Riassunto delle caratteristiche del prodotto - LORAMYC
LORAMYC 50 mg, compresse buccali muco-adesive.
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa contiene 50 mg di miconazolo.
Eccipienti: lattosio monoidrato, proteine del latte concentrate. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compressa buccale mucoadesiva.
Compresse da bianco a giallo chiaro con un lato arrotondato e un lato piatto, sul quale è incisa la lettera “L”.
4. informazione cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento della candida orofaringea (OPC) in pazienti immunodepressi (vedere paragrafo 5.1).
4.2 posologia e modo di somministrazione
Uso gengivale.
Solo per adulti.
Applicazione di una compressa muco-adesiva buccale una volta al giorno per 714 giorni secondo la risposta del paziente. È preferibile applicare la compressa al mattino dopo aver lavato i denti, dato che durante la notte il flusso salivare è meno importante. LORAMYC può essere assunto con cibo e bevande.
In caso di guarigione clinica completa (completa scomparsa dei segni e dei sintomi del disturbo) dopo 7 giorni di trattamento, l’uso di LORAMYC può essere interrotto.
In caso di lesioni OPC confluenti/estese (gravi), il trattamento deve essere continuato fino a guarigione clinica o fino a 14 giorni.
LORAMYC deve essere applicato sulla gengiva superiore, proprio sopra gli incisivi:
Documento reso disponibile da AIFA il 14/11/2018
Una volta tolta la compressa dal flacone, questa deve essere usata immediatamente. Notare che la compressa ha un lato arrotondato e un lato piatto. Il lato arrotondato della compressa deve essere applicato sulla gengiva superiore sopra un dente incisivo. Tenere la compressa in loco per 30 secondi esercitando una leggera pressione con il dito sopra il labbro superiore. Se la compressa non aderisce in modo appropriato deve essere riposizionata. Se la compressa cade entro le prime 6 ore ma non viene inghiottita, essa deve essere immediatamente sostituita. Nel caso in cui il LORAMYC sia accidentalmente inghiottito, si raccomanda di bere un bicchiere d'acqua. Se viene inghiottito entro le prime 6 ore dopo l'applicazione, la compressa deve essere sostituita solo una volta. In ciascuna applicazione di LORAMYC, la compressa deve essere applicata ai lati alterni della gengiva superiore.Anziani: LORAMYC può essere usato dagli anziani.
Non vi sono esperienze nei bambini.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati dell’imidazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Allergie al latte o ai suoi derivati. In pazienti con disfunzioni epatiche. Somministrazione concomitante di anticoagulanti, sulfonammidi ipoglicemizzanti, cisapride o pimozide, alcaloidi dell’ergot: ergotamina, diidroergotamina (Vedere paragrafo 4.5).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni per impiego
La somministrazione con l’alofantrina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
LORAMYC non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Dopo l’applicazione di LORAMYC sono state raramente osservate irritazioni locali.
Reazioni di ipersensibilità severa, inclusa anafilassi e angioedema, sono state riportate durante il trattamento con formulazioni a base di miconazolo. Se dovesse verificarsi una reazione riconducibile a ipersensibilità o irritazione, il trattamento deve esser interrotto.
Dato che LORAMYC deve essere applicato sulla gengiva superiore, proprio sopra gli incisivi:
Documento reso disponibile da AIFA il 14/11/2018
Deve essere evitata qualsiasi condizione che interferisca con l’aderenza della compressa, incluso l’atto di toccare o premere la compressa già posizionata. Evitare le gomme da masticare. La compressa non deve essere succhiata, masticata o inghiottita. In caso di lavaggio dei denti durante la giornata, evitare di toccare la compressa e sciacquare la bocca con cautela. Se la bocca è secca, si raccomanda di inumidire la gengiva prima di applicare la compressa mucoadesiva buccale. Può verificarsi ingestione accidentale di LORAMYC. In caso di ingestione accidentale di LORAMYC si raccomanda di bere un bicchiere d’acqua.LORAMYC ha mostrato un tasso di guarigione clinica più ridotto in pazienti con OPC estese o confluenti.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Il miconazolo è un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4. Non sono stati eseguiti studi di interazione con LORAMYC. Sebbene l'assorbimento sistemico osservato con LORAMYC sia stato valutato in modo insufficiente, la somministrazione di medicinali con stretto indice terapeutico e che vengono metabolizzati dal CYP2C9 e CYP3A4 è controindicata a causa di un'aumentata esposizione (vedere paragrafo 4.3).
Sanguinamento imprevedibile che può eventualmente essere grave.
CisaprideAumentato rischio di aritmia ventricolare, ad es: torsione di punta.
PimozideAumentato rischio di aritmia ventricolare, ad es: torsione di punta.
Alcaloidi dell’ergot: ergotamina, diidroergotaminaRischio di ergotismo con necrosi delle estremità.
Sulfonammidi ipoglicemizzantiPossibile verificarsi di sintomi di ipoglicemia, anche coma.
Aumentato rischio di aritmia ventricolare, ad es: torsione di punta
Uso concomitante che richiede precauzioni per l’uso:
Fenitoina (e fosfenitoina per estrapolazione)Aumentate concentrazioni plasmatiche di fenitoina che possono raggiungere livelli tossici a causa di una inibizione del metabolismo epatico della fenitoina.
Si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico.
4.6 gravidanza e allattamentodocumento reso disponibile da aifa il 14/11/2018
Non vi sono dati disponibili sull’uso di miconazolo in donne in gravidanza. Studi su animali non indicano effetti teratogeni, ma sono stati registrati altri effetti sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio sull'uomo non è noto. Il miconazolo deve essere usato in gravidanza solo se necessario.
Non vi sono dati disponibili sulla secrezione di miconazolo nel latte umano. Pertanto deve essere esercitata cautela nella prescrizione a madri che allattano.
Se il neonato o il bambino allattato al seno assume cisapride, la somministrazione alla madre di miconazolo è controindicata come misura di sicurezza, a causa dei potenziali rischi di interazione del medicinale nel bambino (torsione di punta).
Documento reso disponibile da AIFA il 14/11/2018
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti di LORAMYC sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, è noto che il miconazolo non influenza l’attenzione o la capacità di guida.
4.8 effetti indesiderati
La sicurezza di LORAMYC è stata valutata su 462 pazienti arruolati in 3 studi clinici (462 pazienti, di cui 315 pazienti con infezione da HIV e 147 pazienti con tumore della testa e del collo sottoposti a radioterapia) e dall’esperienza post marketing. I più gravi eventi avversi segnalati con maggiore frequenza hanno incluso disturbi gastrointestinali.
Sono elencate di seguito reazioni avverse per classificazione sistemica organica e frequenza (molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1000); molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, diarrea, dolore addominale, vomito, bocca secca, disagio orale, dolore gengivale.
Non comune: glossodinia, prurito gengivale, ulcerazione della bocca.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, disgeusia, ageusia.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito, eruzioni cutanee.
Frequenza non nota: Pustolosi Esantematica Acuta Generalizzata.
Tenendo in considerazione il basso assorbimento sistemico di miconazolo a seguito della somministrazione di LORAMYC, la comparsa di effetti indesiderati non dose-correlati che sono stati descritti con alcuni derivati azolici, come reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), non può essere esclusa.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: irritazione nel sito di applicazione, affaticamento, dolore.
Infezioni e infestazioni
Non comune: infezione del tratto respiratorio superiore
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: anoressia
Patologie vascolari
Non comune: vampate di calore
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web:.
4.9 sovradosaggioin caso di sovradosaggio accidentale, possono verificarsi vomito e diarrea.
Non esiste antidoto noto al miconazolo: il sovradosaggio deve essere trattato in modo sintomatico.
In caso di ingestione accidentale di grandi quantità di LORAMYC, può essere usato un metodo appropriato di svuotamento gastrico, se ritenuto necessario. Nessun caso di sovradosaggio è stato riportato con LORAMYC.
5 proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antinfettivi e antisettici per il trattamento orale locale
Codice ATC: A01AB09
Il miconazolo esercita la sua attività antifungina per inibizione della biosintesi dell’ergosterolo nella membrana cellulare del patogeno. A bassa
concentrazione, interagisce con il citocromo P450 fungino, che causa
l’inibizione di demetilazione 14-, una reazione coinvolta nella biosintesi dell’ergosterolo. La deplezione dell’ergosterolo e il concomitante accumulo di lanosterolo conducono ad alcuni disturbi della membrana. Il miconazolo mostra un’attività fungistatica dovuta all’inibizione della sintesi dello sterolo della membrana e un’attività fungicida per mezzo del cambio della funzione di barriera della membrana fungina.
Il miconazolo mostra ampio spettro di attività antifungina contro le specie di Candida compresa C. albicans , e anche la specie non-albicans come C. glabrata, C. krusei , C. parapsilosi, C. tropicalis, e C. pseudotropicalis.
Il miconazolo mostra anche attività antibatteriche contro i batteri gram positivi (compreso Streptococcus pyogenes , Staphylococcus aureus e Erysipelothrix insidiosa).
Documento reso disponibile da AIFA il 14/11/2018
Le specie di Candida che molto spesso si sviluppano in candidiasi orali (C. albicans, C. glabrata, C. krusei and C. tropicalis ) sono sensibili al miconazolo. Nella maggior parte degli studi recenti, la concentrazione minima inibente (MIC) di miconazolo variava da 0,03 a 1 mcg /mL per C. albicans e da 0,03 a 4 mcg/mL per C. non-albicans , inclusi C.glabrata e C. krusei , che sono intrinsecamente resistenti al fluconazolo.
Negli studi clinici condotti su pazienti HIV positivi, la Candida albicans è risultata la specie più diffusa (87,5%). Nei pazienti con tumore della testa e del collo, tra i 321 ceppi identificati al basale, la Candida albicans ha rappresentato il 62,6% dei ceppi isolati e la Candida non-albicans il 37,4% [tra cui C tropicalis (30,8%), C. krusei (22,5%) e C. glabrata (10,8%)].
L’MIC90 di miconazolo per i ceppi clinici isolati di Candida (C. albicans 87,5%, C. tropicalis 8% e C. parapsilosis 2,1%), tratto da uno studio clinico condotto su 577 pazienti HIV positivi, è pari a 0,25 mg/mL prima del trattamento. Dopo 14 giorni di trattamento, non è stata rilevata alcuna resistenza al miconazolo.
Nelle specie di Candida possono verificarsi fenomeni di resistenza clinicamente rilevanti ai triazoli utilizzati per via sistemica. La resistenza è determinata da meccanismi multipli, principalmente variazioni di aminoacidi e/o della regolazione dell'enzima bersaglio e di una varietà di proteine delle pompe di efflusso. Di frequente, meccanismi multipli coesistono nello stesso isolato. Una resistenza crociata tra gli azoli non è completa, nemmeno all'interno della sottoclasse triazolo. Il rinvenimento di resistenza crociata dipende da una serie di fattori tra cui le specie valutate, la loro storia clinica, i composti azolici particolari confrontati e il tipo di test di sensibilità eseguito.
Breakpoint di resistenza, che correlano potenza in vitro con efficacia clinica, non sono stati stabiliti per il miconazolo.
Nella letteratura medica non è stata segnalata alcuna resistenza primaria delle specie di Candida al miconazolo, un farmaco azolico appartenente alla classe imidazolo, e la resistenza acquisita al miconazolo è stata solo raramente descritta, anche nei pazienti trattati ripetutamente. In esperimenti in vitro con 150 ceppi clinici recenti, l'esposizione ripetuta al miconazolo non ha indotto la resistenza tra specie di Candida sensibili o resistenti al triazolico. Tuttavia, è stato osservato un significativo aumento della MIC di miconazolo in 2/6 ceppi di Candida spp. anche se la MIC è rimasto inferiore a 0,5 mg/mL.
Pertanto non è da escludere l’insorgenza di ceppi resistenti al miconazolo dopo l'esposizione ripetuta a trattamenti antifungini.
In uno studio comparativo, randomizzato, in doppio cieco, condotto in pazienti con tumore della testa e del collo e sottoposti a radioterapia (tutti i pazienti presentavano mucosite, infiammazione buccale o eritema, e il 96% presentava un ridotto flusso salivare), il tasso di risposta dopo 14 giorni e il tasso di recidiva al giorno 60 nei pazienti con risposta clinica completa (assenza di lesioni orali) sono stati:
| Loramyc 50 mg | Miconazolo gel | |
| Popolazione mITT | N=141 | N=141 |
| Tasso di risposta clinica completa | 52,48% | 45,39% |
| Differenza di trattamento (CI del 95%) | +7,09 (-19,0; 4,8) | |
| Tasso di recidiva al giorno 60 | 21,62% | 17,19% |
| (CI del 95%) | (13,79; 32,31) | (9,92; 28,27) |
| Popolazione PP | N=107 | N=106 |
| Tasso di risposta clinica completa | 53,27% | 51,89% |
| Differenza di trattamento (CI del 95%) | +1,38 (-15,1; 12,3) | |
| Tasso di recidiva al giorno 60 | 24,56 | 14.55 |
| (CI del 95% ) | (15,26; 37,17) | (7,62; 26,22) |
In uno studio comparativo, randomizzato, in doppio cieco, e controllato verso placebo, condotto su pazienti HIV positivi, il tasso di guarigione clinica (assenza di segni e sintomi di OPC) dopo 14 giorni di trattamento (tra giorno 17 e giorno 22) e il tasso di recidiva al giorno 35 sono stati i seguenti:
| Loramyc 50 mg | Clotrimazolo pastiglie 10 mg | |
| Popolazione ITT | N=290 | N=287 |
| Tasso di guarigione clinica | 60,7% | 65,2% |
Documento reso disponibile da AIFA il 14/11/2018
| Differenza di trattamento (CI del 95%) Tasso di recidiva al giorno 35 (CI del 95%) | –4,5 (-12,4; 3,4) | |
| 27,9% (21,3; 35,2) | 28,1% (21,8; 35,2) | |
| Popolazione PP | N=240 | N=236 |
| Tasso di guarigione clinica | 68,3% | 74,2% |
| Differenza di trattamento (CI del 95%) | –5,9 (-14,0; 2,2) | |
| Tasso di recidiva al giorno D35 | 26,9% | 27,6% |
| (CI del 95%) | (20,2; 34,4) | (21,1; 34,9) |
In uno studio non comparativo in aperto condotto su 25 pazienti HIV positivi trattati con LORAMYC, il tasso di risposta al giorno 14 è stato dell'84% (95% CI: 63,9, 95,5) e il tasso di recidiva al giorno 45 è stato del 38,5% (CI del 95%: 13,8; 68,4) nei pazienti con guarigione clinica (nessun segno, nessun sintomo di OPC).
I pazienti HIV positivi inclusi negli studi clinici erano marcatamente immunocompromessi. Oltre il 50% presentava una conta CD4+ <250/mm3 e il 5% presentava una conta CD4+ <50/mm3 e un’elevata carica virale (117.000 copie/mL).
Complessivamente, negli studi clinici, il 94,3% delle compresse LORAMYC hanno aderito alla gengiva per più di 6 ore.
5.2 proprietà farmacocinetiche
La biodisponibilità orale del miconazolo è bassa (25–30%) poiché il miconazolo è scarsamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La maggior parte del miconazolo assorbito è metabolizzata dal fegato. Meno dell’1% della dose somministrata si trova invariata nell'urina.
In caso di danni renali la farmacocinetica del micozonalo non è influenzata in modo importante. Non vi sono metaboliti attivi e l’emivita terminale è di circa 20 ore.
La dose singola di LORAMYC che contiene 50 mg di miconazolo, somministrata a volontari sani, fornisce una concentrazione salivare massima di 15 g/mL 7
Documento reso disponibile da AIFA il 14/11/2018
ore dopo l’applicazione della compressa con un'area sotto la curva (AUC0–24h) di 55,23 µg.h/mL.
Dopo l'applicazione di una singola compressa da 50 mg di LORAMYC, le concentrazioni salivari di miconazolo superiori a 1 μg/mL (limite superiore del valore di MIC per ceppi di C. albicans ) sono state raggiunte entro 1 ora e hanno avuto una durata media di 13 ore.
Le concentrazioni plasmatiche di miconazolo non erano rilevabili (limite di quantificazione: 0,4 µg/mL) nella maggior parte dei volontari sani, confermando lo scarso assorbimento del miconazolo attraverso la mucosa orale o nel tratto gastrointestinale dopo aver ingerito la saliva.
Dopo 7 giorni di trattamento nei pazienti, le concentrazioni plasmatiche di miconazolo non erano rilevabili (limite di quantificazione: 0,2 ng/mL) nel 21,5% dei pazienti e trascurabili (inferiore a 10 ng/mL) in oltre il 90% dei pazienti.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Negli studi tossicologici dopo somministrazione per dose singola e ripetuta e negli studi dello sviluppo pre- e postnatale, sono stati osservati effetti tossici su animali (topi, ratti, conigli, cani) a dosi da 30 a 900 volte superiori la massima dose raccomandata nell’uomo (0,7 mg/kg). Negli studi di tossicità della riproduzione sono stati osservati effetti embriotossici ma non effetti teratogenici del miconazolo.
Studi convenzionali di genotossicità (Ames, aberrazione cromosomica, micronucleo) non hanno rivelato alcuna potenziale genotossicità.
Studi sulla tolleranza locale (mucosa giugulare di criceti e sensibilizzazione LLNA nei topi) non hanno mostrato alcuna tossicità.
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con il miconazolo.
6 informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Ipromellosa 2208
Concentrato di proteine del latte
Amido di mais
Lattosio monoidrato
Sodio laurilsolfato
Magnesio stearato
Talco.
6.2 incompatibilità
Non applicabile
6.3 periodo di validità
36 mesi
Documento reso disponibile da AIFA il 14/11/2018
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
6.5 natura e contenuto del contenitore
14 compresse in flacone (HDPE) con capsula di chiusura a prova di bambino (polipropilene) contenente un essiccante.
6. 6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare
7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
ISTITUTO GENTILI S.R.L.
VIA SAN GIUSEPPE COTTOLENGO 15, MILANO
8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
038371011 50 mg compressa buccale mucoadesiva 14 compresse in flacone HDPE