1

1. denominazione del medicinale

Lonsurf 15 mg/6,14 mg compresse rivestite con film

Lonsurf 20 mg/8,19 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Lonsurf 15 mg/6,14 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di trifluridina e 6,14 mg di tipiracil (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 90,735 mg di lattosio monoidrato.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di trifluridina e 8,19 mg di tipiracil (come cloridrato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 120,980 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Lonsurf 15 mg/6,14 mg compresse rivestite con film

La compressa è bianca, biconvessa, tonda, rivestita con film, con un diametro di 7,1 mm ed uno spessore di 2,7 mm, incisa con ‘15’ su un lato, e ‘102’ e ’15 mg’ sull’altro lato, con inchiostro grigio.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg compresse rivestite con film

La compressa è rosso pallido, biconvessa, tonda, rivestita con film, con un diametro di 7,6 mm ed uno spessore di 3,2 mm, incisa con ‘20’ su un lato, e ‘102’ e ’20 mg’ sull’altro lato, con inchiostro grigio.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Carcinoma colorettale

Lonsurf è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma metastatico colorettale (CRC), già precedentemente trattati o non considerati candidati per il trattamento con altre terapie disponibili, tra cui chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, farmaci anti-VEGF ed anti-EGFR.

Carcinoma gastrico

Lonsurf è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico metastatico, incluso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che sono stati precedentemente trattati con almeno due precedenti regimi di trattamento sistemico per malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1).

2

4.2 posologia e modo di somministrazione

Lonsurf deve essere prescritto da medici con esperienza nella somministrazione di terapia antitumorale.

Posologia

Considerando un ciclo di 28 giorni, la dose iniziale di Lonsurf raccomandata negli adulti è di 35 mg/m2/dose, somministrata oralmente, due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 5 e dal giorno 8 al giorno 12 del ciclo, da ripetere fino a quando non si osserva un beneficio o fino alla comparsa di sintomi di tossicità non accettabili (vedi paragrafo 4.4).

La dose è calcolata in funzione della superficie corporea (BSA) (vedere Tabella 1). La dose non deve superare gli 80 mg/dose.

Se alcune dosi vengono dimenticate o la somministrazione viene sospesa, il paziente non deve compensare le dosi non assunte.

Aggiustamenti della dose raccomandati

Gli aggiustamenti della dose possono essere richiesti sulla base della sicurezza e tollerabilità individuali.

2 Sono consentite fino ad un massimo di 3 riduzioni di dose, fino ad una dose minima di 20 mg/m2 due volte al giorno. Non è consentito un’aumento della dose dopo che questa è stata ridotta.

Nel caso di tossicità ematologica e/o non-ematologica, i pazienti devono seguire i criteri di interruzione, ripresa e riduzione della dose riportati nelle Tabelle 2, 3 e 4.

a Criteri di ripresa applicati all’inizio del ciclo successivo per tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che i criteri di interruzione siano stati rispettati o meno.

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Tabella 3 – Modifiche della dose raccomandate per Lonsurf in caso di reazioni avverse ematologiche e non-ematologiche

* Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi

Tabella 4 – Riduzioni della dose sulla base della BSA

la mattina e 2 compresse da 15 mg/6,14 mg la sera.

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Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per i pazienti con compromissione renale severa si raccomanda una dose iniziale di 20 mg/m2 due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È consentita una riduzione della dose a una dose minima di 15 mg/m2 due volte al giorno in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali (vedere Tabella 5). L'aumento della dose non è consentito dopo che è stata ridotta.

In caso di tossicità ematologiche e/o non ematologiche i pazienti devono seguire i criteri di interruzione, ripresa e riduzione della dose indicati nella Tabella 2, Tabella 3 e Tabella 5.

a Alla dose giornaliera totale di 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg/8,19 mg al mattino e 2 compresse da 15 mg/6,14 mg la sera.

La somministrazione non è raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale poiché non vi sono dati disponibili per questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica

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lieve (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione non è raccomandata in pazienti con compromissione epatica moderata o severa al basale (Gruppi C e D secondo i Criteri del National Cancer Institute [NCI] definiti dalla bilirubina totale > 1,5 x ULN) poiché è stata osservata una più elevata incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione epatica moderata al basale, anche se ciò si basa su dati molto limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Anziani

Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con età ≥ 65 anni (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).

I dati sull’efficacia e la sicurezza in pazienti con più di 75 anni sono limitati.

Popolazione pediatrica

Non vi è un uso rilevante di Lonsurf nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma metastatico colorettale e carcinoma gastrico metastatico.

Etnia

Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale in funzione dell’etnia dei pazienti. Vi sono dati limitati sull’effetto di Lonsurf in pazienti neri africani o americani, ma non esistono motivi biologici per aspettarsi differenze tra questo sottogruppo e il resto della popolazione.

Modo di somministrazione

La somministrazione di Lonsurf è per via orale. Le compresse vanno assunte con un bicchiere d’acqua entro 1 ora dalla fine del pasto della mattina e della sera.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Soppressione del midollo osseo

Lonsurf provoca un incremento dell’incidenza della mielosoppressione incluse anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia.

La conta completa delle cellule del sangue deve essere effettuata prima dell’inizio della terapia e secondo necessità per monitorare la tossicità, ma necessariamente prima di ogni ciclo di trattamento.

Il trattamento non deve iniziare se la conta assoluta dei neutrofili è < 1,5 × 109/L, se la conta delle piastrine è < 75 × 109/L, o se il paziente mostra una tossicità non-ematologica clinicamente rilevante di Grado 3 o 4 da precedenti terapie, non risolta.

A seguito del trattamento con Lonsurf sono state riportate infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8). Poiché la maggior parte di esse è stata riportata nel contesto della soppressione del midollo osseo, le condizioni del paziente devono essere costantemente monitorate, e devono essere prese misure appropriate, come la somministrazione di agenti antimicrobici e del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), come clinicamente indicato. Negli studi RECOURSE e TAGS, rispettivamente il 9,4% ed il 17,3% dei pazienti del gruppo Lonsurf ha ricevuto G-CSF principalmente a scopo terapeutico.

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Tossicità gastrointestinale

Lonsurf provoca un incremento dell’incidenza della tossicità gastrointestinale tra cui nausea, vomito e diarrea.

I pazienti con nausea, vomito, diarrea ed altre tossicità gastrointestinali devono essere attentamente monitorati, e devono essere impiegati anti-emetici, anti-diarroici ed altre misure, come la terapia sostitutiva di liquidi/elettro­liti, come clinicamente indicato. Modificazioni della dose (ritardo e/o riduzione) devono essere applicate se necessario (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

L’uso di Lonsurf non è raccomandato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (con clearance della creatinina [CrCl] < 15 mL/min o che richiedono dialisi), poiché Lonsurf non è stato studiato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).L'incidenza globale di eventi avversi (AEs) è simile in condizioni di normale funzione renale (CrCl ≥ 90 mL / min), e nei sottogruppi di compromissione renale lieve (CrCl = da 60 a 89 mL / min) o moderata (CrCl = da 30 a 59 mL / min).

Ad ogni modo, l’incidenza di eventi avversi seri o gravi e di eventi avversi che portano a variazioni della dose, tende ad incrementare con livelli di compromissione renale crescenti.

Inoltre, è stata osservata una maggiore esposizione di trifluridina e tipiracil cloridrato nei pazienti con compromissione renale moderata, rispetto a pazienti con funzionalità renale normale o con compromissione renale lieve (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti con compromissione renale severa (CrCl = da 15 a 29 mL/min) e dose iniziale aggiustata di 20 mg / m2 due volte al giorno avevano un profilo di sicurezza coerente con il profilo di sicurezza di Lonsurf in pazienti con normale funzionalità renale o lieve compromissione renale. La loro esposizione a trifluridina era simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale e la loro esposizione a tipiracil cloridrato era aumentata rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, compromissione renale lieve e moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Lonsurf; i pazienti con compromissione renale moderata o severa devono essere frequentemente monitorati per le tossicità ematologiche.

Compromissione epatica

L’uso di Lonsurf non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa al basale (Gruppi C e D secondo i Criteri del National Cancer Institute [NCI] definiti dalla bilirubina totale > 1,5 x ULN), poiché è stata osservata una più elevata incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione epatica moderata al basale, anche se ciò si basa su dati molto limitati (vedere paragrafo 5.2).

Proteinuria

Il monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive è raccomandato prima dell’inizio e durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8)

Intolleranza al lattosio

Lonsurf contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro hanno mostrato che né la trifluridina, né il tipiracil cloridrato ed il 5-[trifluorometil] uracile (FTY), inibiscono l'attività delle isoforme del citocromo P450 umano (CYP). Una valutazione in vitro ha mostrato che trifluridina, tipiracil cloridrato e 5-[trifluorometil] uracile non possiedono effetto di induzione sulle isoforme del CYP umano (vedere paragrafo 5.2).

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Studi in vitro hanno mostrato che la trifluridina è un substrato dei trasportatori nucleosidici CNT1, ENT1 e ENT2. Per questo motivo, è richiesta cautela quando si usano medicinali che interagiscono con questi trasportatori. Tipiracil cloridrato è un substrato per OCT2 e MATE1, di conseguenza, la sua concentrazione può essere aumentata quando Lonsurf viene somministrato in concomitanza con inibitori di OCT2 o MATE1.

Si richiede cautela quando si utilizzano medicinali che sono substrati per la timidina chinasi umana, quali ad esempio la zidovudina. Tali medicinali, se usati in concomitanza con Lonsurf, possono competere con l’effettore, la trifluridina, per l'attivazione tramite timidina chinasi. Pertanto, quando si utilizzano medicinali antivirali che sono substrati per la timidina chinasi umana, è opportuno monitorare l'eventuale diminuzione dell'efficacia del medicinale antivirale e prendere in considerazione l’utilizzo di un medicinale antivirale alternativo che non sia un substrato per la timidina chinasi umana, come lamivudina, didanosina e abacavir (vedere paragrafo 5.1).

Non è noto se Lonsurf possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione in uomini e donne

Sulla base dei dati ottenuti negli animali, trifluridina può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare una gravidanza mentre assumono Lonsurf e per almeno 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con Lonsurf e per 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. Al momento non è noto se trifluridina possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e pertanto le donne che li usano devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera.

Uomini con un partner in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati disponibili sull'uso di Lonsurf in donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo di azione si ritiene che trifluridina possa causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Lonsurf non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Lonsurf.

Allattamento

Non è noto se Lonsurf o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di trifluridina, tipiracil cloridrato e/o suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Un rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Lonsurf.

Fertilità

Non vi sono dati disponibili sull'effetto di Lonsurf sulla fertilità umana. Risultati di studi sugli animali non hanno mostrato un effetto di Lonsurf sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lonsurf altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento possono verificarsi stanchezza, capogiri o malessere (vedere paragrafo 4.8).

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più gravi reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti trattati con Lonsurf sono la soppressione del midollo osseo e tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente osservate (≥ 30%) nei pazienti trattati con Lonsurf sono neutropenia (53% [34% ≥ Grado 3]), nausea (34% [1% ≥ Grado 3]), affaticamento (32% [4% ≥ Grado 3]), anemia (32% [12% ≥ Grado 3]).

Le più comuni reazioni avverse (≥ 2%) osservate nei pazienti trattati con Lonsurf che hanno comportato la sospensione del trattamento, la riduzione della dose, il differimento della dose o l’interruzione del trattamento, sono stati neutropenia, anemia, leucopenia, affaticamento, trombocitopenia, nausea e diarrea.

Tabella delle reazioni avverse

In Tabella 6 sono riportate le reazioni avverse al farmaco osservate nei 533 pazienti trattati per carcinoma metastatico colorettale, nello studio clinico di Fase III controllato verso placebo (RECOURSE), e nei 335 pazienti trattati per carcinoma gastrico metastatico nello studio clinico di fase III (TAGS) controllato con placebo. Gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione per Sistemi ed Organi (SOC) ed è stato utilizzato il dizionario medico MedDRA per descrivere una determinata reazione avversa al farmaco, i suoi sinonimi e le patologie correlate.

Le reazioni avverse al farmaco sono raggruppate in base alle loro frequenze. I gruppi di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); e non comune (≥ 1/1.000, <1/100).

All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 6 – Reazioni avverse riportate negli studi clinici in pazienti trattati con Lonsurf

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a. Termini Preferiti MedDRA differenti che erano ritenuti clinicamente simili sono stati raggruppati

sotto un unico termine.

b. Sono stati riportati casi fatali.

c. Reazione cutanea delle mani e dei piedi.

Anziani

I pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni che hanno ricevuto Lonsurf hanno una maggiore incidenza dei seguenti effetti indesiderati, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni:

– Carcinoma colorettale metastatico (RECOURSE): neutropenia di Grado 3 o 4 (48% vs 30%), anemia di Grado 3 (26% vs 12%), leucopenia di Grado 3 o 4 (26% vs 18%) e trombocitopenia di Grado 3 o 4 (9% vs 2%),

– Carcinoma gastrico metastatico (TAGS): diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 (17,0% vs 6,6%), diminuzione dell'appetito (37,3% vs 31,9%), astenia (22,2% vs 17,0%) e stomatite (7,2% vs 2,2%).

Infezioni

Negli studi clinici di fase III, le infezioni correlate al trattamento si manifestano più di frequente nei pazienti trattati con Lonsurf (5,8%) rispetto a quelli che ricevono il placebo (1,8%).

Proteinuria

La proteinuria correlata al trattamento si manifesta più di frequente in pazienti trattati con Lonsurf (1,8%) rispetto a quelli che ricevono placebo (0,9%), le cui severità erano tutte di Grado 1 o 2 (vedere paragrafo 4.4).

Radioterapia

Nello studio RECOURSE c’è un incidenza complessiva di reazioni avverse ematologiche e correlate alla mielosoppressione lievemente maggiore per i pazienti che hanno effettuato precendente radioterapia rispetto ai pazienti che non l’hanno effettuata (54,6% contro 49,2%, rispettivamente), da notare la neutropenia febbrile è stata osservata più frequentemente in pazienti trattati con Lonsurf che hanno precedentemente ricevuto radioterapia rispetto a quelli che non l’hanno ricevuta.

Esperienza post-marketing nei pazienti con tumore colorettale avanzato non operabile o recidivante

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Vi sono state segnalazioni di malattia polmonare interstiziale in pazienti che hanno ricevuto Lonsurf utilizzato dopo l’approvazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

La dose più elevata di Lonsurf somministrata negli studi clinici è stata di 180 mg/m2 al giorno.

Le reazioni avverse al farmaco riportate in associazione a dosi eccessive sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza.

La complicazione primaria attesa in caso di sovradosaggio è la soppressione del midollo osseo.

Non esiste un antidoto noto in caso di sovradosaggio con Lonsurf.

Il trattamento medico in caso di sovradosaggio deve prevedere il consueto intervento medico terapeutico e di supporto, volto a correggere le manifestazioni cliniche presenti e a prevenire eventuali possibili complicanze.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, Codice ATC: L01BC59

Meccanismo di azione

Lonsurf è composto da un antineoplastico analogo del nucleoside a base di timidina, la trifluridina, e dall’inibitore della timidina fosforilasi (TPase), il tipiracil cloridrato, con un rapporto molare 1:0,5 (rapporto in peso, 1:0,471).

A seguito della captazione nelle cellule tumorali, la trifluridina viene fosforilata dalla timidina chinasi, ulteriormente metabolizzata nelle cellule ad un substrato di acido desossiribonucleico DNA, e incorporata direttamente nel DNA, interferendo quindi con la funzione del DNA e prevenendo la proliferazione delle cellule.

Tuttavia, la trifluridina viene rapidamente degradata dalla timidina fosforilasi e prontamente metabolizzata da un effetto di primo passaggio a seguito della somministrazione orale, da cui l’associazione con l’inibitore della timidina fosforilasi, il tipiracil cloridrato.

In studi non clinici, l’associazione trifluridina/ti­piracil cloridrato ha mostrato attività antitumorale contro linee cellulari di carcinoma colorettale sia sensibili che resistenti al 5-fluorouracile (5-FU).

L’attività citotossica di trifluridina/ti­piracil cloridrato nel contrastare differenti xenotrapianti di tumore umano, in stretta correlazione con la quantità di trifluridina incorporata nel DNA, suggerisce questo come principale meccanismo di azione.

Effetti farmacodinamici

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In uno studio in aperto in pazienti con tumori solidi avanzati, Lonsurf non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sul prolungamento dell’intervallo QT/QTc rispetto al placebo.

Efficacia e sicurezza clinica

Carcinoma colorettale metastatico

L'efficacia clinica e la sicurezza di Lonsurf sono stati valutati in uno studio internazionale di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con carcinoma metastatico colorettale precedentemente trattato (RECOURSE). L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS), e gli endpoints di efficacia di supporto erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta globale (ORR) ed il tasso di controllo della malattia (DCR).

In totale, 800 pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere Lonsurf (N = 534) in aggiunta alla migliore terapia di supporto (BSC) o placebo (n = 266) più BSC. Il dosaggio di Lonsurf si basava sull’area di superficie corporea (BSA) con una dose iniziale di 35 mg/m2/dose. Il trattamento in studio è stato somministrato per via orale due volte al giorno dopo colazione e dopo cena, per 5 giorni alla settimana con 2 giorni di riposo per 2 settimane, seguite da 14 giorni di riposo, ripetuto ogni 4 settimane. I pazienti hanno continuato la terapia fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.2).

Negli 800 pazienti randomizzati, l'età mediana era di 63 anni, il 61% era di sesso maschile, il 58% era di origine caucasica/razza bianca, il 35% era asiatico/orientale, e l’1% erano neri/afroamericani e tutti i pazienti avevano al baseline un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) di 0 o 1. Il sito primario di malattia era il colon (62%) o il retto (38%). Lo stato del gene KRAS era wild type (49%) o mutato (51%) all'inizio dello studio. Il numero mediano di precedenti linee di terapia per la malattia metastatica era 3. Tutti i pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan. Tutti i pazienti tranne 1 avevano ricevuto bevacizumab, e tutti i pazienti tranne 2 con tumori con KRAS di tipo wild type avevano ricevuto panitumumab o cetuximab. I 2 gruppi di trattamento erano paragonabili per quanto riguarda le caratteristiche demografiche e della malattia al basale.

Un’analisi della OS dello studio, eseguita come previsto al 72% (n = 574) degli eventi, ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza clinicamente e statisticamente significativo di Lonsurf più BSC in confronto al placebo più BSC (hazard ratio: 0,68; 95% intervallo di confidenza [IC] [0,58–0,81]; p < 0,0001) e una OS mediana di 7,1 mesi vs 5,3 mesi, rispettivamente; con tassi di sopravvivenza ad 1 anno del 26,6% e 17,6%, rispettivamente. La PFS è significativamente migliorata nei pazienti trattati con Lonsurf più BSC (hazard ratio: 0,48; IC 95% [0,41–0,57]; p < 0,0001 (vedere Tabella 7, Figura 1 e Figura 2).

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a Stima Kaplan-Meier

b Metodologia di Brookmeyer e Crowley

c Test stratificato log-rank (strati: stato del gene KRAS, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, regione)

Figura 1 – curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma colorettale metastatico

Un'analisi aggiornata della OS, eseguita all’89% (n = 712) degli eventi, ha confermato il vantaggio di sopravvivenza clinicamente e statisticamente significativo di Lonsurf più BSC in confronto al placebo più BSC (hazard ratio: 0,69; IC 95% [0,59–0,81]; p < 0,0001) ed una OS mediana di 7,2 mesi rispetto a 5,2 mesi; con tassi di sopravvivenza ad 1 anno del 27,1% e del 16,6%, rispettivamente.

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Un beneficio in OS e PFS è stato osservato in maniera consistente in tutti i sottogruppi pre-specificati rilevanti, inclusi razza, regione geografica, età (< 65; ≥ 65), sesso, ECOG PS, stato del gene KRAS, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, numero dei siti di metastasi e sito del tumore primario. Il beneficio in sopravvivenza di Lonsurf è stato mantenuto dopo aggiustamento per tutti i fattori prognostici significativi, vale a dire, il tempo dalla diagnosi della prima metastasi, ECOG PS ed il numero di siti metastatici (hazard ratio: 0,69; IC 95% [0,58–0,81]).

Il 61% (n = 485) di tutti i pazienti randomizzati ha ricevuto una fluoropirimidina come parte del loro ultimo regime di trattamento prima della randomizzazione, di cui 455 (94%) erano refrattari alla fluoropirimidina in quel momento. Tra questi pazienti, il beneficio in OS con Lonsurf è stato mantenuto (hazard ratio: 0,75, 95% IC [0,59–0,94]).

Il 18% (n = 144) di tutti i pazienti randomizzati ha ricevuto regorafenib prima della randomizzazione. Tra questi pazienti, il beneficio in OS con Lonsurf è stato mantenuto (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,45–1,05]). L'effetto è stato mantenuto anche nei pazienti regorafenib-naive (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,57–0,83]).

La DCR (risposta completa o risposta parziale o malattia stabile) era significativamente più alta nei pazienti trattati con Lonsurf (44% vs 16%, p < 0,0001).

Il trattamento con Lonsurf più BSC ha determinato un prolungamento statisticamente significativo del PS < 2 in confronto al placebo più BSC. Il tempo mediano al PS ≥ 2 per il gruppo Lonsurf ed il gruppo placebo era 5,7 mesi e 4,0 mesi, rispettivamente, con un hazard ratio di 0,66 (95% IC [0,56–0,78]), p < 0,0001.

Carcinoma gastrico metastatico

L'efficacia e la sicurezza clinica di Lonsurf sono state valutate in uno studio di fase III (TAGS) internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con carcinoma gastrico metastatico precedentemente trattato (incluso adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea), che sono stati precedentemente sottoposti ad almeno due regimi di trattamento sistemico per patologie avanzate, compresa la chemioterapia a base di fluoropirimidina, platino e taxano o irinotecan, nonché, se del caso, terapia mirata con il recettore 2 del fattore di crescita epidermica umana (HER2). L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS) e gli endpoint di efficacia di supporto erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta globale (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR), il tempo al deterioramento per performance status ECOG ≥2 e di qualità di vita (QoL). Le valutazioni dei tumori, secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1, sono state eseguite dallo sperimentatore / radiologo locale ogni 8 settimane.

In totale, 507 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Lonsurf in rapporto 2:1 (N = 337) in aggiunta alla migliore terapia di supporto (BSC) o placebo (N = 170) più BSC. Il dosaggio di Lonsurf era basato su BSA con una dose iniziale di 35 mg/m2/dose. Il trattamento oggetto di studio è stato somministrato per via orale due volte al giorno dopo i pasti del mattino e della sera per 5 giorni a settimana con 2 giorni di riposo per 2 settimane, seguito da 14 giorni di riposo, ripetuti ogni 4 settimane. I pazienti hanno continuato la terapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.2).

Dei 507 pazienti randomizzati, l'età mediana era di 63 anni, di cui il 73% era di sesso maschile, il 70% di razza bianca, il 16% di origine asiatica e l'1% di colore nero/afroamericano e tutti i pazienti avevano Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) di 0 o 1. Il carcinoma primario era gastrico (71,0%) o della giunzione gastroesofagea (28,6%) o entrambi (0,4%). La mediana di precedenti regimi di terapia per la malattia metastatica era 3. Quasi tutti i pazienti (99,8%) avevano precedentemente ricevuto fluoropirimidina, il 100% aveva ricevuto una precedente terapia con platino e il 90,5% aveva ricevuto una precedente terapia con taxano. Circa la metà (55,4%) dei pazienti ha ricevuto precedentemente irinotecan, il 33,3% ha ricevuto prima ramucirumab e il 16,6%

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ha ricevuto una precedente terapia con target HER2. I 2 gruppi di trattamento erano comparabili rispetto alle caratteristiche demografiche e basali della malattia.

Un'analisi di OS dello studio, condotta come previsto al 76% (N = 384) di eventi, ha dimostrato che Lonsurf più BSC ha portato ad un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto al placebo più BSC con un hazard ratio (HR) di 0,69 (IC al 95%: 0,56 – 0,85; i valori di p 1-sided e 2-sided erano rispettivamente 0,0003 e 0,0006), corrispondenti a una riduzione del 31% del rischio di morte nel gruppo Lonsurf. L'OS mediana era di 5,7 mesi (IC 95%: 4,8 – 6,2) per il gruppo Lonsurf contro 3,6 mesi (IC 95%: 3,1 – 4,1) per il gruppo placebo; con tassi di sopravvivenza a 1 anno del 21,2% e 13,0%, rispettivamente.

La PFS ha mostrato un miglioramento significativo nei pazienti trattati con Lonsurf più BSC rispetto al placebo più BSC (HR di 0,57; IC al 95% [da 0,47 a 0,70]; p <0,0001 (vedere Tabella 8, Figura 3 e Figura 4).

a Stima Kaplan-Meier

b Metodologia di Brookmeyer e Crowley

c Test stratificato log-rank (strati: stato del gene KRAS, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, regione)

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I benefici di OS e PFS sono stati osservati in modo coerente, in tutti gli strati di randomizzazione e nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti, tra cui sesso, età (<65; ≥ 65 anni), origine etnica, ECOG PS, precedente trattamento con ramucirumab, precedente trattamento con irinotecan, numero di regimi precedenti (2; 3; ≥ 4), gastrectomia precedente, sito tumorale primario (gastrico; giunzione gastroesofagea) e stato HER2.

L'ORR (risposta completa + risposta parziale) non era significativamente più alto nei pazienti trattati con Lonsurf (4,5% vs 2,1%, valore p = 0,2833) ma il DCR (risposta completa o risposta parziale o malattia stabile) era significativamente più alto nei pazienti trattati con Lonsurf (44,1% contro 14,5%, p <0,0001).

Il tempo mediano al deterioramento dello stato delle prestazioni dell'ECOG a ≥2 era di 4,3 mesi per il gruppo Lonsurf contro 2,3 mesi per il gruppo placebo con HR di 0,69 (IC al 95%: 0,562, 0,854), valore p = 0,0005.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Lonsurf in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per carcinoma metastatico colorettale

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refrattario e per carcinoma gastrico metastatico refrattario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Anziani

Ci sono dati limitati nei pazienti trattati con Lonsurf con età di 75 anni ed oltre (87 pazienti (10%) in dati aggregati degli studi RECOURSE e TAGS, di cui 2 pazienti avevano 85 anni e oltre ). L’effetto di Lonsurf sulla sopravvivenza globale è risultato simile nei pazienti <65 anni e >65 anni di età.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Lonsurf con [14C]-trifluridina, almeno il 57% della trifluridina somministrata è stata assorbita e solo il 3% della dose è stato escreto nelle feci. Dopo somministrazione orale di Lonsurf con [14C]-tipiracil cloridrato, almeno il 27% del tipiracil cloridrato somministrato è stato assorbito ed il 50% della dose radioattiva totale misurato nelle feci, dati indicativi di moderato assorbimento gastrointestinale del tipiracil cloridrato.

A seguito di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2) in pazienti con tumori solidi avanzati, i tempi medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax) di trifluridina e tipiracil cloridrato erano di circa 2 ore e 3 ore, rispettivamente.

Nelleanalisi della farmacocinetica (PK) della somministrazione di dosi multiple di Lonsurf (35 mg/m2/dose due volte al giorno per 5 giorni alla settimana con 2 giorni di riposo per 2 settimane, seguite da un periodo di riposo di 14 giorni, ripetuto ogni 4 settimane), l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 all'ultima concentrazione misurabile di trifluridina (AUC0-last) è stata circa 3 volte maggiore e la concentrazione massima (Cmax) è stata circa 2 volte maggiore dopo somministrazione di dosi multiple (Giorno 12 del Ciclo 1) di Lonsurf che dopo singola dose (Giorno 1 del Ciclo 1).

Tuttavia, non vi è stato alcun accumulo di tipiracil cloridrato, e nessun ulteriore accumulo di trifluridina con cicli successivi (Giorno 12 dei Cicli 2 e 3) di somministrazione di Lonsurf. A seguito di dosi multiple di Lonsurf (35 mg/m2/dose due volte al giorno) in pazienti con tumori solidi avanzati, i tempi medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax) di trifluridina e tipiracil cloridrato erano di circa 2 ore e 3 ore, rispettivamente.

Contributo di tipiracil cloridrato

La somministrazione di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2/dose) ha aumentato la AUC0-last media della trifluridina di 37 volte e la Cmax di 22 volte con variabilità ridotta rispetto alla somministrazione di trifluridina da sola (35 mg/m2/dose).

Effetto del cibo

Quando Lonsurf è stato somministrato in una singola dose da 35 mg/m2 a 14 pazienti con tumori solidi dopo un pasto standardizzato ad alto contenuto di grassi, ad alto contenuto calorico, l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) della trifluridina non è variata, mentre le Cmax di trifluridina, Cmax e AUC di tipiracil cloridrato sono diminuite di circa il 40% rispetto ai pazienti a digiuno. Negli studi clinici Lonsurf è stato somministrato entro 1 ora dal completamento dei pasti mattutino e serale (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il legame della trifluridina con le proteine nel plasma umano era oltre il 96% e la trifluridina si è legata principalmente all'albumina sierica umana. Il legame del tipiracil cloridrato con le proteine plasmatiche era al di sotto dell'8%. A seguito di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2) in pazienti

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con tumori solidi avanzati, il volume apparente di distribuzione (Vd/F) per trifluridina e tipiracil cloridrato era di 21 L e 333 L, rispettivamente.

Biotrasformazione

La trifluridina viene eliminata principalmente attraverso il metabolismo via TPase per formare un metabolita inattivo, FTY. La trifluridina assorbita è stata metabolizzata ed escreta nelle urine come FTY ed isomeri trifluridina-glucuronide. Altri metaboliti minori, 5 carbossiuracil e 5-carbossi-2'-deossiuridina, sono stati rilevati, ma i loro livelli nel plasma e nelle urine erano bassi o in tracce.

Il tipiracil cloridrato non era metabolizzato nel fegato umano S9 o in epatociti umani crioconservati. La componente principale costantemente ritrovata nel plasma umano, nelle urine e nelle feci, era il tipiracil cloridrato ed il principale metabolita il 6-idrossimetilu­racile.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di dosi multiple di Lonsurf alla dose e regime raccomandati, l'emivita media di eliminazione (t1/2) per la trifluridina al giorno 1 del ciclo 1 ed al giorno 12 del ciclo 1 erano di 1,4 ore e 2,1 ore, rispettivamente. L'emivita media di eliminazione (t1/2) per il tipiracil cloridrato al giorno 1 del ciclo 1 ed al giorno 12 del ciclo 1 erano di 2,1 ore e 2,4 ore, rispettivamente.

A seguito di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2) in pazienti con tumori solidi avanzati, la clearance orale (CL/F) per trifluridina e tipiracil cloridrato era di 10,5 L/h e 109 L/h, rispettivamente.

Dopo singola somministrazione orale di Lonsurf con [14C]-trifluridina, l'escrezione totale cumulativa della radioattività è stata pari al 60% della dose somministrata. La maggior parte della radioattività recuperata è stata eliminata nelle urine (55% della dose) entro 24 ore, e l'escrezione nelle feci e nell'aria espirata è stata inferiore al 3% per entrambi. Dopo singola somministrazione orale di Lonsurf con [14C] tipiracil cloridrato, la radioattività recuperata era del 77% della dose, di cui il 27% escreta nelle urine e il 50% nelle feci.

Linearità /non linearità

In uno studio di determinazione della dose (15–35 mg/m2 due volte al giorno), l'AUC di trifluridina dal tempo 0 a 10 ore (AUC0–10) tendeva ad aumentare più del previsto in funzione dell'incremento della dose; tuttavia, la clearance orale (CL/F) ed il volume apparente di distribuzione (Vd/F) di trifluridina erano generalmente costanti al range di dose da 20 a 35 mg/m2. Come per gli altri parametri di esposizione di trifluridina e tipiracil cloridrato, questi sembravano essere proporzionali alla dose.

Farmacocinetica nelle popolazioni speciali

Età, sesso ed etnia

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, non vi è un effetto clinicamente rilevante di età, sesso o razza sulla PK di trifluridina o tipiracil cloridrato.

Compromissione renale

Dei 533 pazienti che hanno ricevuto Lonsurf nell’ambito dello studio RECOURSE, 306 pazienti (57%) avevano una funzione renale normale (CrCl ≥ 90 ml/min), 178 pazienti (33%) avevano compromissione renale lieve (CrCl 60–89 ml/min), e 47 (9%) compromissione renale moderata (CrCl 30–59 ml/min), con dati mancanti per 2 pazienti. Nello studio non sono stati arruolati pazienti con compromissione renale severa.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l'esposizione di Lonsurf in pazienti con compromissione renale lieve (CrCl = 60–89 mL/min) è risultata simile a quella dei pazienti con funzione renale normale (CrCl ≥ 90 mL/min). Una maggiore esposizione di Lonsurf è stata osservata in pazienti con compromissione renale moderata (CrCl = 30–59 mL/min). La CrCl stimata è stata una

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covariata significativa per CL/F in entrambi i modelli finali di trifluridina e tipiracil cloridrato. Il rapporto medio relativo di AUC nei pazienti con lieve (n = 38) e moderata (n = 16) compromissione renale rispetto ai pazienti con funzione renale normale (n = 84) era 1,31 e 1,43 per trifluridina, rispettivamente, e 1,34 e 1,65 per tipiracil cloridrato, rispettivamente.

In uno studio dedicato la farmacocinetica di trifluridina e tipiracil cloridrato sono state valutate in pazienti affetti da cancro con normale funzionalità renale (CrCl ≥90 mL/min, N = 12), con compromissione renale lieve (CrCl = da 60 a 89 mL/min, N = 12), compromissione renale moderata (CrCl = da 30 a 59 mL/min, N = 11) o compromissione renale severa (CrCl = da 15 a 29 mL / min, N = 8). I pazienti con compromissione renale severa hanno ricevuto una dose iniziale aggiustata di 20 mg / m2 due volte al giorno (ridotta a 15 mg/m2 due volte al giorno in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali). L'effetto della compromissione renale dopo somministrazione ripetuta è stato un aumento di 1,6 e 1,4 volte dell'esposizione totale a trifluridina in pazienti con compromissione renale moderata e severa, rispettivamente, rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale; la Cmax è rimasta simile. L'esposizione totale di tipiracil cloridrato in pazienti con compromissione renale moderata e severa dopo somministrazione ripetuta è stata rispettivamente di 2,3 e 4,1 volte superiore rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale; questo, essendo collegato a una clearance più ridotta con aumento della compromissione renale. La PK di trifluridina e tipiracil cloridrato non è stata studiata nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio (CrCl <15 mL/min o che richiedono dialisi) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, i parametri di funzionalità epatica inclusa la fosfatasi alcalina (ALP, 36–2322 U/L), l’aspartato aminotransferasi (AST, 11–197 U/L), l’alanina aminotransferasi (ALT, 5–182 U/L), e la bilirubina totale (0,17–3,20 mg/dL) non erano covariate significative per i parametri farmacocinetici né di trifluridina né di tipiracil cloridrato. Si è riscontrato che l’albumina sierica influenza significativamente la clearance di trifluridina, con una correlazione negativa. A bassi valori di albumina compresi nell’intervallo da 2,2 a 3,5 g/dl, i corrispondenti valori di clearance variano da 4,2 a 3,1 l/h.

In uno studio dedicato, sono state valutate la farmacocinetica di trifluridina e tipiracil cloridrato nei pazienti oncologici con compromissione epatica lieve o moderata (Gruppi B e C sulla base dei Criteri del National Cancer Institute [NCI], rispettivamente) e nei pazienti con funzione epatica normale. Sulla base di dati limitati con una variabilità notevole, non sono state osservate differenze di farmacocinetica statisticamente significative in pazienti con funzione epatica normale rispetto ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non è stata osservata alcuna correlazione, né per trifluridina né per tipiracil cloridrato, tra i parametri farmacocinetici e l’AST e/o la bilirubina totale del sangue. Il tempo di emivita (t½) e il tasso di accumulo di trifluridina e tipiracil cloridrato erano simili nei pazienti con funzione epatica moderata, lieve e normale.

Non vi è alcuna necessità di un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.2).

Gastrectomia

Non è stato possibile esaminare l'influenza della gastrectomia sui parametri farmacocinetici nell'analisi farmacocinetica di popolazione poiché i pazienti sottoposti a gastrectomia sono stati pochi (1% del totale).

Studi di interazione in vitro

La trifluridina è un substrato della TPase, ma non viene metabolizzata dal citocromo P450 (CYP). Il tipiracil cloridrato non viene metabolizzato negli epatociti S9 del fegato umano o crioconservati.

Studi in vitro hanno mostrato che trifluridina, tipiracil cloridrato e FTY (metabolita inattivo del trifluridina) non hanno inibito le isoforme CYP esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5). Una valutazione in vitro ha indicato che trifluridina, tipiracil cloridrato e FTY non hanno alcun effetto induttivo sul CYP1A2 umano, CYP2B6 o CYP3A4/5. Pertanto non ci si aspetta che trifluridina e tipiracil cloridrato causino o siano oggetto di

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una significativa interazione da medicinale mediata dal CYP.

È stata condotta una valutazione in vitro di trifluridina e tipiracil cloridrato utilizzando trasportatori di efflusso e di uptake umani (trifluridina con MDR1, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP, tipiracil cloridrato con OAT1, OAT3, OCT2, Mate1, MDR1 e BCRP). Sulla base di studi in vitro , né la trifluridina, né il tipiracil cloridrato sono stati inibitori o substrato per i trasportatori di efflusso e di uptake, ad eccezione di OCT2 e MATE1. Il tipiracil cloridrato è risultato essere un inibitore di OCT2 e MATE1 in vitro , ma a concentrazioni notevolmente superiori della Cmax plasmatica allo stato stazionario. Pertanto è improbabile che, alle dosi raccomandate, causi un’interazione con altri medicinali a causa dell'inibizione di OCT2 e MATE1. Il trasporto di tipiracil cloridrato da parte di OCT2 e MATE1 può essere influenzato quando Lonsurf viene somministrato in concomitanza con gli inibitori di OCT2 e MATE1.

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

L'efficacia e la sicurezza di Lonsurf nel carcinoma colorettale metastatico sono state confrontate tra un gruppo ad esposizione elevata (> mediana) ed un gruppo a bassa esposizione (≤ mediana) in base al valore mediano di AUC di trifluridina. OS è apparso più favorevole nel gruppo AUC elevato rispetto al gruppo AUC basso (mediana di OS 9,3 vs 8,1 mesi, rispettivamente). Tutti i gruppi di AUC sono risultati migliori del placebo durante il periodo di follow-up. L'incidenza di neutropenia di grado ≥3 è stata maggiore nel gruppo trifluridina con AUC elevato (47,8%) rispetto al gruppo trifluridina con AUC basso (30,4%).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute

La valutazione tossicologica di trifluridina/ti­piracil cloridrato è stata eseguita in ratti, cani e scimmie. Gli organi bersaglio identificati erano il sistema linfatico ed ematopoietico ed il tratto gastrointestinale. Tutti i cambiamenti osservati, cioè leucopenia, anemia, ipoplasia del midollo osseo, variazioni atrofiche nei tessuti linfatico ed ematopoietico e nei tessuti del tratto gastrointestinale, sono risultati reversibili entro 9 settimane dalla sospensione del trattamento. Sbiancamento, rottura e malocclusione sono stati osservati nei denti di ratti trattati con trifluridina/ti­piracil cloridrato. Tali effetti sono considerati propri dei roditori e non rilevanti per l'uomo.

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale effetto cancerogeno di trifluridina/ti­piracil cloridrato. La trifluridina ha mostrato effetto genotossico in un test di mutazione inversa nei batteri, in un test di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero in coltura e in un test del micronucleo nel topo. Pertanto, Lonsurf deve essere considerato come potenzialmente cancerogeno.

Tossicità riproduttiva

I risultati degli studi condotti sugli animali non indicano un effetto di trifluridina e tipiracil cloridrato sulla fertilità maschile e femminile nei ratti. L’aumento nel numero di corpi lutei ed embrioni impiantati osservati nei ratti di sesso femminile trattati ad alte dosi non è stato considerato un effetto negativo (vedere paragrafo 4.6). Lonsurf ha mostrato di provocare letalità embrio-fetale e tossicità embrio-fetale in ratte gravide quando somministrato a dosi inferiori rispetto all'esposizione clinica. Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo pre/post-natale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

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Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Amido pregelatinizzato (mais)

Acido stearico

Film di rivestimento della compressa

Lonsurf 15 mg/6,14 mg, compresse rivestite con film

Ipromellosa

Macrogol (8000)

Titanio biossido (E171)

Magnesio stearato

Lonsurf 20 mg/8,19 mg, compresse rivestite con film

Ipromellosa

Macrogol (8000)

Titanio biossido (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Magnesio stearato

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Titanio biossido (E171)

Lacca di alluminio di color indaco-carminio (E132)

Cera carnauba

Talco

6.2 incompatibilità

Non applicabile.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio/alluminio con essiccante laminato (Ossido di calcio) contenente 10 compresse.

Ogni confezione contiene 20, 40 o 60 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Lavare le mani dopo aver maneggiato le compresse.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes Cedex

Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/16/1096/001–006

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 Aprile 2016

Data dell’ultimo rinnovo:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

MM/AAAA

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2)

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , par. 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE