LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE DOC GENERICI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici

2. composizione qualitativa e quantitativa

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici (50/12,5 mg):

Ogni compressa contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente: lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 92,50 mg di lattosio monoidrato.

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici (100/25 mg):

Ogni compressa contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente: lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 185,0 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici (50/12,5 mg):

Compresse rivestite con film biconvesse, ovali, di colore da giallo chiaro a giallo, con “APO” impresso su un lato e “50 12.5” sull’altro.

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici (100/25 mg):

Compresse rivestite con film biconvesse, ovali, di colore da giallo chiaro a giallo, con “APO” impresso su un lato e “100 25” sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale, nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con l’assunzione di losartan o idroclorotiazide in monoterapia.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

Ipertensione:

Losartan associato a idroclorotiazide non è indicato come terapia iniziale, ma nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con l’assunzione di losartan o idroclorotiazide in monoterapia.

Si raccomanda la titolazione della dose con i singoli principi attivi (losartan e idroclorotiazide).

Se clinicamente opportuno, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata.

La dose abituale di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è una compressa di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici (50/12,5 mg) (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) una volta al giorno. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici (50/12,5 mg), il dosaggio può essere aumentato a una compressa di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici (100 mg/25 mg) (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) una volta al giorno. La dose massima è una compressa di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici (100/25 mg), una volta al giorno. In genere, l’effetto antipertensivo si raggiunge entro tre-quattro settimane dall’inizio della terapia. LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici (100/25 mg) (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) è disponibile per i pazienti che assumono già losartan a un dosaggio di 100 mg e che richiedono un controllo pressorio supplementare.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti emodializzati:

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 30–50 ml/min). Le compresse di losartan e idroclorotiazide non sono raccomandate nei pazienti in emodialisi. Le compresse di Losartan/HCTZ non devono essere usate nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

Uso nei pazienti con deplezione del volume plasmatico:

La deplezione di volume e/o sodio deve essere corretta prima della somministrazione delle compresse di Losartan/HCTZ.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica:

Losartan/HCTZ è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

Uso negli anziani:

Solitamente non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Uso nei bambini e adolescenti (<18 anni):

Non sono disponibili dati sperimentali sull’uso del medicinale nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, losartan/idro­clorotiazide non deve essere somministrato a bambini e adolescenti.

Modo di somministrazione

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici può essere somministrato con altri agenti antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici deve essere ingerito con un bicchiere d’acqua.

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici può essere somministrato con o senza cibo.

4.3. controindicazioni

– Ipersensibilità al losartan, ai derivati sulfamidici (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Ipokaliemia o ipercalcemia resistenti a terapia.

– Grave compromissione epatica; colestasi e ostruzione biliare.

– Iponatriemia refrattaria.

– Iperuricemia sintomatica/gotta.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

– Anuria.

– L’uso concomitante di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici compresse rivestite con film con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Losartan

Angioedema:

I pazienti con anamnesi di angioedema (gonfiore del viso, delle labbra, della gola e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8).

Ipotensione e deplezione del volume plasmatico:

Può verificarsi ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la prima somministrazione, nei pazienti che presentano deplezione volemica e/o sodica in seguito ad una energica terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Tali disturbi devono essere corretti prima della somministrazione di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Squilibri elettrolitici:

Gli squilibri elettrolitici sono comuni nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione. Pertanto, la concentrazione plasmatica di potassio e i valori di clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati; in particolare, i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30 e 50 ml/min devono essere tenuti sotto attenta osservazione.

Non è raccomandato l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con losartan/idro­clorotiazide (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione della funzionalità epatica:

In base a dati di farmacocinetica, che dimostrano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica. Non vi è esperienza terapeutica dell’uso di losartan nei pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione della funzionalità renale:

Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state segnalate alterazioni della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale (in particolare nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, ad esempio quelli con grave insufficienza cardiaca o disfunzione renale preesistente).

Come per altri farmaci che influiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, è stato segnalato un aumento dell’urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unilaterale di un solo rene; queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unilaterale di un solo rene.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Trapianto renale:

Non ci sono dati disponibili in pazienti sottoposti a trapianto renale recente

Iperaldosteronismo primario:

I pazienti con iperaldosteronismo primario in genere non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici non è raccomandato.

Coronaropatie e patologie cerebrovascolari:

Come per altri antipertensivi, un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con patologia cardiovascolare e cerebrovascolare ischemica potrebbe causare infarto miocardico o ictus.

Insufficienza cardiaca:

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione della funzionalità renale, esiste – come avviene con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – un rischio di grave ipotensione arteriosa e compromissione renale (spesso acuta).

Stenosi aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva:

Come per altri vasodilatatori, è indicata particolare cautela nei pazienti con stenosi aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Differenze etniche:

Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nella riduzione della pressione arteriosa nella popolazione nera, rispetto alla popolazione non nera, possibilmente a causa della maggiore prevalenza di livelli di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

Gravidanza:

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Idroclorotiazide

Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico:

Come per tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti può verificarsi ipotensione sintomatica. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, ad esempio deplezione del volume, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia o ipokaliemia, che possono verificarsi in caso di diarrea o vomito intercorrenti.

In questi pazienti, deve essere effettuata la determinazione periodica degli elettroliti sierici a intervalli appropriati. Iponatriemia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi in condizioni di clima caldo.

Effetti endocrini e metabolici:

La terapia con i tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina (vedere paragrafo 4.5). Il diabete mellito latente si può manifestare durante la terapia con tiazidi.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Una ipercalcemia marcata può evidenziare un iperparatiroidismo latente. La somministrazione di tiazidi deve essere interrotta prima di effettuare i test della funzione paratiroidea.

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica con tiazidi.

La terapia tiazidica può far precipitare l’iperuricemia e/o la gotta in alcuni pazienti. Poiché il losartan riduce l’acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l’iperuricemia indotta da diuretici.

Compromissione della funzionalità epatica:

I tiazidi devono essere usati con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o epatopatia progressiva, in quanto possono causare colestasi intraepatica e alterazioni minori dell’equilibrio idroelettrolitico che possono precipitare in coma epatico.

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere i paragrafi 4.3 e 5.2).

Altro:

Nei pazienti trattati con tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale. Con l’uso di tiazidi è stato segnalato aggravamento o attivazione di lupus eritematoso sistemico.

Eccipiente

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale (vedere paragrafo 6.1).

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Losartan:

È stato segnalato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli del metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate.

Come per altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i relativi effetti, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, possono portare ad un aumento del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliata.

Come con altri medicinali che influiscono sull’escrezione di sodio, l’escrezione di litio può essere ridotta. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di sali di litio e antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati.

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie) e FANS non selettivi, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o diuretici e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, soprattutto nei pazienti con ridotta funzionalità renale pre-esistente. Tale associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia di associazione , ed in seguito periodicamente.

In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa, trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II può comportare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono di solito reversibili.

Il doppio blocco (per esempio aggiungendo un ACE inibitore all’antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi individuali definiti con stretto monitoraggio della funzione renale. Alcuni studi hanno mostrato che in pazienti con patologie aterosclerotiche diagnosticate, insufficienza cardiaca, o con diabete con danno finale all’organo, doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, è associata una maggior frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Altre sostanze che inducono ipotensione, come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostina: l’uso concomitante con questi farmaci ad azione ipotensiva, come effetto principale o indesiderato, possono aumentare il rischio di ipotensione.

Idroclorotiazide:

Se somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici:

Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi :

Può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (per via orale e insulina):

Il trattamento con tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale correlata all’idrocloro­tiazide.

Altri farmaci antipertensivi:

Effetto additivo.

Resine colestiramina e colestipolo:

L’assorbimento di idroclorotiazide è alterato in presenza di resine a scambio anionico. Singole dosi delle resine colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento da parte del tratto gastrointestinale, fino all’85% e al 43% rispettivamente.

Corticosteroidi, ACTH:

Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare ipokaliemia.

Amine pressorie (ad es. adrenalina):

L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito ma non abbastanza da precluderne l’uso.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina):

È possibile un aumento della risposta ai miorilassanti.

Litio:

I diuretici riducono la clearance renale del litio e comportano un rischio elevato di tossicità da litio; l’uso concomitante non è raccomandato.

Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo):

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici, perché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid e sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperidene):

Aumento della biodisponibilità ai diuretici simil-tiazidici, per riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.

Agenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato):

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore.

Salicilati:

In caso di dosaggi elevati di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Metildopa:

Vi sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica per l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina:

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze tipiche della gotta.

Glicosidi digitalici:

L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia indotte da tiazidi possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico:

Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico e dell’ECG in caso di somministrazione di losartan/idro­clorotiazide con medicinali influenzati dalle alterazioni del potassio sierico (ad es. glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni antiaritmici), essendo l’ipokaliemia un fattore predisponente alle torsioni di punta (tachicardia ventricolare):

– Antiaritmici di classe I (es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).

– Antiaritmici di classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).

– Alcuni antipsicotici (es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).

– Altri (es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina e.v.).

Sali di calcio:

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa di una ridotta escrezione. Se devono essere prescritti integratori di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere monitorati e il dosaggio di calcio deve essere aggiustato di conseguenza.

Interazioni con i test di laboratorio:

A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4).

Carbamazepina:

Rischio di iponatriemia sintomatica. È necessario il monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi di contrasto iodati:

In caso di disidratazione indotta da diuretici, esiste un rischio maggiore di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto iodato.

I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

Amfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ACTH o lassativi stimolanti o glicirrizina (contenuta nella liquirizia):

L’idroclorotiazide può aumentare lo squilibrio elettrolitico, soprattutto l’ipokaliemia.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza:

Losartan:

L’uso degli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRAs), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che

stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere strettamente monitorati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide:

C’è una limitata esperienza con l’idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo farmacologico d’azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato.

Allattamento:

Losartan:

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici durante l’allattamento, LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno umano in quantità minime. I tiazidi, causando intensa diuresi ad alte dosi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici compresse rivestite con film durante l’allattamento non è raccomandato. Se LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici viene usato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute il più basse possibile.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia, nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari, deve essere tenuta presente la possibilità che si verifichino occasionalmente capogiri o sonnolenza durante la terapia antipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o quando si aumenta la dose.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.8. effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati sono classificati in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, secondo la convenzione seguente:

Molto comune: ≥ 1/10

Comune: ≥ 1/100, < 1/10

Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100

Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro: < 1/10.000

Non nota: (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Negli studi clinici con losartan potassico e idroclorotiazide, non sono stati osservati effetti indesiderati specifici di questo farmaco di associazione. Gli effetti indesiderati sono stati limitati a quelli formalmente osservati con losartan potassico e/o idrocloro­tiazide.

In studi clinici controllati per l’ipertensione essenziale, i capogiri sono stati l’unico effetto indesiderato segnalato come correlato alla sostanza, verificatosi con un’incidenza superiore al placebo nell’1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide.

Oltre a questi effetti, vi sono ulteriori effetti indesiderati segnalati dopo l’immissione in commercio del medicinale, secondo lo schema seguente:

Gli effetti indesiderati osservati con uno dei singoli componenti e che possono essere effetti indesiderati potenziali con losartan potassico/idro­clorotiazide sono i seguenti:

Losartan

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati per losartan negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing:

10

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Idroclorotiazide

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici deve essere interrotta e il paziente posto sotto attenta osservazione. Misure suggerite sono l’induzione dell’emesi in caso di ingestione recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell’ipotensione tramite procedure validate.

Losartan:

Sono disponibili dati limitati riguardo al sovradosaggio nell’uomo. La manifestazione più probabile di sovradosaggio sono l’ipotensione e la tachicardia; può verificarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale). Se si verifica ipotensione sintomatica, istituire il trattamento di supporto.

Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere eliminati mediante emodialisi.

Idroclorotiazide:

I segni e i sintomi più comunemente osservati sono quelli causati da deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione come conseguenza di diuresi eccessiva. In presenza di terapia con digitale, l’ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache.

Non è stato accertato in che misura l’idroclorotiazide viene rimossa mediante emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II e diuretici

Codice ATC: C09D A01

Losartan / Idroclorotiazide

È stato dimostrato che i principi attivi di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici hanno un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore alla riduzione raggiungibile con i due principi attivi da soli. Si ritiene che questo effetto sia il risultato delle azioni complementari di entrambi i principi attivi. Inoltre, come risultato del suo effetto diuretico, l’idroclorotiazide aumenta l’attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, riduce il potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II e attraverso l’inibizione di aldosterone, può attenuare la perdita di potassio associata al diuretico.

È stato dimostrato che il losartan ha un lieve e transitorio effetto uricosurico. È stato dimostrato che l’idroclorotiazide causa un modesto aumento dell’acido urico; l’associazione di losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l’iperuricemia indotta dal diuretico.

L’effetto antipertensivo di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici si mantiene per un periodo di 24 ore. In studi clinici di almeno un anno di durata, l'effetto antipertensivo è stato mantenuto con il trattamento continuato. Nonostante la diminuzione significativa della pressione arteriosa, la somministrazione di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclo­rotiazide 12,5 mg, la pressione diastolica in posizione seduta è stata ridotta in media fino a 13,2 mmHg.

LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è efficace nel ridurre la pressione arteriosa in soggetti di sesso maschile e femminile, in pazienti di razza nera e non, giovani (< 65 anni) e nei più anziani (≥ 65 anni), ed è efficace nell’ipertensione di qualunque grado.

Losartan

Il losartan è un antagonista recettoriale dell’angiotensina II (tipo AT1) di sintesi. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo principale del sistema renina-angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vasale, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio di aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule della muscolatura liscia.

Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo , sia il losartan sia il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi.

Il losartan non ha un effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti nella regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si verifica un aumento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

Durante la somministrazione di losartan, la riduzione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina porta a un aumento dell'attività reninica del plasma (PRA, Plasma-Renin Activity). L'aumento della PRA dà luogo ad un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l’interruzione di losartan, i valori di PRA e di angiotensina II tornano Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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al basale entro 3 giorni.

Sia il losartan che il suo principale metabolita attivo hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan.

In uno studio disegnato appositamente per valutare l’incidenza della tosse nei pazienti trattati con losartan, rispetto a pazienti trattati con ACE inibitori, l’incidenza di tosse riportata nei pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un’analisi combinata di 16 studi clinici in doppio cieco su 4.131 pazienti, l’incidenza di tosse riportata spontaneamente nei pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella di pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), laddove l’incidenza con ACE inibitori è stata dell'8,8%

Nei pazienti non diabetici ipertesi con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico riduce significativamente la proteinuria, l’escrezione frazionale di albumina e IgG. Losartan mantiene la velocità di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. In genere, losartan causa una riduzione dell’acido urico sierico (normalmente <0,4 mg/dl), che di solito è persistente nella terapia cronica.

Il losartan non ha alcun effetto sui riflessi autonomi e non ha effetti sostanziali sulla norepinefrina plasmatica.

In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosi di 25 mg e 50 mg di losartan hanno prodotto effetti emodinamici e neuro-ormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell’indice cardiaco e da una riduzione della pressione capillare polmonare di incuneamento, delle resistenze vascolari sistemiche, della pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca, e una riduzione dei livelli circolanti rispettivamente di aldosterone e norepinefrina. In questi pazienti con insufficienza cardiaca, l’effetto ipotensivo era correlato alla dose.

Studi sull’ipertensione

In studi clinici controllati, la monosomministra­zione giornaliera di losartan a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione sistolica e diastolica. I valori della pressione arteriosa misurata 24 ore dopo la somministrazione, in confronto a quelli misurati 5–6 ore dopo la somministrazione hanno dimostrato una riduzione della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore; il naturale ritmo circadiano è stato mantenuto. La riduzione della pressione al termine dell’intervallo di somministrazione è risultata pari al 70–80% dell’effetto osservato nelle 5–6 ore dopo la dose.

L’interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha provocato un aumento repentino della pressione arteriosa (rebound ). Nonostante la marcata riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca.

Losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, e nei soggetti ipertesi più giovani (di età inferiore a 65 anni) e più anziani.

Studio LIFE:

Lo studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) è uno studio randomizzato, in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9.193 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 e 80 anni, con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con losartan 50 mg una somministrazione giornaliera o atenololo 50 mg in una somministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90mmHg), è stato aggiunto dapprima idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, il dosaggio di losartan o atenololo è stato successivamente aumentato a 100 mg in somministrazione giornaliera. Altri farmaci ipertensivi, ad eccezione degli ACE inibitori, antagonisti dell’Angiotensina II o beta-bloccanti, sono stati aggiunti se necessario per raggiungere l’obiettivo pressorio.

La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni.

L’endpoint primario era la combinazione di morbilità e mortalità cardiovascolare, misurata dalla riduzione nell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto miocardico. La pressione arteriosa è stata significativamente ridotta a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha comportato una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95% 0,77–0,98), rispetto ad atenololo, nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario composito. Questo dato è attribuibile probabilmente ad una riduzione del rischio di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001, intervallo di confidenza al 95% 0,63–0,89). Le percentuali di decesso cardiovascolare e infarto miocardico non sono risultati significativamente differenti tra i gruppi di trattamento.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei tiazidi non è del tutto noto. I tiazidi agiscono sul meccanismo di riassorbimento degli elettroliti del tubulo renale, aumentando in modo diretto l’escrezione di sodio e di cloruro in quantità

approssimativamente equivalenti. L’azione diuretica dell’idrocloro­tiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone, con

conseguente aumento di potassio nelle urine e perdita di bicarbonati, e riduzione di potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II pertanto la co-

somministrazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici.

Dopo somministrazione orale, la diuresi inizia entro 2 ore, raggiunge il picco in circa 4 ore e dura circa 6–12 ore, e l’effetto antipertensivo persiste fino a 24 ore.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Losartan:

In seguito a somministrazione orale, il losartan è ben assorbito e subisce un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita carbossilico attivo e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica di losartan in compresse è di circa il 33%. I valori medi dei picchi di concentrazione di losartan e del suo metabolita attivo si raggiungono rispettivamente in 1 ora e in 3–4 ore. Non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo sul profilo di concentrazione plasmatica di losartan, quando il farmaco è stato somministrato con un pasto standard.

Distribuzione

Losartan:

Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano per ≥ 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti indicano che il passaggio di losartan attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o nullo.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non quella ematoencefalica. L’idroclorotiazide è escreto nel latte umano.

Biotrasformazione

Losartan:

Circa il 14% della dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale è convertito nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale ed endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l’1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi, è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.

Oltre al metabolita attivo, si formano anche metaboliti inattivi, tra cui due metaboliti principali, formati dall’idrossilazione della catena laterale butilica, e un metabolita minore, un N-2 tetrazolo glucuronide

Eliminazione

Losartan:

La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 ml/min. La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 74 ml/min e 26 ml/min.

Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose è escreto immodificato nelle urine, e circa il 6% della dose è escreto nelle urine come metabolita attivo. La farmacocinetica del losartan e del suo metabolita attivo ha un andamento lineare, con dosi orali di losartan potassico fino a 200 mg.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo si riduce in modo poliesponenziale, con un’emivita terminale rispettivamente di circa 2 ore e 6–9 ore. Con la monosomministra­zione giornaliera di 100 mg, né il losartan né il suo metabolita attivo si accumulano in misura significativa nel plasma.

Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell’uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide non viene metabolizzato ma viene eliminato rapidamente per via renale. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, è stato osservato che l’emivita plasmatica varia tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale è eliminato immodificato nelle urine entro 24 ore.

Caratteristiche nei pazienti

Losartan/Idro­clorotiazide:

Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l’assorbimento di idroclorotiazide osservate nei soggetti anziani ipertesi non differiscono in misura significativa da quelli osservati negli ipertesi giovani.

Losartan:

Dopo somministrazione orale in pazienti con cirrosi epatica alcolica lieve o moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono risultate rispettivamente di 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai volontari maschi giovani.

Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che l’AUC del losartan nei soggetti maschi sani giapponesi e non giapponesi non è differente. Tuttavia, l’AUC del metabolita acido carbossilico (E-3174) sembra essere differente tra i due gruppi, con un’esposizione circa 1,5 volte più alta nei soggetti giapponesi rispetto ai non giapponesi. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Né il losartan né il metabolita attivo possono essere eliminati mediante emodialisi.

5.3. dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Il potenziale tossico dell’associazione losartan/idro­clorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica condotti sul ratto e sul cane, per una durata di sei mesi, dopo somministrazione orale, e gli effetti osservati in questi studi con tale associazione sono state provocati principalmente dal losartan. La somministrazione dell'associazione losartan/idro­clorotiazide ha indotto una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento di N-urea nel siero, una riduzione del peso del cuore (senza correlato istologico) e alterazioni gastrointestinali (lesioni delle mucose, ulcere, erosioni, emorragie). Non vi è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l'associazione di losartan/idro­clorotiazide. Tossicità fetale è stata osservata nei ratti, come evidenziato da un lieve aumento di coste soprannumerarie nella generazione F1, in caso di trattamento delle femmine di ratto prima e durante tutta la gestazione. Come osservato negli studi condotti sul losartan da solo, si sono verificati effetti avversi fetali e neonatali, inclusi tossicità renale e morte fetale, quando le ratte gravide sono state trattate con l’associazione di losartan/idro­clorotiazide durante la fase tardiva della gestazione e/o l’allattamento.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Amido di mais pregelatinizzato

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa (E464)

Idrossipropil­cellulosa (E463)

titanio biossido (E171)

giallo chinolina (E104)

cera carnauba

6.2. incompatibilità

Non pertinente.

6.3. periodo di validità

3 anni

6.4. precauzioni particolari per la conservazioneblister:

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Contenitore delle compresse:

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Tenere il contenitore delle compresse ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PE/PVdC-alluminio: 28, 30 compresse.

Contenitore delle compresse in HDPE: 30, 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Non pertinente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DOC Generici S.r.l

Via Turati 40

20121 Milano

Italia

8. NUMERO(I) DELL' AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 038510018 – 50 mg/12.5 mg compresse rivestite con film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al

038510020 – 50 mg/12.5 mg compresse rivestite con film" 30 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al

038510032 – 50 mg/12.5 mg compresse rivestite con film" 30 Compresse In Contenitore HDPE 038510044 – 50 mg/12.5 mg compresse rivestite con film" 100 Compresse In Contenitore HDPE 038510057 – 100 mg/25 mg compresse rivestite con film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al

038510069 – 100 mg/25 mg compresse rivestite con film" 30 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al

038510071 – 100 mg/25 mg compresse rivestite con film" 30 Compresse In Contenitore HDPE 038510083 – 100 mg/25 mg compresse rivestite con film" 100 Compresse In Contenitore HDPE