LISINOPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

LISINOPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ 20 mg+12,5 mg compresse.

2. composizione qualitativa e quantitativa

LISINOPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ 20 mg+12,5 mg

Ogni compressa contiene lisinopril diidrato equivalente a 20 mg di lisinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse

La compressa è di colore rosa, rotonda, biconvessa, con linea di frattura su un lato.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

Lisinopril/idro­clorotiazide farmaco combinato a dose fissa è indicato in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dal trattamento con lisinopril da solo (o con idroclorotiazide da solo).

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

La scelta di una dose antiipertensiva appropriata di lisinopril e idroclorotiazide deve avvenire dopo aver valutato la risposta clinica del paziente.

La somministrazione dell’associazione fissa di lisinopril e idroclorotiazide è, generalmente, consigliata solo dopo la titolazione della dose dei singoli componenti.

Solo quando la condizione clinica del paziente viene giudicata idonea, può avvenire il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazi­one fissa.

Le compresse da 10 mg/12,5 mg possono essere somministrate nei pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dall’assunzione di 10 mg di lisinopril da solo (vedere paragrafo 4.4).

Le compresse da 20 mg/12,5 mg possono essere somministrate nei pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dall’assunzione di 20 mg di lisinopril da solo (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 40 mg di lisinopril/25 mg di idroclorotiazide.

Come per altri prodotti medicinali somministrati una volta al giorno, le compresse devono essere assunte circa alla stessa ora ogni giorno.

Danno renale

La combinazione lisinopril/idro­clorotiazide è controindicata in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). In pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 80 ml/min deve essere utilizzato solo dopo titolazione dei singoli componenti.

La dose iniziale raccomandata di lisinopril usato in monoterapia per questi pazienti è di 5–10 mg (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti trattati con diuretici:

Dopo la dose iniziale si può verificare ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che accada in pazienti ipovolemici e/o che hanno subito perdita di sodio in conseguenza di una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere sospesa per 2–3 giorni prima di iniziare la terapia con lisinopril/idro­clorotiazide. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 2,5 mg. La funzione renale e il potassio sierico devono essere monitorati. La dose successiva di lisinopril deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione sanguigna. Se necessario, la terapia diuretica può essere ripresa (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia della combinazione di lisinopril e idroclorotiazide nei bambini. Pertanto, l'uso nei bambini non è raccomandato.

Anziani

Studi clinici sulla combinazione di lisinopril e idroclorotiazide non hanno dimostrato che l'età è associata ad eventuali cambiamenti di efficacia o tollerabilità. Tuttavia, nei pazienti anziani la funzionalità renale è più probabile che sia compromessa e deve essere fatta una regolazione della dose al momento opportuno. Nei pazienti anziani la dose deve essere regolata con attenzione (titolazione dei singoli componenti). Vedere la sezione precedente „Danno renale“.

Metodo di somministrazione

Uso orale

4.3 controindicazioni

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipotensione sintomatica

Raramente, nei pazienti con ipertensione non complicata si osserva ipotensione sintomatica, la quale tuttavia si verifica con maggiori probabilità se il paziente è volume-depleto, per esempio a causa di terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito, oppure se presenta una grave ipertensione renina-dipendente (vedere i paragrafi 4.5 e 4.8). In questi pazienti deve essere effettuata regolarmente, a intervalli appropriati, la determinazione degli elettroliti sierici.

Nei pazienti a rischio aumentato di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’aggiustamento del dosaggio devono essere monitorati sotto stretto controllo medico.

Particolare considerazione deve essere applicata ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, poiché un’eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un’infusione endovenosa di una normale soluzione di cloruro di sodio. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi. In seguito al ripristino di un volume ematico e di una pressione ematica efficaci, può essere possibile riprendere la terapia a dose ridotta, oppure ciascuno dei due componenti può essere usato in modo appropriato da solo.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e normali o bassi valori di pressione arteriosa, si può verificare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa con lisinopril. Questo effetto è previsto e non costituisce di solito una ragione per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, può essere necessaria una riduzione del dosaggio o l'interruzione di lisinopril-idroclorotiazide.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/car­diomiopatia ipertrofica

Come per gli altri ACE-inibitori, lisinopril deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica ed ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Danno renale

I tiazidici potrebbero non essere i diuretici appropriati nei pazienti con danno renale e sono inefficaci in presenza di valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (corrispondenti a un’insufficienza renale moderata o grave).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Lisinopril/idro­clorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore o uguale a 80 ml/min) fino a quando la titolazione dei singoli componenti non ha dimostrato la necessità dei dosaggi presenti nella compressa di associazione.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione che segue l’inizio della terapia con ACE inibitori può portare ad un'ulteriore compromissione della funzionalità renale. In questa situazione è stata riportata insufficienza renale acuta, di solito reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un singolo rene che sono stati trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina sono stati osservati aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, di solito reversibili dopo l’interruzione della terapia. Questo è particolarmente probabile nei pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare, esiste un rischio aumentato di grave ipotensione e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e con un’attenta titolazione del dosaggio. Poiché il trattamento con i diuretici può essere un fattore contributivo a quanto sopra, durante le prime settimane di terapia con lisinopril/idro­clorotiazide la funzionalità renale deve essere monitorata.

Quando lisinopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico, alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renale pre-esistente hanno sviluppato aumenti, solitamente lievi e transitori, dell’azotemia e della creatinina sierica.

Ciò è più probabile che accada in pazienti con preesistente danno renale. Può essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico e/o lisinopril.

Precedente terapia diuretica

La terapia diuretica deve essere interrotta per 2–3 giorni prima di iniziare lisinopril/idro­clorotiazide. Se questo non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, a un dosaggio di 5 mg.

Trapianto renale

Il prodotto medicinale non deve essere usato, poiché non vi è alcuna esperienza con i pazienti che hanno recentemente subito un trapianto di rene.

Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi

L’uso di lisinopril/idro­clorotiazide non è indicato nei pazienti che necessitano di dialisi a causa di insufficienza renale.

Nei pazienti sottoposti ad alcune procedure di emodialisi (per esempio con membrane ad alto flusso AN 69 e durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL] con destrano solfato) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore sono state riportate reazioni anafilattoidi. In questi pazienti si deve prendere in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana dialitica o di una classe differente di medicinali antiipertensivi.

Reazioni anafilattoidi correlate ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In rari casi, i pazienti trattati con ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno sviluppato reazioni anafilattiche potenzialmente fatali. Questi sintomi possono essere evitati sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE-inibitori prima di ogni aferesi.

Compromissione epatica

I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o con malattia epatica progressiva, poiché alterazioni anche minime dell’equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico (vedere il paragrafo 4.3). Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi fulminante e (talvolta) al decesso. Il meccanismo di questa sindrome non è stato ancora compreso. I pazienti trattati con lisinopril/idro­clorotiazide che sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere lisinopril/idro­clorotiazide e ricevere un adeguato follow-up medico.

Chirurgia/anes­tesia

Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con medicinali che producono ipotensione, lisinopril potrebbe bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione che si ritiene essere dovuta a questo meccanismo, essa può essere corretta mediante espansione del volume.

Effetti metabolici ed endocrini

Nei pazienti diabetici trattati con medicinali antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente monitorati durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore.

La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento della dose degli agenti antidiabetici, compresa l’insulina.

Aumenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica con tiazidici. In alcuni pazienti il trattamento con tiazidici può precipitare in un'iperuricemia e/o gotta. Lisinopril può, tuttavia, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idrocloro­tiazide.

Squilibrio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente che riceve una terapia diuretica, a intervalli appropriati deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti sierici.

I tiazidici, compresa idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico o elettrolitico (ipopotassiemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori di squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, dolori o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito. Nei pazienti edematosi nella stagione calda può verificarsi iponatremia da diluizione. Il deficit di cloruro è generalmente lieve e non richiede alcun trattamento. I diuretici tiazidici hanno dimostrato di aumentare le escrezioni urinarie di magnesio, con una conseguente possibilità di ipomagnesemia.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Una marcata ipercalcemia può essere una prova di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso lisinopril, sono stati osservati innalzamenti del potassio sierico. I pazienti a rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che fanno uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, o quei pazienti che assumono altri medicinali associati ad aumenti nei livelli sierici di potassio (ad es. eparina, il co-trimoxazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo). Qualora l’uso concomitante dei medicinali summenzionati venga considerato appropriato, si raccomanda un monitoraggio regolare del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

Nei pazienti diabetici in trattamento con medicinali antidiabetici orali o insulina, deve essere attentamente monitorato il controllo glicemico durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità/an­gioedema

Non comunemente nei pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, tra cui il lisinopril, è stato riportato angioedema di viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe. Questo può verificarsi in qualsiasi fase della terapia. In tali casi, lisinopril deve essere tempestivamente interrotto e si deve istituire un monitoraggio adeguato per accertarsi della completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi in cui il gonfiore è limitato alla lingua, senza distress respiratorio, i pazienti potrebbero necessitare di un periodo di osservazione prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente, sono stati riportati decessi causati da angioedema associato a edema laringeo o edema della lingua. Nei pazienti in cui risultano coinvolte la lingua, la glottide o la laringe è probabile che si verifichi ostruzione delle vie aeree, soprattutto in quelli con anamnesi di interventi chirurgici alle vie aeree. In questi casi deve essere somministrata tempestivamente una terapia d’emergenza, la quale potrebbe includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretta sorveglianza medica fino alla completa e prolungata risoluzione dei sintomi.

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

I pazienti con un’anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori potrebbero essere a rischio aumentato di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere il paragrafo 4.3).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

L’uso concomitante di inibitori mTOR (es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): i pazienti che assumono terapie concomitanti con inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es. gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti trattati con tiazidi possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale. Con l’uso dei diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico.

Desensibilizza­zione

I pazienti trattati con ACE-inibitori durante un trattamento desensibilizzante (per esempio al veleno di imenotteri) hanno subito reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate quando gli ACE-inibitori sono stati temporaneamente sospesi, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale.

Neutropenia/a­granulocitosi

Nei pazienti trattati con ACE-inibitori sono state riportate neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e nessun altro fattore di complicazione la neutropenia si verifica raramente. La neutropenia e l’agranulocitosi sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento con gli ACE-inibitori. Lisinopril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con malattia del collagene vascolare, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o in presenza di una combinazione di questi fattori complicanti, soprattutto nel caso di insufficienza renale pre-esistente. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in qualche caso non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Se in questi pazienti viene usato lisinopril, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi; inoltre i pazienti devono essere istruiti affinché segnalino qualsiasi segno di infezione.

Razza

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

Come con altri ACE-inibitori, lisinopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa nera.

Tosse

Con l’uso degli ACE-inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva e persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Litio

La combinazione di ACE-inibitori e litio non è generalmente raccomandata (vedere il paragrafo 4.5).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Test anti-doping

L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può produrre risultati analitici positivi all’esame antidoping.

Gravidanza

Gli ACE-inibitori non devono essere iniziati durante la gravidanza. A meno che il proseguimento della terapia con ACE-inibitori non sia considerato essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere a un trattamento antipertensivo alternativo, con un profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

L'idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione di idiosincrasia, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita intensità della vista o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall'inizio della somministrazione del medicinale. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso se non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale è sospendere l'idroclorotiazide il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette.

Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Litio

Nel corso della somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità da litio. L’uso concomitante di medicinali diuretici e ACE-inibitori riduce la clearance renale del litio e rappresenta un grave rischio di tossicità da litio. La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide con litio non è pertanto raccomandata e, qualora si rivelasse necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere il paragrafo 4.4).

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e sostituti del sale:

La riduzione del potassio causata dai diuretici tiazidici viene attenuata, in genere, dall’effetto risparmiatore di potassio del lisinopril. L'uso di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, può determinare un significativo aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con funzione renale compromessa o diabete mellito. Se l’impiego concomitante di lisinopril/idro­clorotiazide e di uno qualsiasi di questi medicinali è ritenuto appropriato, essi devono essere utilizzati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.4).

Prodotti medicinali che inducono torsioni di punta

A causa del rischio di ipopotassiemia, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide e di medicinali che inducono torsioni di punta, per esempio alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici e altri medicinali noti per indurre torsione di punta, deve essere effettuata con cautela.

Antidepressivi triciclici/an­tipsicotici/a­nestetici

L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE-inibitori può causare un ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo 4.4).

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)/anti-reumatici

La somministrazione cronica di FANS (compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2) può ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE inibitori. I FANS e gli ACE-inibitori possono esercitare un effetto additivo sul peggioramento della funzione renale. Tali effetti sono di solito reversibili. Raramente può verificarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale come gli anziani o i soggetti disidratati.

Oro

Nei pazienti in terapia con ACE-inibitori sono state riportate con maggiore frequenza reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate di calore, nausea, capogiri e ipotensione, che può essere molto grave) in seguito alla somministrazione di oro iniettabile (per esempio, aurotiomalato di sodio).

Medicinali simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo medicinale attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Altri medicinali antipertensivi

L’uso concomitante di questi medicinali può aumentare l’effetto ipotensivo di lisinopril/idro­clorotiazide. L’uso concomitante di trinitrato di glicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.

Antidiabetici

Studi epidemiologici indicano che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e di medicinali antidiabetici (insuline, medicinali ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante, con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con danno renale.

Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti

Idroclorotiazide potrebbe intensificare lo squilibrio elettrolitico, con particolare riferimento all’ipopotassiemia.

Sali di calcio

Se questi vengono somministrati in concomitanza con i diuretici tiazidici, può verificarsi un aumento dei livelli sierici di calcio dovuto a una diminuzione dell’escrezione.

Glicosidi cardiaci

Esiste un aumento del rischio di tossicità da digitale associato all’ipopotassiemia indotta da tiazidici.

Colestiramina e colestipolo

Questi medicinali possono ritardare o ridurre l’assorbimento di idroclorotiazide. Pertanto i diuretici sulfamidici devono essere presi almeno un’ora prima o 4–6 ore dopo l’assunzione di questi medicinali.

Miorilassanti non depolarizzanti (per esempio cloruro di tubocurarina) L’effetto di questi medicinali può essere potenziato da idroclorotiazide.

Inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono terapia concomitante di inibitori mTOR possono essere a maggior rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Trimetoprim

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e tiazidici con trimetoprim aumenta il rischio di iperpotassiemia.

Co-trimoxazolo (trimetoprim / sulfametossazolo )

I pazienti che assumono contemporaneamente il co-trimoxazolo (trimetoprim / sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggior rischio di ipercalemia (vedere paragrafo 4.4).

Sotalolo

L’ipopotassiemia indotta dai tiazidici può aumentare il rischio di aritmia indotta da sotalolo.

Allopurinolo

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e può provocare un aumento del rischio di leucopenia.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina aumenta il rischio di danno renale e iperpotassiemia.

Lovastatina

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e lovastatina aumenta il rischio di iperpotassiemia.

Medicinali citostatici, immunosoppressori, procainamide

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori può provocare un aumento del rischio di leucopenia (vedere il paragrafo 4.4).

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

La combinazione di lisinopril/idro­clorotiazide potrebbe esercitare un effetto da lieve a moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere il paragrafo 4.7).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentoace inibitori:

L’uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. A meno che il proseguimento della terapia con gli ACE-inibitori non sia considerato essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo, con un profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. L’esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre è nota per indurre tossicità fetale umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere il paragrafo 5.3). In caso di esposizione ad ACE-inibitori verificatasi a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda il controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

Idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per il trattamento di edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia, a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza alcun effetto benefico sul decorso della malattia.

Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, se non nelle rare situazioni in cui non può essere utilizzato alcun altro trattamento.

ACE inibitori

Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di lisinopril idroclorotiazide durante l’allattamento, lisinopril idroclorotiazide non sono raccomandati e sono preferibili trattamenti alternativi che hanno un profilo di sicurezza migliore per l’uso durante l’allattamento, soprattutto quando si allatta un neonato o un bambino prematuro.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è escreto nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi che causano un’intensa diuresi possono inibire la produzione del latte. L’uso di lisinopril idroclorotiazide durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se è somministrato lisinopril idroclorotiazide durante l’allattamento al seno, deve essere assunto nella dose più bassa possibile.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

4.7 effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Come per altri antipertensivi, la combinazione lisinopril/idro­clorotiazide può esercitare un effetto da lieve a moderato sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari; questo avviene soprattutto all’inizio del trattamento, oppure quando il dosaggio viene modificato, ma anche quando l’associazione viene usata in combinazione con alcool; tuttavia questi affetti dipendono dalla sensibilità individuale. Quando si guida o si usano macchinari deve essere preso in considerazione che si possono verificare occasionalmente stanchezza o capogiri.

4.8 effetti indesiderati

Durante il trattamento con lisinopril e/o idrocloro­tiazide sono stati osservati e riportati i seguenti effetti indesiderati, con le frequenze descritte di seguito:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1000)

Molto raro (<10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono tosse, capogiri, ipotensione e mal di testa, che possono verificarsi nell’1–10% dei pazienti trattati. Negli studi clinici le reazioni avverse sono state in genere lievi e transitorie, e nella maggior parte dei casi non hanno richiesto l’interruzione della terapia.

Lisinopril

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Molto raramente è stato riportato che in alcuni pazienti lo sviluppo indesiderato di epatite

è progredito verso l’insufficienza epatica. I pazienti che ricevono una combinazione di lisinopril/idro­clorotiazide e che sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere la combinazione di lisinopril/idro­clorotiazide e ricevere un adeguato follow-up.

* * È stato segnalato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti:

posson verificarsi febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari positivi (ANA), elevato tasso di sedimentazione dei globuli rossi (VES), eosinofilia e leucocitosi, rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Idroclorotiazide (frequenze non note)

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativaassunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

I dati disponibili sul sovradosaggio nell’uomo sono limitati. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione endovenosa di una normale soluzione di cloruro di sodio. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se disponibile, può essere preso in considerazione anche il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione è recente, adottare misure volte a eliminare lisinopril (per esempio vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). Lisinopril può essere rimosso dalla circolazione mediante emodialisi (vedere il paragrafo 4.4). Per la bradicardia resistente al trattamento è indicata la terapia con pacemaker. I segni vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni di creatinina devono essere monitorati frequentemente.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Ulteriori sintomi di overdose di idroclorotiazide sono aumento della diuresi, depressione dello stato di coscienza (incluso coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache e insufficienza renale. La bradicardia o le reazioni vagali estese devono essere trattate con la somministrazione di atropina. Se è stata somministrata anche della digitale, l’ipopotassiemia potrebbe accentuare le aritmie cardiache.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica : Agenti che agiscono sul sistema renino-angiotensina, inibitori ACE, combinazioni, ACE inibitori e diuretici;

codice ATC: C09B A03

Lisinopril/idro­clorotiazide è costituito da una combinazione di lisinopril, un inibitore enzima di conversione dell’angiotensina, e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Entrambi i componenti hanno modalità d’azione complementari ed esercitano un effetto antiipertensivo additivo.

Lisinopril è un inibitore della peptidil dipeptidasi. Esso inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) che catalizza la conversione di angiotensina I nel peptide vasocostrittore, angiotensina II. L’angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II nel plasma, con conseguente diminuzione dell’attività vasopressoria e riduzione della secrezione di aldosterone. Quest’ultima riduzione può causare un aumento della concentrazione del potassio sierico.

Mentre si ritiene che il meccanismo attraverso il quale lisinopril abbassa la pressione sanguigna sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, lisinopril ha dimostrato di avere un effetto antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L’ACE è identico alla chininasi II, un enzima che degrada la bradichinina. Quest’ultima è un potente peptide vasodilatatore e non è stato ancora chiarito in che misura l’aumento dei suoi livelli svolga un ruolo negli effetti terapeutici di lisinopril.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide è un diuretico e un medicinale antiipertensivo. Essa agisce sui meccanismi renali dei tubuli distali per riassorbire gli elettroliti e aumentare l’escrezione di sodio e cloruro in quantità sostanzialmente equivalenti. La perdita di sodio può essere seguita da una perdita di potassio e di sodio idrogeno carbonato. La modalità dell’azione antipertensiva dei tiazidici è sconosciuta. I tiazidici in genere non influenzano la pressione sanguigna normale.

Quando vengono combinati con altri antipertensivi, può verificarsi un calo additivo della pressione sanguigna.

Lisinopril può attenuare la perdita di potassio indotta da idroclorotiazide.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativaassunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio ( risk-set sampling ). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2. proprietà farmacocinetiche

L’assunzione dei due principi attivi in associazione determina lo stesso effetto terapeutico di un’assunzione separata.

Assorbimento:

Lisinopril: circa il 25% con una variabilità del 6–60%, da paziente a paziente, a tutte le dosi studiate (5–80 mg). L'assorbimento del lisinopril non è influenzato dalla assunzione concomitante di cibo. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 6–8 ore. Gli effetti sulla pressione sanguigna sono osservati dopo 1–2 ore. L’effetto massimo si raggiunge dopo 6 ore e permane per almeno 24 ore.

Idroclorotiazide: l’effetto diuretico si manifesta entro 2 ore. L‘effetto massimo viene raggiunto dopo 4 ore. Un effetto diuretico, clinicamente adeguato, permane per 6–12 ore.

Distribuzione:

legame alle proteine: il lisinopril non si lega alle proteine plasmatiche, diversamente dagli altri ACE inibitori. La riduzione del volume di distribuzione nei pazienti anziani può determinarne una maggiore concentrazione plasmatica rispetto ai pazienti giovani.

Biotrasformazi­one/ eliminazione :

Entrambe le sostanze attive sono eliminate inalterate per via renale. Circa il 60% dell’idrocloro­tiazide, somministrata per via orale, viene eliminata entro 24 ore.

Emivita:

Lisinopril: per somministrazioni ripetute – 12 ore.

Idroclorotiazide 5,5 – 15 ore.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Negli studi sugli animali gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina inducono reazioni avverse nell’ultima fase dello sviluppo fetale, con conseguente morte fetale e difetti congeniti, in particolare a carico del cranio. Sono stati anche segnalati fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio. Si ritiene che queste anomalie dello sviluppo siano dovute in parte a un’azione diretta degli ACE-inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale e in parte all’ischemia derivante dall’ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno feto-placentare e della trasmissione di ossigeno/nutrienti al feto.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

calcio fosfato dibasico diidrato

croscarmellosa sodica mannitolo amido di mais

magnesio stearato ferro ossido rosso (E 172).

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister di PVC/alluminio e inserite in una scatola di cartone.

Le confezioni contengono: 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 e 400 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

SANDOZ S.P.A.

Largo Boccioni, 1

21040 Origgio (VA)

8. numero dell’ autorizzazione all'immissione in commercio

20 mg+12,5 mg compresse 14 compresse in blister PVC/AL AIC n. 038535011

20 mg+12,5 mg compresse 28 compresse in blister PVC/AL AIC n. 038535023

20 mg+12,5 mg compresse 30 compresse in blister PVC/AL AIC n. 038535035

20 mg+12,5 mg compresse 50 compresse in blister PVC/AL AIC n. 038535047

20 mg+12,5 mg compresse 56 compresse in blister PVC/AL AIC n. 038535050

20 mg+12,5 mg compresse 98 compresse in blister PVC/AL AIC n. 038535062

20 mg+12,5 mg compresse 100 compresse in blister PVC/AL AIC n. 038535074

20 mg+12,5 mg compresse 400 compresse in blister PVC/AL AIC n. 038535086

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

07/05/2009