LOPRIDAM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

2.

Lopridam 4 mg/ 1,25 mg/ 5 mg compresse

Ogni compresa contiene 4 mg di perindopril erbumina equivalenti a 3,338 mg di perindopril, 1,25 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina come amlodipina besilato.

Lopridam 4 mg/ 1,25 mg/ 10 mg compresse

Ogni compresa contiene 4 mg di perindopril erbumina equivalenti a 3,338 mg di perindopril, 1,25 mg di indapamide e 10 mg di amlodipina come amlodipina besilato.

Lopridam 8 mg/ 2,5 mg/ 5 mg compresse

Ogni compresa contiene 8 mg di perindopril erbumina equivalenti a 6,676 mg di perindopril, 2,5 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina come amlodipina besilato.

Lopridam 8 mg/ 2,5 mg/ 10 mg compresse

Ogni compresa contiene 8 mg di perindopril erbumina equivalenti a 6,676 mg di perindopril, 2,5 mg di indapamide e 10 mg di amlodipina come amlodipina besilato.

Eccipienti con effetto noto: sodio.

Lopridam 4 mg/ 1,25 mg/ 5 mg compresse: ogni compresa contiene 0,665 mg di sodio.

Lopridam 4 mg/ 1,25 mg/ 10 mg compresse: ogni compressa contiene 0,665 mg di sodio.

Lopridam 8 mg/ 2,5 mg/ 5 mg compresse: ogni compressa contiene 1,330 mg di sodio.

Lopridam 8 mg/ 2,5 mg/ 10 mg compresse: ogni compressa contiene 1,330 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Compressa.

Lopridam 4 mg/ 1,25 mg/ 5 mg compresse: compresse rotonde di colore rosa scuro marmorizzato, del diametro di 7 mm con impresso „4 1.25 5“ su un lato.

Lopridam 4 mg/ 1,25 mg/ 10 mg compresse: compresse rotonde di colore rosa marmorizzato, del diametro di 9,4 mm con impresso „4 1.25 10“ su un lato.

Lopridam 8 mg/ 2,5 mg/ 5 mg compresse: compresse rotonde di colore rosa chiaro marmorizzato, del diametro di 9,4 mm con impresso „8 2.5 5“ su un lato.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Lopridam 8 mg/ 2,5 mg/ 10 mg compresse: compresse rotonde di colore rosa scuro marmorizzato, del diametro di 9,4 mm con impresso „8 2.5 10“ su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1

Lopridam è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale, in pazienti adulti già controllati con l’associazione perindopril/in­dapamide e amlodipina, assunti alla stessa dose.

4.2

Posologia

I pazienti devono usare il dosaggio che corrisponde al loro precedente trattamento.

La dose abituale di Lopridam è una compressa al giorno come dose singola.

Anziani (vedere paragrafo 4.4)

L’eliminazione del perindoprilato diminuisce negli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Il trattamento deve essere iniziato dopo aver considerato la risposta della pressione arteriosa e la funzionalità renale.

Danno renale (vedere paragrafo 4.4)

Correlato a perindopril/in­dapamide

In caso di danno renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il trattamento è controindicato.

In pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina pari a 30 – 60 ml/min), Lopridam 8 mg/ 2,5 mg/ 5 mg e Lopridam 8 mg/ 2,5 mg/ 10 mg compresse sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con una clearance della creatinina superiore o uguale a 60 ml/min, non è necessario modificare la dose. Il controllo medico periodico dovrà prevedere un monitoraggio frequente della creatinina e del potassio.

Correlato ad amlodipina

Le modifiche delle concentrazioni plasmatiche dell’amlodipina non sono correlate al grado di danno renale, pertanto si raccomanda il normale dosaggio. Amlodipina non è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2)

In caso di grave compromissione epatica, il trattamento è controindicato.

In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, Lopridam deve essere somministrato con cautela, poiché non sono state stabilite raccomandazioni di dosaggio per l’amlodipina in questi pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Lopridam nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Lopridam non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione

La compressa deve essere assunta preferibilmente al mattino prima del pasto.

4.3

– Ipersensibilità ai principi attivi, ad altre sulfonammidi, ai derivati delle diidropiridine, a qualsiasi altro ACE inibitore o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) correlato a precedente terapia con ACE

2

inibitori (vedere paragrafo 4.4).

– Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/val­sartan. Lopridam non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

– Angioedema ereditario/idi­opatico.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– L’uso concomitante con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

– Pazienti sottoposti a trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).

– Pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale nell’unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4).

– Danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min).

– Danno renale moderato (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) per i dosaggi di Lopridam contenenti l’associazione 8 mg/2,5 mg di

perindopril/in­dapamide (es. Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg e 8 mg/2,5 mg/10 mg).

– Encefalopatia epatica.

– Compromissione epatica grave.

– Ipokaliemia.

– La combinazione con agenti anti-aritmici cha causa torsione di punta (vedere paragrafo 4.5).

– Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

– Pazienti in dialisi.

– Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

– Ipotensione grave.

– Shock (incluso shock cardiogeno).

– Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (es. stenosi aortica di grado elevato).

– Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

4.4

Tutte le avvertenze relative a ogni componente, come elencato di seguito, si applicano anche all’associazione fissa Lopridam.

Avvertenze

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Litio

La combinazione di litio con l’associazione perindopril-indapamide è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Neutropenia/a­granulocitosi/trom­bocitopenia e anemia

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/a­granulocitosi/trom­bocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie vascolari, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente compromissione della funzionalià renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione (es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).

Ipertensione renovascolare

Vi è un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale quando i pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria nell’unico rene funzionante vengono trattati con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce. La perdita della funzionalità renale può verificarsi solo con piccoli cambiamenti nella creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità/an­gioedema

Angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con ACE inibitori, perindopril incluso (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere intrapreso un controllo appropriato per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. In queste situazioni quando l’edema è limitato al volto e alle labbra, la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.

Un angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. Nel caso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe che possano provocare l'ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere una soluzione di adrenalina sottocutanea a 1:1.000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di etnia nera trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre etnie.

Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitore possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Un aumentato rischio di angioedema è possibile con l’uso concomitante di altri medicinali che possono causare angioedema (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.5).

L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/val­sartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (come rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

È stato riportato raramente angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi era una precedente anamnesi di angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale o ultrasuoni o con la chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizza­zione

In pazienti in terapia con ACE inibitori, sottoposti a un trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe) sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi severe e a rischio per la vita. Gli ACE inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati ed evitati in quelli che si stanno sottoponendo a immunoterapia. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE inibitori che del trattamento di desensibilizza­zione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle LDL

Raramente, in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi a rischio per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi

In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69) e in terapia concomitante con ACE inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci anti-ipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del RAS. Pertanto, l'uso di Lopridam non è raccomandato in questi pazienti.

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che il proseguimento della terapia con un ACE inibitore non sia considerato essenziale, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Encefalopatia epatica

Quando è compromessa la funzionalità epatica, i diuretici tiazidici e affini possono provocare un'encefalopatia epatica. In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa.

Miopia acuta e/o glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso

La sulfonamide, o i farmaci derivati della sulfonamide, possono causare una reazione idiosincrasica, che può portare a miopia transitoria e glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere l'assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Può essere necessario prendere in considerazione il trattamento medico di urgenza o l’intervento chirurgico se la pressione intraoculare rimane non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere un’anamnesi positiva per allergia alle penicilline o alla sulfonamide.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con tiazidici e diuretici affini (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità compare durante il trattamento, se ne raccomanda l’interruzione. In caso sia comunque necessaria la ri-somministrazione del diuretico si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA.

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Atleti

Gli atleti devono tenere in consideazione che questo medicinale contiene indapamide che può causare una risposta positiva ai test anti-doping.

Precauzioni di impiego

Funzionalità renale

– In caso di danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con l’associazione perindopril/in­dapamide è controindicato.

In pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min), il trattamento con i dosaggi di Lopridam contenenti 8 mg/2,5 mg di

perindopril/in­dapamide in associazione (es. Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg e 8 mg/2,5 mg/10 mg) è controindicato.

In alcuni pazienti ipertesi senza lesione renale apparente preesistente e per i quali gli esami del sangue dei reni hanno mostrato una insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso ad una posologia ridotta oppure con uno solo dei componenti.

La pratica corrente deve prevedere per questi pazienti un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi in periodo di stabilità terapeutica. È stata riscontrata insufficienza renale principalmente nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o sottostante insufficienza renale, compresa la stenosi dell'arteria renale.

Il farmaco è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell’arteria renale o di funzionalità ridotta ad un solo rene.

– I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solo quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (livelli di creatinina più bassi di circa 25 mg/l, ad es. 220 µmol/l nell’adulto).

– Negli anziani il valore dei livelli plasmatici di creatinina deve essere aggiustato in relazione all’età, peso e sesso del paziente in accordo alla formula di Cockroft:

clcr = (140 – età) x peso corporeo / 0,814 × livelli plasmatici di creatinina

con: età espressa in anni

peso corporeo in kg

livelli plasmatici di creatinina in µmol/l

Questa formula è adatta per un anziano maschio e deve essere adattata per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L’ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio causata dai diuretici all’inizio del trattamento, determina una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può risultare in un aumento dell’urea plasmatica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria è senza conseguenze negative nei pazienti con funzionalità renale normale ma può comunque peggiorare un danno renale preesistente.

– Amlodipina può essere usata a dosaggi normali in pazienti con danno renale. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate con il grado di danno renale.

L’amlodipina non è dializzabile.

Ipotensione e deplezione idroelettrolitica

– I pazienti trattati con perindopril/in­dapamide sono a rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in individui con stenosi dell'arteria renale). Pertanto i segni clinici di deplezione idroelettrolitica, che possono sopraggiungere in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente ricercati. Deve essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici in questi pazienti.

Una marcata ipotensione può richiedere l’esecuzione di una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica.

Una ipotensione transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una soddisfacente volemia e pressione arteriosa, è possibile riprendere il trattamento a dose ridotta oppure con uno solo dei componenti. – Una marcata stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare durante una marcata deplezione di acqua ed elettroliti (dieta rigida a basso contenuto di sodio o trattamento diuretico prolungato), è stata osservata con perindopril in pazienti la cui pressione sanguigna era inizialmente bassa, in casi di stenosi arteriosa renale, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi con edema e ascite.

Il blocco di questo sistema con un ACE inibitore può quindi causare, in particolare al momento della prima somministrazione e durante le prime due settimane di trattamento, un’improvvisa caduta della pressione sanguigna e/o un aumento dei livelli plasmatici di creatinina, mostrando un’insufficienza renale funzionale. Occasionalmente questa può essere ad insorgenza acuta, benché raramente, e dopo un intervallo di tempo variabile. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato ad una dose più bassa, e aumentata progressivamente.

I livelli di sodio devono essere testati prima dell’inizio del trattamento con indapamide, poi ad intervalli regolari. La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica e perciò è essenziale un controllo regolare. Il controllo deve essere più frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualunque terapia diuretica può provocare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L’iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro, può portare ad alcalosi metabolica secondaria compensatoria: l’incidenza e la gravità di questo effetto sono lievi.

Livelli di potassio

– L'associazione di indapamide con perindopril non esclude la comparsa di ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antipertensivo in associazione con un diuretico, deve essere effettuato un controllo regolare del potassio plasmatico.

– Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzionalità renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzionalità renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sul­fametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).

– In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o quei pazienti che assumono altri farmaci associati ad un incremento del potassio sierico (es. eparina, co- trimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo, altri ACE inibitori, antagonisti dei recettori del’angiotensina II, acido acetisalicilico ≥ 3 g/giorno, COX-2 inibitori e FANS non selettivi, agenti immunosopressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim ). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzionalità renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare gravi, talvolta fatali aritmie. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante degli agenti sopra menzionati, essi devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

– La deplezione potassica con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e affini.

Il rischio di insorgenza della riduzione dei livelli di potassio (< 3,4 mmol/l) deve essere prevenuto in alcuni pazienti a rischio quali soggetti anziani e/o denutriti, politrattati o meno, pazienti cirrotici con edema e ascite, coronaropatici e pazienti con insufficienza cardiaca.

In questi casi, l'ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco.

Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L'ipokaliemia, come pure la bradicardia, agisce come fattore predisponente alla comparsa di turbe gravi del ritmo cardiaco, soprattutto di torsioni di punta, che possono essere fatali.

In tutti questi casi, è necessario un controllo più frequente dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento.

Se si rilevano bassi livelli di potassio, si richiede la loro correzione.

Livelli di calcio

I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli di calcio plasmatici. Un aumento marcato dei livelli di calcio può essere correlato ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto prima di testare la funzionalità paratiroidea.

Acido urico

Nei pazienti iperuricemici trattati con indapamide, può aumentare la tendenza ad attacchi di gotta.

Ipertensione renovascolare

Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizza­zione. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono risultare utili per quei pazienti affetti da un'ipertensione renovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando esso non è possibile.

Se Lopridam è prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero, a bassa dose e sotto controllo della funzionalità renale e dei livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un'insufficienza renale funzionale, rivelatasi reversibile con l'interruzione del trattamento.

Aterosclerosi

Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma si dovrà essere particolarmente prudenti in quei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento con perindopril ad un dosaggio ridotto.

Compromissione epatica

– Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (talora) verso la morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore e ricevere una

appropriata assistenza medica (vedere paragrafo 4.8).

– L’emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. Amlodipina dovrebbe quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso ed usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. Nei pazienti con compromissione epatica grave può essere richiesto un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio.

Insufficienza cardiaca/insuf­ficienza cardiaca grave

– I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV) l’incidenza di edema polmonare è stata più elevata nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

– In pazienti con insufficienza cardiaca grave (grado IV) il trattamento con perindopril deve essere iniziato sotto supervisione medica con dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE inibitore deve essere aggiunto al beta-bloccante.

Stenosi della valvola aortica o mitrale / cardiomiopatia ipertrofica

Gli ACE inibitori devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro.

Crisi ipertensive

La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita.

Pazienti diabetici

Nei pazienti con diabete mellito insulinodipendente (tendenza spontanea ad avere elevati livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti diabetici precedentemente trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente controllati durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5) o durante i trattamento con indapamide, in particolare quando i livelli di potassio sono bassi.

Differenze etniche

Al pari di altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, perindopril è apparentemente meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera.

Intervento chirurgico/anes­tesia

In caso di anestesia, specialmente se l'anestesia è effettuata con agenti a potenziale ipotensivo, gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono provocare ipotensione.

L'interruzione del trattamento, quando possibile, è quindi raccomandata un giorno prima dell'intervento chirurgico per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina a lunga durata d'azione, come perindopril.

Tosse

A seguito dell’uso di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse secca, essa è caratterizzata dalla sua persistenza e dalla sua scomparsa dopo l’interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina sia tuttavia preferita, si può considerare di continuare il trattamento.

Anziani

Prima dell'inizio del trattamento con perindopril devono essere controllati la funzionalità renale e i livelli di potassio. La dose iniziale deve essere pertanto adattata in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.

Nei pazienti anziani l’aumento del dosaggio di amlodipina deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Lopridam nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Avvertenze sugli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1mmol di sodio (23 mg) per compressa, pertanto si può dire “libero da

sodio”.

4.5

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Farmaci che inducono iperkaliemia

Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia.

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Uso concomitante controndicato (vedere paragrafo 4.3)

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Uso concomitante non raccomandato

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Uso concomitante che necessita di particolari precauzioni

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Uso concomitante che richiede attenzione

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Lopridam non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Lopridam è controindicato durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza.

Lopridam è controindicato durante l’allattamento. Una decisione deve pertanto essere presa, se interrompere l’allattamento o se interrompere l’assunzione di Lopridam, in base all’importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza

Correlata a perindopril

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitore durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche paragrafo 4.3 e 4.4).

Correlata ad indapamide

I dati relativi all’uso dell’indapamide in donne in gravidanza non esistono o sono in un numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare, che possono provocare ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.

Correlata ad amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo quando non c’è un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta un maggiore rischio per la madre e il feto.

Allattamento

Lopridam è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Correlato a perindopril

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Correlato ad indapamide

Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione dell’indapami­de/metaboliti nel latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini.

Indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici i quali sono stati associati, durante l’allattamento, ad una diminuzione o anche a una soppressione della produzione di latte materno.

Indapamide è controindicato durante l’allattamento.

Correlato ad amlodipina

Amlodipina è escreta nel latte materno. La proporzione della dose materna ricevuta dai neonati è stata stimata con un range di 3 – 7% con un massimo di 15%. L’effetto di amlodipina sui neonati non è noto.

Fertilità

Correlato a perindopril e indapamide

Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Correlato ad amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lopridam altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono Lopridam soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 effetti indesiderati

Correlati a perindopril/ indapamide

Riassunto del profilo di sicurezza

La somministrazione di perindopril inibisce l’asse renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio causato dall’indapamide.

Il quattro per cento dei pazienti in trattamento con l’associazione perindopril arginina/indapamide 5 mg/1,25 mg ha esperienza di ipocaliemia (livelli di potassio ˂ 3,4 mmol/l).

Il sei per cento dei pazienti in trattamento con l’associazione perindopril arginina/indapamide 10 mg/2,5 mg ha esperienza di ipocaliemia (livelli di potassio ˂ 3,4 mmol/l).

Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono:

– con perindopril: capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, compromissione della visione, vertigini, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea, spasmi muscolari e astenia.

– con indapamide: reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti con una predisposizone alle allergie e reazioni asmatiche e eruzioni maculo-papulose.

Tabella delle reazioni avverse

Sono state osservate le seguenti reazioni avverse durante il trattamento con perindopril/in­dapamide classificate secondo la seguente frequenza:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

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* frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee.

SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico) è stata riportata con altri ACE inibitori. La SIADH deve essere considerata una complicanza molto rara ma possibile della terapia associata alla terapia con ACE-inibitori, incluso perindopril.

Correlati ad amlodipina

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento sono sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, rossore, dolore addominale, nausea, caviglia gonfia, edema della lingua.

Tabella delle reazioni avverse

Sono state osservate le seguenti reazioni avverse durante il trattamento con amlodipina classificate secondo la seguente frequenza:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

Non ci sono informazioni riguardo il sovradosaggio con Lopridam.

Sintomi

Correlati a perindopril/in­dapamide

La reazione avversa più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l'ipotensione a volte

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria che può progredire fino all'anuria (per ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell'equilibrio idrosalino (ridotti livelli di sodio, ridotti livelli di potassio).

Correlati ad amlodipina

L’esperienza nei casi di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.

I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare un’eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Gestione

Correlata a perindopril/ amlodipina

Le prime misure da prendere consistono nell'eliminare rapidamente il(i) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministra­zione di carbone vegetale, quindi ripristinare l'equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato.

In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con la testa abbassata. Se necessario, effettuare una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica o qualunque altro metodo di espansione volemica.

Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

Correlata ad amlodipina

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un attivo supporto cardiovascolare comprendente il monitoraggio frequente della funzionalità cardiaca e respiratoria, l'elevazione degli arti inferiori ed un’attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nell’invertire gli effetti del blocco dei canali del calcio.

La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale a volontari sani entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina.

Dal momento che amlodipina è in gran parte legata alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile.

5 proprietà farmacologiche

5.7 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori, associazioni – ACE inibitori, bloccanti dei canali del calcio e diuretici, Codice ATC: C09BX01.

Lopridam è un’associazione di tre componenti antipertensivi con meccanismo complementare per il controllo della pressione sanguigna nei pazienti con

ipertensione: perindopril, un ACE inibitore, indapamide, un diuretico

clorosulfonamidico, e amlodipina, un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine.

L’associazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo additivo, che riduce ulteriormente la pressione sanguigna rispetto ai singoli componenti.

Meccanismo d’azione

Correlato a perindopril

Perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione (ACE inibitore) dell'angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice; inoltre l'enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptide inattivo.

Ne consegue:

– una riduzione della secrezione di aldosterone,

– un aumento dell'attività della renina plasmatica, poiché l'aldosterone non esercita più un feed-back negativo,

– un calo delle resistenze vascolari periferiche totali con un'attività preferenziale a livello muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico.

L'azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei pazienti con concentrazioni basse o normali di renina. Perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.

Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

– con un effetto vasodilatatorio venoso, probabilmente dovuto a cambiamenti del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico,

– con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico.

Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

– un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra,

– una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,

– un aumento della gittata cardiaca ed un miglioramento dell'indice cardiaco,

– un aumento dei flussi ematici muscolari regionali. Anche le prove da sforzo

risultano migliorate.

Correlato ad indapamide

Indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l'escrezione di potassio e di magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un'azione antipertensiva.

Correlato ad amlodipina

Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti del calcio o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia.

Il meccanismo dell’azione antipertensivo di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo preciso in base al quale l’amlodipina allevia l’angina non è ancora stato completamente determinato ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale in base ai seguenti due meccanismi d’azione:

Amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo pertanto la resistenza periferica totale (post-carico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del post-carico cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le richieste di ossigeno.

Il meccanismo d’azione dell’amlodipina probabilmente coinvolge anche la dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente ossigenate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o variante).

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Effetti farmacodinamici

Correlati a perindopril

Perindopril è attivo a tutti gli stadi dell'ipertensione: da leggera a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo.

L’effetto antipertensivo è massimo tra 4 e 6 ore dopo una somministrazione unica e si mantiene per almeno 24 ore.

L'inibizione residua dell'enzima di conversione dell'angiotensina alla 24a ora è elevata, è intorno all'80%.

Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione della pressione arteriosa è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi.

La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione.

Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche istomorfometriche della resistenza arteriosa e determina una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra.

Se necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato in monoterapia.

Correlati ad indapamide

Indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore. Tale effetto sopraggiunge a dosi alle quali le proprietà diuretiche sono poco evidenti.

La sua attività antipertensiva si esplica attraverso un miglioramento della compliance arteriosa ed una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari.

Indapamide riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra.

Oltre una certa dose, si ha un plateau dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e affini, mentre gli effetti indesiderati aumentano. In caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose.

È stato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nei pazienti ipertesi, che indapamide:

– non ha effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL-colesterolo,

– non ha effetti sul metabolismo dei carboidrati, anche nei pazienti ipertesi diabetici.

Correlati a perindopril/in­dapamide

Nei pazienti ipertesi, di qualunque età, l’associazione perindopril arginina/indapamide 5 mg/1,25 mg esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione supina ed eretta. L’effetto antipertensivo dura 24 ore. La riduzione della pressione sanguigna è raggiunta in meno di un mese senza tachifilassi; interrompendo il trattamento non si ha effetto rebound. La somministrazione concomitante del perindopril e dell'indapamide nel corso di studi clinici ha dimostrato effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due medicinali somministrati separatamente.

Correlati ad amlodipina

Nei pazienti ipertesi, una somministrazione una volta al giorno determina riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo nell’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza dell’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica della somministrazione di amlodipina.

Efficacia e sicurezza clinica

Correlate a perindopril

Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Correlate a perindopril/in­dapamide

PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/in­dapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril.

Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS)

> 120 g/m2 nell’uomo e > 100 g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril erbumina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/inda­pamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di trattamento. La dose è stata adattata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril erbumina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti è rimasto in trattamento con perindopril erbumina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/inda­pamide 0,625 mg (contro 20% con enalapril 10 mg).

Al termine del trattamento, l'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2) nell’intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stata di –8,3 (95% CI (-11,5,–5,0), p<0,0001).

Un effetto migliore sull'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stato raggiunto con dosi di perindopril/in­dapamide maggiori rispetto alle dosi autorizzate di perindopril/in­dapamide 2,5 mg/0,625 mg e perindopril/in­dapamide 5 mg/1,25 mg.

Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata sono state rispettivamente –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e –2,3 mmHg (95% CI (-3,6, –0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa sistolica, a favore del gruppo perindopril/in­dapamide.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Correlate ad amlodipina

Amlodipina non è associata ad eventi metabolici avversi né a modificazioni dei livelli dei lipidi plasmatici, ed è idonea all’uso nei pazienti con asma, diabete e gotta.

5.8 proprietà farmacocinetiche

La co-somministrazione di perindopril/in­dapamide e amlodipina non modifica le loro proprietà farmacocinetiche rispetto ai farmaci assunti separatamente.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Popolazioni speciali

Anziani

perindopril

L’eliminazione di

perindoprilato è ridotta negli anziani, come pure nei pazienti con

insufficienza cardiaca o renale.

amlodipina

Il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina in soggetti anziani e in soggetti più giovani è simile. Nei pazienti anziani la

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

5.9 dati preclinici di sicurezza

Correlati a perindopril

Negli studi di tossicità cronica (condotti su ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.

Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.

Negli studi di tossicità riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione

dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e postnatale. Negli studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.

Correlati ad indapamide

Dosi molto elevate somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 a 8.000 volte la dose terapeutica) hanno dimostrato un'esacerbazione delle proprietà diuretiche dell'indapamide.

Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento in seguito a somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide sono correlati alla sua azione farmacologica, p.e. bradipnea e vasodilatazione periferica.

L’indapamide è stata testata con esito negativo per proprietà mutagene e carcinogeniche.

Correlati a perindopril/in­dapamide

L’associazione perindopril/in­dapamide ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia l'associazione ha evidenziato una tossicità a carico dell'apparato gastrointestinale nel cane ed effetti tossici sulla madre maggiori nel ratto (rispetto a perindopril).

Ciò nonostante, questi effetti avversi si sono manifestati a dosi elevate corrispondenti ad un notevolmente marcato margine di sicurezza rispetto alle dosi terapeutiche utilizzate. Studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico, carcinogeno o teratogeno. Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti embriotossici e teratogeni E la fertilità non è stata compromessa.

Correlati ad amlodipina

Tossicità riproduttiva

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Fertilità compromessa

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi

34 Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo su base mg/kg ha mostrato una diminuzione di testosterone e dell’ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenicità, mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte* la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m 2 raccomandata nell’uomo e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

6 informazioni farmaceutiche

6.7 elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina PH-112

Calcio idrogeno fosfato anidro

Ossido di ferro rosso (E172)

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

6.8 incompatibilità

Non pertinente.

6.9 periodo di validità

2 anni.

6.10 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

6.11 natura e contenuto del contenitore

Blister OPA/Alu/PVC/Alu, scatola litografata.

Confezioni: 30, 60, 90 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.12 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Viale Bodio, 37/b 20158 Milano Italia

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045549019 – „4 MG/1,25 MG/5 MG COMPRESSE“ 30 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549021 – „4 MG/1,25 MG/5 MG COMPRESSE“ 60 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549033 – „4 MG/1,25 MG/5 MG COMPRESSE“ 90 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549045 – „4 MG/1,25 MG/10 MG COMPRESSE“ 30 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549058 – „4 MG/1,25 MG/10 MG COMPRESSE“ 60 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549060 – „4 MG/1,25 MG/10 MG COMPRESSE“ 90 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549072 – „8 MG/2,5 MG/5 MG COMPRESSE“ 30 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549084 – „8 MG/2,5 MG/5 MG COMPRESSE“ 60 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549096 – „8 MG/2,5 MG/5 MG COMPRESSE“ 90 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549108 – „8 MG/2,5 MG/10 MG COMPRESSE“ 30 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549110 – „8 MG/2,5 MG/10 MG COMPRESSE“ 60 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

045549122 – „8 MG/2,5 MG/10 MG COMPRESSE“ 90 COMPRESSE IN BLISTER

OPA/AL/PVC/AL

9 data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26.06.2018