ml.

La stabilità chimico-fisica durante l’uso di una soluzione preparata per infusione utilizzando una soluzione di sodio cloruro al 9% è stata dimostrata fino a 3 ore a temperatura ambiente controllata (15–25°C) o fino ad 24 ore in condizioni di refrigerazione (2–8°C). In questo caso, se la soluzione preparata viene conservata in condizioni di refrigerazione (2–8°C) deve essere usata entro 1 ora dopo aver lasciato il refrigeratore.

Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di apertura/ricos­tituzione/dilu­izione precludano il rischio di contaminazione microbiologica. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

La soluzione ricostituita di meropenem in una soluzione di glucosio (destrosio) al 5% deve essere usata immediatamente, ovvero entro 30 minuti dopo la ricostituzione.

Non congelare la soluzione ricostituita.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

LUXOMER 500 mg :

674 mg di polvere in un flaconcino da 20 ml in vetro trasparente, con un tappo (gomma bromobutilica).

LUXOMER 1 g :

1348 mg di polvere in un flaconcino da 20 ml in vetro trasparente con un tappo (gomma bromobutilica).

Il medicinale viene fornito in confezioni da 10 flaconcini.

13

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazionemeropenem da usare per iniezione endovenosa in bolo deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Per l’infusione endovenosa, meropenem può essere ricostituito direttamente con soluzioni per infusione di cloruro di sodio al 9% o glucosio (destrosio) al 5%.

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Per la preparazione della soluzione e per la sua somministrazione, devono essere utilizzate tecniche asettiche standard.

La soluzione deve essere agitata prima dell’uso. Prima della somministrazione le soluzioni devono essere ispezionate visivamente per la presenza di particolato o alterazioni del colore. Deve essere usata solo la soluzione trasparente da incolore a gialla, priva di particelle.

La soluzione antibiotica residua così come tutti i materiali utilizzati per la somministrazione devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sintesy Pharma S.r.l.

Via G. Mazzini, 20

20123 – Milano (Italia)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

048286013 – „500 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione“ 10 Flaconcini In Vetro Da 20 Ml

048286025 – „1 G Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione“ 10 Flaconcini In Vetro Da 20 Ml

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: