Riassunto delle caratteristiche del prodotto - LUTRELEF
1. denominazione del medicinale
LUTRELEF 0,8 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
2. composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino con 10,8 mg di polvere contiene 0,8 mg di gonadorelina acetato corrispondente a 0,73 mg di gonadorelina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Aspetto della polvere: liofilizzato di colore bianco
Aspetto del solvente: soluzione limpida e incolore
4.
4.1 indicazioni terapeutiche- ipogonadismo ipogonadotropo femminile: amenorrea primitiva e secondaria su base ipotalamica, oligomenorrea, cicli mestruali anovulatori, fase luteale inadeguata.
– Sindrome dell'ovaio policistico, iperandrogenismi.
– Ipogonadismo ipogonadotropo maschile, compresi i ritardi puberali.
Uso diagnostico
Esplorazione della funzione gonadotropa nelle sindromi ipotalamo-ipofisarie.
4.2 posologia e modo di somministrazione
LUTRELEF deve essere sciolto con l'apposito solvente.
LUTRELEF può essere somministrato alla concentrazione voluta, sia per via endovenosa che sottocutanea, mediante microinfusori computerizzati e portatili che rendono possibile la somministrazione automatica pulsatile della dose scelta all'intervallo prefissato fra le somministrazioni.
Solamente per somministrazione endovenosa pulsatile aggiungere eparina nella quantità di 1.000 U.I. alla soluzione ricostituita in quanto l’aggiunta di eparina per via sottocutanea può determinare la formazione di ematomi.
Sia le dosi per pulsazione che gli intervalli fra le pulsazioni sono stabiliti di volta in volta dal medico specialista.
In linea generale vengono fornite le seguenti linee direttive:
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Dose per pulsazione
Pazienti di sesso femminileLa risposta alla somministrazione è positiva se lo sviluppo dei follicoli ovarici è > 10 mm e l'estradiolo plasmatico > 100 pg/ml.
Via endovenosa
Somministrare gonadorelina 5 µg ev per pulsazione.
Se entro 10 giorni non si è avuta risposta aumentare a 10 µg/pulsazione. In caso di
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mancata risposta dopo 10 giorni di trattamento aumentare a 15 µg/pulsazione. In caso di mancata risposta dopo altri 10 giorni aumentare a 20 µg/pulsazione, proseguendo il trattamento per altri 10 giorni.
Via sottocutanea
Iniziare direttamente con la somministrazione di 20 µg di gonadorelina per pulsazione.
Per entrambe le vie di somministrazione proseguire il trattamento fino all'ovulazione. La durata del trattamento fino all'ovulazione è di circa 10–20 giorni nei soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo, talora più prolungata nelle pazienti con policistosi ovarica.
Dopo l'ovulazione continuare la somministrazione di gonadorelina allo stesso regime di dose e frequenza oppure somministrare hCG 2.000 unità ogni 3 giorni per 3 volte durante la fase luteale. Il trattamento con gonadorelina può essere proseguito fino alla comparsa delle mestruazioni, vale a dire per tutta la durata del ciclo o fino all'impianto di un ovulo fecondato.
Pazienti di sesso maschileIniziare il trattamento, di norma, con la dose di 5 – 10 µg/pulsazione per via sottocutanea e, in caso di mancata risposta dopo 90 giorni di terapia, aumentare la dose a 20 µg/pulsazione continuando il trattamento per via sottocutanea per altri 90 giorni.
In caso di mancata risposta somministrare dosi di 10 – 20 µg/pulsazione per via endovenosa.
La durata del trattamento, sia per via sottocutanea che endovenosa, non deve essere inferiore ai 3 mesi.
Nel caso di pubertà ritardata l'inizio della terapia può aver luogo dopo il 15° anno di età.
Si consiglia di procedere come segue:
1) Campioni di sangue venoso devono essere prelevati 15 minuti ed immediatamente prima della somministrazione di gonadorelina.
I valori basali di LH vengono ottenuti facendo una media dei valori di LH determinati nei due campioni.
2) Somministrare un bolo di 100 µg di gonadorelina per via sottocutanea od endovenosa.
3) Prelevare campioni di sangue venoso a 15; 30; 45; 60 e 120 minuti dopo la somministrazione.
4) I campioni di sangue devono essere trattati e conservati come raccomandato dai laboratori in cui verrà eseguita la determinazione del contenuto di LH.
La risposta al test viene valutata in base all'incremento massimo di LH espresso in valori assoluti o valori percentuali e al tempo necessario per raggiungere il valore picco.
Nella valutazione dei dati ottenuti occorre tener conto della via di somministrazione adottata, del sesso e dell'età del paziente.
I pazienti con disfunzione ipofisaria e/o ipotalamica, diagnosticata o clinicamente sospetta, hanno mostrato assenza di risposta o risposte subnormali a gonadorelina.
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4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, all’eparina (nel caso di somministrazione endovenosa) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
LUTRELEF è indicato per stimolare gli eventi che portano alla produzione di ormoni gonadici.
Quindi ogni condizione che può essere peggiorata dagli ormoni gonadici, quale:
– tumori ormono dipendenti
– cisti ovariche
– cause di anovulazione diverse da quelle di origine ipotalamica
è controindicata per l’uso di LUTRELEF.
LUTRELEF è controindicato nelle donne con una condizione che può essere esacerbata da una gravidanza (es. prolactinoma pituitario).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiegoil test con lutrelef deve essere condotto in assenza di altri farmaci che possono interferire con la secrezione ipofisaria.
Tra questi i preparati a base di androgeni, estrogeni, progestinici e glucocorticoidi.
Si tenga presente che i livelli di gonadotropine possono essere transitoriamente innalzati dallo spironolattone, dalla levodopa e soppressi da contraccettivi orali e dalla digossina.
La risposta al test può essere alterata da fenotiazine e da antagonisti della dopamina, che possono elevare i livelli di prolattina.
Impiego terapeutico
Prima di iniziare il trattamento, deve essere attentamente valutata l’infertilità della coppia e devono essere valutate presunte controindicazioni alla gravidanza.
In particolare si deve valutare la presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia, tumori ipofisari o ipotalamici, ed effettuare la terapia specifica adeguata.
La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è un noto rischio legato alle terapie per l’induzione dell’ovulazione ma è raro con la terapia pulsatile a base di GnRH.
L’OHSS è un evento medico distinto dall’ingrossamento ovarico non complicato. L’OHSS è una sindrome che può manifestarsi con gradi crescenti di gravità. Comprende marcato ingrossamento ovarico, elevati livelli di steroidi sessuali nel siero, e un aumento della permeabilità vascolare che può portare ad un accumulo di liquidi nel peritoneo, nelle pleure e raramente nel pericardio.
Nei casi gravi di OHSS possono essere osservati i seguenti sintomi: dolore addominale, distensione addominale, grave ingrossamento delle ovaie, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica può rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, sbilanciamento degli elettroliti, ascite, emoperitoneo, effusione pleurica, idrotorace, insufficienza polmonare acuta, eventi tromboembolici.
La clearance della gonadorelina risulta ridotta in modo modesto nelle malattie epatiche e marcato nelle malattie renali.
Sono state riportate maturazioni follicolari multiple, gravidanze multiple e interruzioni spontanee di gravidanza. Questi eventi possono essere minimizzati assumendo accuratamente la dose consigliata e monitorando la risposta ovarica alla terapia.
L’area di infusione deve essere monitorata per quanto riguarda eventuali segni di infezione o irritazione.
Il catetere e il sito di iniezione devono essere monitorati e cambiati ad intervalli di tempo appropriati a seconda del tipo di catetere intravenoso utilizzato per la somministrazione della terapia.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
L’azione del farmaco sulla secrezione ipofisaria di gonadotropine può alterare la risposta della gonadorelina e dei suoi analoghi. Altre terapie ormonali possono alterare la risposta.
Spironolattone e levodopa possono stimolare le gonadotropine mentre fenotiazine, antagonisti della dopamina e ormoni sessuali possono inibire la secrezione di gonadotropine.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Gli studi sulle donne in gravidanza hanno dimostrato che la gonadorelina acetato non aumenta il rischio di anomalie quando somministrata durante il primo trimestre di gravidanza. Non sono stati riscontrati apparenti effetti indesiderati nel corso della gravidanza. Studi di follow-up su neonati nati dalle donne trattate in gravidanza non hanno mostrato complicanze attribuibili alla gonadorelina acetato.
Tuttavia, a causa delle limitate informazioni disponibili, la gonadorelina acetato dovrebbe essere usata in gravidanza solo per il mantenimento del corpo luteo nei cicli di induzione dell’ovulazione.
Allattamento
Non è noto se la gonadorelina acetato sia escreta nel latte materno. Non è indicato l’utilizzo della gonadorelina acetato durante l’allattamento.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Sono state riportate reazioni avverse in circa il 10% della popolazione esposta agli studi clinici.
| Classificazione MedDRA | Molto comune ( ≥ 1/10) | Comune ( ≥ 1/100 a <1/10) | Non comune ( ≥ 1/1.000 a <1/100) | Raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000) | Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea* | ||||
| Patologie vascolari | Tromboflebiti superficiali | ||||
| gastrointestinali | Nausea*, dolore |
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| addominale* | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | OHSS | Menorragia*, Priapismo | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni al sito di iniezione |
* Durante il trattamento dell’amenorrea in relazione all’induzione della funzione ovarica, sono stati osservati cefalea, nausea, menorragia e dolore addominale.
Le reazioni allergiche sono rare. Le manifestazioni cliniche possono includere: collasso cardiovascolare, ipotensione, tachicardia, perdita di coscienza, angioedema, broncospasmo, dispnea, orticaria e reazioni di arrossamento cutaneo transitorio. Sono state riportate reazioni anafilattiche con i polipeptidi correlate alla gonadorelina idrocloruro.
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse al sito di iniezione: prurito, orticaria, infiammazione, infezione, moderate flebiti o ematomi al sito di collocamento del catetere.
Sono stati osservati sintomi neurologici transitori in singoli casi di pazienti con adenoma ipofisario conseguente alla somministrazione parenterale (trattamento di iniezione o pulsatile), specialmente con l’uso concomitante di TRH (protirelina). In questi casi l’uso di gonadorelina a scopo diagnostico e terapeutico deve essere attentamente valutato.
Si può avere, inoltre, un malfunzionamento del set di infusione e l’interruzione dell’infusione.
In casi molto rari, in seguito all’uso a lungo termine di questa classe di composti, si può avere la formazione di anticorpi che porta ad una diminuzione dell’efficacia.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9 sovradosaggio
L’esposizione continua e non-pulsatile a gonadorelina acetato potrebbe ridurre temporaneamente la responsività ipofisaria.
Nelle donne si è evidenziata occasionalmente una forma moderata di iperstimolazione ovarica se la dose iniziale è troppo alta.
5. proprieta’ farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Ormone di rilascio delle Gonadotropine.
Codice ATC: H01 CA01
Gonadorelina è un ormone peptidico presente nel tessuto ipotalamico dell’uomo e di numerose specie animali. E’ l’ormone di rilascio fisiologico (ormone di rilascio delle Gonadotropine) delle gonadotropine (lutropina – LH e follitropina – FSH) da parte
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dell’ipofisi.
In condizioni fisiologiche, la gonadorelina è escreta in forma pulsatile per circa 1 minuto ad intervalli di 60 – 120 minuti.
La gonadorelina acetato sintetica prodotta secondo Farmacopea Europea ha la stessa struttura della gonadorelina acetato ipotalamica naturale.
Negli esperimenti sugli animali, la gonadorelina stimola la maturazione del follicolo e l’ovulazione nelle femmine attraverso il rilascio di LH e FSH.
Nei maschi induce la spermatogenesi e l’escrezione di testosterone.
Per quanto riguarda la farmacologia generale della gonadorelina, dosi anche elevate non hanno nessun effetto sulla funzionalità di altri organi se non sulla parziale funzione gonadotropa della ghiandola ipofisaria anteriore.
La gonadorelina è somministrata per via parenterale (i.v. o s.c.). In caso di somministrazione ripetuta e dose aumentata o rilascio continuo (infusione permanente), la gonadorelina inibisce reversibilmente l’escrezione di gonadotropine (effetto paradosso di antifertilità).
5.2 proprietà farmacocinetiche
La gonadorelina ha, dopo iniezione endovenosa, una emivita inferiore a 10 minuti. Il legame con le proteine è inferiore al 15%.
L’inattivazione enzimatica (degradazione) e il metabolismo avvengono nel fegato e nel rene. L’eliminazione renale porta al rilevamento di oligopeptidi nelle urine, l’eliminazione per via biliare è bassa. In caso di danno epatico e insufficienza renale, l’eliminazione cala con un aumento del rilascio di gonadotropina. La struttura intatta del decapeptide è essenziale per l’attività biologica della gonadorelina.
Dopo somministrazione sottocutanea, la gonadorelina è assorbita velocemente raggiungendo un massimo dopo 15 minuti.
Biodisponibilità
La biodisponibilità dipende dal tipo di somministrazione e dalla dose. A dosi basse (5 µg) la biodisponibilità è pari al 45% (via sottocutanea / endovenosa). A dosi alte (20 µg) la biodisponibilità è pari al 81% (via sottocutanea / endovenosa).
5.3 dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La gonadorelina non mostra effetti tossici, anche a dosi molto elevate.
Nel topo e nel ratto il farmaco è stato somministrato fino a 700 µg/kg e nella scimmia fino a 640 µg/kg. In nessuna delle tre specie è stata osservata letalità o tossicità sistemica.
Tossicità riproduttiva
Non c’è stata evidenza di tossicità materna o embriofetale alle dosi giornaliere di GnRH utilizzate (10, 60 o 120 µg /kg sia negli studi sul coniglio che sul ratto). Le dosi sono state somministrate per via endovenosa durante il periodo di formazione degli organi.
In entrambi gli studi si è avuto un aumento del corpo luteo ovarico nel ratto a dosi di 120 µg e 60 µg.
Non si è avuto invece effetto sulla riproduttività materna, sulla sopravvivenza o crescita fetale.
Carcinogenicità
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Poichè il GnRH è normalmente presente nell’uomo, non sono stati eseguiti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno. Test di mutagenesi non sono stati eseguiti.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Polvere: mannitolo.
Solvente: sodio cloruro, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità LUTRELEF non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3 periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
La soluzione ricostituita di LUTRELEF può essere conservata in condizioni di asepsi per
30 giorni in frigorifero (fra + 4°C e + 8 °C).
6.5 natura e contenuto del contenitore
LUTRELEF è disponibile nei seguenti contenitori e confezioni:
Polvere: flacone in vetro scuro (tipo I) da 10 ml con tappo in gomma e ghiera in alluminio.
Solvente: flacone in vetro scuro (tipo I) da 10 ml con tappo in gomma e ghiera in alluminio.
Il prodotto è disponibile in confezione da 1 flacone polvere e 1 flacone solvente.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazionesomministrazione pulsatile con microinfusori
Somministrazione endovenosa
Il medico specialista deve procedere come segue:
1. Aspirare 3,2 ml di solvente per Lutrelef in una siringa sterile monouso da 5 ml ed iniettarli in un flaconcino di Lutrelef polvere.
2. Aggiungere 0,2 ml di eparina con una siringa alla soluzione così ottenuta.
3. Preparare e attivare il microinfusore portatile seguendo le opportune indicazioni
dello stesso.
Somministrazione sottocutanea
Il medico specialista deve procedere come segue:
1. Aspirare 3,2 ml di solvente per Lutrelef in una siringa sterile monouso da 5 ml ed iniettarli in un flaconcino di Lutrelef polvere.
2. Preparare e attivare il microinfusore portatile seguendo le opportune indicazioni dello stesso.
Il paziente deve essere addestrato a cambiare il sito di applicazione sottocutanea dell'ago ogni 2 – 3 giorni oppure si dovrà rivolgere ad un operatore sanitario che lo faccia al suo posto.
Con i microinfusori computerizzati e portatili è possibile, impiegando la soluzione ricostituita di Lutrelef ad un'unica concentrazione, somministrare il farmaco ai seguenti intervalli di dosaggi e di pulsazioni: dosi: 1 – 50 mcg, con un „passo“ di 1 mcg pulsazioni: 5 – 240 minuti, con un „passo“ di 5 minuti.
Gli intervalli tipici fra le somministrazioni automatizzate sono:
donne: 60 – 90 minuti uomini: 90 – 120 minutiLe istruzioni dettagliate per l'uso di LUTRELEF mediante microinfusori computerizzati e portatili sono riportate in ogni confezione e fanno parte integrante del foglio illustrativo. Si rimanda pertanto a tali istruzioni.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Ferring S.p.A. – Via Senigallia, 18/2 – 20161 Milano
8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio
A.I.C. n° 026948048
9. data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione
Aprile 1990
Data rinnovo: Giugno 2010