LINEZOLID B. BRAUN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Linezolid 2 mg/ml, soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di linezolid. 300 ml di soluzione per infusione contengono 600 mg di linezolid.

Eccipienti con effetti noti:

Sodio 0,38 mg/ml (114 mg/300 ml)

Glucosio 45,7 mg/ml (13,7 g/300 ml)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per infusione.

Soluzione limpida, da incolore a leggermente marroncina, con pH 4,6–5,0 e osmolalità di 300 mOsm/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Polmonite nosocomiale

Polmonite acquisita in comunità

Linezolid B. Braunn è indicato negli adulti per il trattamento della polmonite acquisita in comunità e della polmonite nosocomiale di origine accertata o sospetta da batteri gram-positivi suscettibili. Per stabilire se linezolid è un trattamento idoneo, vanno considerati i risultati delle analisi microbiologiche o i dati sulla prevalenza della resistenza agli antibatterici nei batteri gram-positivi. (Vedere paragrafo 5.1 per i relativi organismi).

Linezolid non è attivo nei confronti delle infezioni causate da patogeni gram-negativi. Contemporaneamente deve essere iniziata una terapia specifica contro gli organismi gram-negativi qualora sia stata documentata o si sospetti la presenza di un patogeno gram-negativo.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (vedere paragrafo 4.4)

Linezolid B. Braun è indicato negli adulti per il trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli soltanto se le analisi microbiologiche hanno dimostrato che l’infezione è causata da batteri gram-positivi suscettibili.

Linezolid deve essere usato nei pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli con nota o possibile co-infezione da organismi gram-negativi soltanto se non sono disponibili opzioni terapeutiche alternative (vedere paragrafo 4.4). In queste circostanze, il trattamento contro gli organismi gram-negativi deve essere iniziato contemporaneamente.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

La terapia con linezolid va iniziata soltanto in una struttura sanitaria e dopo aver consultato uno specialista del campo (ad es. un microbiologo o un infettivologo).

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Linezolid B. Braun soluzione per infusione, compresse rivestite o sospensione orale può essere usato come terapia iniziale. I pazienti che iniziano il trattamento con la formulazione parenterale possono passare a una delle formulazioni orali quando clinicamente indicato. In questi casi non è necessario modificare la dose, perché linezolid ha una biodisponibilità orale del 100% circa.

Dose raccomandata e durata del trattamento negli adulti:

La durata del trattamento dipende dal patogeno, dalla sede e gravità dell’infezione e dalla risposta clinica del paziente.

Le seguenti raccomandazioni per la durata della terapia rispecchiano quelle utilizzate negli studi clinici. Regimi terapeutici più brevi possono essere idonei per alcuni tipi d’infezione, ma non sono stati valutati negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è in genere di 28 giorni. La sicurezza e l’efficacia di linezolid quando somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 4.4).

Per le infezioni associate a batteriemia concomitante non è necessario aumentare la dose raccomandata o la durata del trattamento.

Le dosi raccomandate sono le seguenti:

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nella compromissione renale grave (con CL CR <30 mL/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non essendo nota la rilevanza clinica di un’esposizione superiore (fino a 10 volte) ai due metaboliti principali di linezolid nei pazienti con insufficienza renale grave, linezolid deve essere usato con particolare cautela in questi pazienti e soltanto quando il beneficio atteso è considerato superiore al rischio teorico.

Poiché il 30% circa della dose di linezolid viene rimosso in 3 ore di emodialisi, linezolid deve essere somministrato dopo la dialisi nei pazienti sottoposti a questo tipo di trattamento. I metaboliti principali di linezolid vengono in parte rimossi con l’emodialisi, ma la loro concentrazione ri­mane

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notevolmente più alta dopo la dialisi rispetto a quella osservata nei pazienti con funzione renale normale o insufficienza renale da lieve a moderata.

Pertanto, linezolid deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con insufficienza renale grave sottoposti a dialisi e soltanto quando il beneficio atteso è considerato superiore al rischio teorico.

Attualmente non vi è esperienza con la somministrazione di linezolid in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (continuous ambulatory peritoneal dialysis , CAPD) o a trattamenti alternativi per l’insufficienza renale (diversi dall’emodialisi).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, i dati clinici sono limitati e si raccomanda di usare linezolid in questi pazienti soltanto quando il beneficio atteso è considerato superiore al rischio teorico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

I dati sulla farmacocinetica, sicurezza ed efficacia di linezolid nei bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni) sono insufficienti per stabilire il dosaggio raccomandato (vedere paragrafo 5.1 e 5.2). Pertanto, finché i dati non sono disponibili, l’uso di linezolid in questo gruppo di età non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

La dose raccomandata di linezolid deve essere somministrata due volte al giorno.

La soluzione per infusione deve essere somministrata nell’arco di 30–120 minuti.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità a linezolid o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Linezolid non deve essere usato nei pazienti che assumono un qualsiasi medicinale che inibisce la monoaminossidasi A o B (ad es. fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o nelle due settimane successive all’assunzione di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).

A meno che non siano disponibili strutture idonee alla stretta osservazione e al monitoraggio della pressione arteriosa, linezolid non deve essere somministrato a pazienti affetti dalla seguenti condizioni cliniche sottostanti o in trattamento concomitante con i seguenti medicinali:

I dati sugli animali suggeriscono che linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e pertanto l’allattamento deve essere interrotto prima e durante la somministrazione (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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Linezolid deve essere somministrato a questi pazienti soltanto quando è possibile uno stretto monitoraggio dei livelli di emoglobina, delle conte ematiche e della conta piastrinica.

Qualora si presenti una mielosoppressione significativa durante la terapia con linezolid, il trattamento deve essere interrotto, a meno che non sia considerato assolutamente necessario continuare la terapia; in questo caso, le conte ematiche devono essere monitorate strettamente e devono essere adottate strategie di gestione idonee.

Inoltre, si raccomanda il monitoraggio settimanale dell’emocromo completo (comprendente livelli di emoglobina, piastrine e conta leucocitaria totale e differenziata) nei pazienti che ricevono linezolid, indipendentemente dalla conta ematica al basale.

Anemia

Negli studi sull’uso compassionevole è stata segnalata una maggiore incidenza di anemia grave nei pazienti trattati con linezolid per un periodo superiore a quello massimo raccomandato di 28 giorni. Questi pazienti necessitavano più frequentemente di trasfusioni di sangue. Casi di anemia con necessità di trasfusione di sangue sono stati segnalati anche post-marketing, con un numero maggiore di casi nei pazienti trattati con linezolid per più di 28 giorni.

Casi di anemia sideroblastica sono stati segnalati post-marketing. Nei casi in cui era nota la data d’insorgenza, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per più di 28 giorni. La maggior parte dei pazienti ha presentato una ripresa totale o parziale dopo l’interruzione del trattamento con linezolid, con o senza trattamento dell’anemia.

In uno studio in aperto, condotto su pazienti in condizioni gravi con infezioni associate al catetere intravascolare, è stata osservata una mortalità eccessiva nei pazienti trattati con linezolid rispetto a quelli trattati con vancomicina/di­cloxacillina/o­xacillina [78/363 (21,5%) vs. 58/363 (16,0%)]. Il fattore principale che incideva sulla percentuale di mortalità era l’infezione da gram-positivi al basale. Le percentuali di mortalità erano simili nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da organismi gram-positivi (rapporto di probabilità 0,96; intervallo di confidenza al 95%: 0,58–1,59), ma erano notevolmente superiori (p = 0,0162) nel braccio linezolid nei pazienti con qualsiasi altro patogeno o nessun patogeno al basale (rapporto di probabilità 2,48; intervallo di confidenza al 95%: 1,38–4,46). Lo squilibrio maggiore è stato osservato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all’interruzione del medicinale dello studio. Un numero maggiore di pazienti del braccio linezolid ha contratto infezioni da patogeni gram-negativi durante lo studio ed è deceduto a causa di infezioni dovute a patogeni gram-negativi e infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, linezolid deve essere usato nei pazienti con co-infezione da organismi gram-

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negativi nota o possibile soltanto se non sono disponibili opzioni terapeutiche alternative (vedere paragrafo 4.1). In queste circostanze, il trattamento contro gli organismi gram-negativi deve essere iniziato contemporaneamente.

Diarrea associata agli antibiotici e colite associata agli antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea associata a Clostridium difficile , sono state segnalate in associazione con l’uso di pressoché tutti gli antibiotici, linezolid incluso, e la loro severità può variare dalla diarrea lieve alla colite fatale. Pertanto è importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che manifestano una diarrea grave durante o dopo l’uso di linezolid. In caso di diarrea associata ad antibiotici o colite associata ad antibiotici sospetta o confermata, il trattamento in corso con gli antibatterici, linezolid incluso, deve essere interrotto e devono essere adottate immediatamente misure terapeutiche idonee. In questa situazione, i medicinali che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

Con l’uso di linezolid sono stati segnalati casi di acidosi lattica. I pazienti che durante il trattamento con linezolid manifestano segni e sintomi di acidosi metabolica, comprendenti nausea o vomito ricorrente, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, necessitano immediatamente di attenzione medica. In presenza di acidosi lattica, i benefici della prosecuzione dell’uso di linezolid devono essere valutati in rapporto ai potenziali rischi.

Linezolid inibisce la sintesi proteica mitocondriale. A causa di tale inibizione possono manifestarsi eventi avversi come acidosi lattica, anemia e neuropatia (ottica e periferica); questi eventi sono più comuni quando il medicinale viene usato per più di 28 giorni.

Vi sono state segnalazioni spontanee di sindrome serotoninica associata alla co-somministrazione di linezolid e agenti serotoninergici, compresi ad es. antidepressivi quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors , SSRI) (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, la co-somministrazione di linezolid e agenti serotoninergici è controindicata (vedere paragrafo 4.3), a meno che la somministrazione di linezolid in concomitanza con gli agenti serotoninergici non sia essenziale. In tal caso, i pazienti devono essere osservati con attenzione in merito ai segni e sintomi della sindrome serotoninica, come disfunzione cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e incoordinazione. Qualora si manifestino segni e sintomi, il medico devo prendere in considerazione l’interruzione di uno o entrambi i trattamenti; se si interrompe l’uso dell’agente serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da sospensione.

Nei pazienti trattati con linezolid sono state segnalate neuropatia periferica, neuropatia ottica e neurite ottica, talvolta con progressione fino alla perdita della vista; le segnalazioni riguardavano soprattutto pazienti trattati per un periodo superiore alla durata massima raccomandata di 28 giorni.

Tutti i pazienti devono essere istruiti a riferire eventuali sintomi di compromissione della vista, come alterazioni dell’acuità visiva, alterazioni della visione dei colori, visione annebbiata o difetto del campo visivo. In questi casi si raccomanda una visita tempestiva, se necessario con invio all’oculista. Se un paziente assume linezolid per un periodo superiore ai 28 giorni raccomandati, la funzione visiva deve essere monitorata a intervalli regolari.

In presenza di neuropatia periferica o ottica, la prosecuzione dell’uso di linezolid deve essere valutata in rapporto ai potenziali rischi.

Il rischio di neuropatie può essere aumentato quando linezolid viene usato in pazienti che assumono o hanno recentemente assunto antimicobatterici per il trattamento della tubercolosi.

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Nei pazienti trattati con linezolid sono state segnalate convulsioni. Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano convulsioni o fattori di rischio per le convulsioni all’anamnesi. I pazienti devono essere istruiti a informare il medico in caso di convulsioni all’anamnesi.

Linezolid è un inibitore reversibile non selettivo delle monoaminossidasi (I-MAO); tuttavia, alle dosi usate per la terapia antibatterica, non ha un effetto antidepressivo. Sono disponibili dati molto limitati da studi di interazione farmacologica e sulla sicurezza di linezolid quando somministrato a pazienti con malattie sottostanti e/o in trattamento concomitante con medicinali che possono comportare il rischio di inibizione delle MAO. Pertanto, l’uso di linezolid non è raccomandato in queste circostanze, a meno che il paziente non possa essere osservato e monitorato strettamente (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti devono essere istruiti a non consumare grandi quantità di cibi ricchi di tiramina (vedere paragrafo 4.5).

Gli effetti della terapia con linezolid sulla flora normale non sono stati valutati in studi clinici.

L’uso di antibiotici può occasionalmente determinare una proliferazione eccessiva di organismi non suscettibili. Ad esempio, il 3% circa dei pazienti trattati con le dosi raccomandate di linezolid ha presentato candidiasi associata al medicinale durante gli studi clinici. In caso di superinfezione durante la terapia, devono essere adottate le misure idonee.

Linezolid deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con insufficienza epatica grave e/o insufficienza renale grave, e soltanto quando il beneficio atteso è considerato superiore al rischio teorico (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Linezolid ha ridotto in modo reversibile la fertilità e indotto anomalie della morfologia degli spermatozoi nei ratti maschi adulti a livelli di esposizione approssimativamente uguali a quelli attesi nell’uomo; non sono noti possibili effetti di linezolid sul sistema riproduttivo maschile nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).

La sicurezza e l’efficacia di linezolid quando somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state stabilite.

Gli studi clinici controllati non hanno incluso pazienti con lesioni del piede diabetico, da decubito o ischemiche, ustioni severe o gangrena. Pertanto, l’esperienza nell’uso di linezolid nel trattamento di queste patologie è limitata.

300 ml di soluzione contengono 13,7 g di glucosio. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito o da altre malattie associate a intolleranza al glucosio.

300 ml di soluzione contengono inoltre 114 mg di sodio (4,96 mmol). Il contenuto in sodio va tenuto in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori delle monoaminossidasi

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Linezolid è un inibitore reversibile non selettivo delle monoaminossidasi (I-MAO). Sono disponibili dati limitati da studi di interazione farmacologica e sulla sicurezza di linezolid quando somministrato a pazienti in trattamento concomitante con medicinali che possono comportare il rischio di inibizione delle MAO. Pertanto, l’uso di linezolid non è raccomandato in queste circostanze, a meno che il paziente non possa essere osservato e monitorato strettamente (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

In volontari sani normotesi, linezolid ha potenziato l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolamina cloridrato. La co-somministrazione di linezolid con pseudoefedrina o fenilpropano­lamina ha determinato aumenti medi di 30–40 mmHg della pressione sistolica, in confronto ad aumenti di 11–15 mmHg con solo linezolid, 14–18 mmHg con sola pseudoefedrina o fenilpropano­lamina e 8–11 mmHg con placebo. Non sono stati condotti studi simili in soggetti ipertesi. In caso di co-somministrazione con linezolid si raccomanda una titolazione accurata della dose dei medicinali ad azione vasopressoria, dopaminergici compresi, fino a ottenere la risposta desiderata.

Le potenziali interazioni farmacologiche con destrometorfano sono state studiate in volontari sani. Ai soggetti è stato somministrato destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) con o senza linezolid. Nei soggetti normali che hanno ricevuto linezolid e destrometorfano non sono stati osservati effetti da sindrome serotoninica (confusione, delirio, irrequietezza, tremori, rossore facciale, diaforesi, iperpiressia).

Esperienza post-marketing: è stato segnalato un paziente che ha manifestato effetti simili a quelli della sindrome serotoninica durante l’assunzione di linezolid e destrometorfano, che si sono risolti con l’interruzione di entrambi i trattamenti.

Durante l’uso clinico di linezolid con agenti serotoninergici, inclusi gli antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI), sono stati segnalati casi di sindrome serotoninica. Pertanto, mentre la co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3), la gestione dei pazienti per i quali è essenziale il trattamento con linezolid ed agenti serotoninergici è descritta nel paragrafo 4.4.

Nei soggetti che ricevevano linezolid e meno di 100 mg di tiramina non è stata osservata una risposta pressoria significativa. Questo indica che è sufficiente evitare di assumere quantità eccessive di cibi e bevande ad alto contenuto di tiramina (ad es. formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti a base di soia fermentata, come la salsa di soia).

Linezolid non è metabolizzato in misura rilevabile dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) e non inibisce alcuno delle isoforme del CYP clinicamente significative nell’uomo (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Parimenti, linezolid non induce gli isoenzimi P450 nel ratto. Pertanto, con linezolid non ci si attendono interazioni farmacologiche indotte dal CYP450.

L’effetto di rifampicina sulla farmacocinetica di linezolid è stato studiato in sedici volontari maschi adulti sani, ai quali sono stati somministrati 600 mg di linezolid due volte al giorno per 2,5 giorni con e senza 600 mg di rifampicina una volta al giorno per 8 giorni. Rifampicina ha ridotto in media la Cmax e l’AUC di linezolid, rispettivamente, del 21% [IC 90% 15; 27] e 32% [IC 90% 27; 37]. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico non sono noti.

Con l’aggiunta di warfarin alla terapia con linezolid allo stato stazionario è stata osservata una riduzione del 10% dell’INR massimo medio durante la co-somministrazione, con una riduzione del 5% dell’AUC dell’INR. I dati ottenuti in pazienti che hanno ricevuto warfarin e linezolid non sono sufficienti per valutare un eventuale significato clinico di questi risultati.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di linezolid in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Esiste un rischio potenziale per l’uomo.

Linezolid non deve essere usato durante la gravidanza salvo in caso di evidente necessità, cioè soltanto se il potenziale beneficio supera il rischio teorico.

Allattamento

I dati sugli animali e dati limitati nell’uomo suggeriscono che linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e, pertanto, l’allattamento deve essere interrotto prima e durante la somministrazione.

Fertilità

Negli studi su animali, linezolid ha causato la riduzione della fertilità. (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di capogiro o sintomi di compromissione della vista (come descritto nei paragrafi 4.4 e 4.8) durante il trattamento con linezolid e istruiti a non guidare o usare macchinari qualora si manifesti uno qualsiasi di questi sintomi.

4.8 effetti indesiderati

Nella tabella sottostante è riportato un elenco di reazioni avverse al farmaco, con la frequenza basata sui dati per tutte le cause degli studi clinici nei quali sono stati arruolati più di 2.000 pazienti adulti che ricevevano le dosi raccomandate di linezolid per un massimo di 28 giorni.

Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%). Il 3% circa dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso associato al medicinale.

Altre reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing sono riportate nella tabella nella categoria di frequenza “non nota”, perché la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Durante il trattamento con linezolid sono stati osservati e segnalati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

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1 Vedere paragrafo 4.4.

2 Vedere paragrafi 4.3 e 4.5

3 Vedere in basso

Le seguenti reazioni avverse a linezolid sono state considerate gravi in casi rari: dolore addominale localizzato, attacchi ischemici transitori e ipertensione.

Negli studi clinici controllati nei quali linezolid è stato somministrato per un massimo di 28 giorni, nel 2,0% dei pazienti è stata segnalata anemia. In un programma sull’uso compassionevole in pazienti con infezioni potenzialmente fatali e co-morbilità sottostanti, la percentuale di pazienti che ha sviluppato anemia durante il trattamento con linezolid per ≤28 giorni è stata del 2,5% (33/1.326), rispetto al 12,3% (53/430) in caso di trattamento >28 giorni. La percentuale dei casi segnalati di anemia grave associata al medicinale che richiedeva trasfusioni di sangue è stata del 9% (3/33) nei pazienti trattati per ≤28 giorni e del 15% (8/53) in quelli trattati per >28 giorni. Vedere anche paragrafo 4.4.

I dati di sicurezza ottenuti in studi clinici su più di 500 pazienti pediatrici (dalla nascita a 17 anni) non indicano un profilo di sicurezza di linezolid nei pazienti pediatrici differente da quello dei pazienti adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicin ale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo..

4.9 sovradosaggio

Non è noto alcun antidoto specifico. Nessun caso di sovradosaggio è stato riportato.

Le seguenti informazioni possono essere utili:

Si consigliano misure di supporto e il mantenimento della filtrazione glomerulare. Il 30% circa di una dose di linezolid viene rimosso in 3 ore di emodialisi, ma non sono disponibili dati sulla rimozione di linezolid tramite dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due metaboliti principali di linezolid vengono in parte rimossi con l’emodialisi.

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I segni di tossicità nel ratto dopo dosi di 3.000 mg/kg/die di linezolid sono stati attività ridotta e atassia, mentre i cani trattati con 2.000 mg/kg/die hanno manifestato vomito e tremori.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri antibatterici, codice ATC: J 01 X X 08.

Proprietà generali

Linezolid è un antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici, gli ossazolidinoni. Possiede attività in vitro nei confronti di batteri gram-positivi aerobi e microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce la sintesi proteica batterica in modo selettivo, grazie a un meccanismo d’azione unico. In particolare, si lega a un sito sul ribosoma batterico (23S della subunità 50S) e previene la formazione di un complesso d’inizio 70S funzionale, un componente essenziale del processo di traslazione.

L’effetto post-antibiotico (postantibiotic effect , PAE) in vitro di linezolid per Staphylococcus aureus è stato di circa 2 ore. Quando misurato in modelli animali, il PAE in vivo è stato, rispettivamente, di 3,6 e 3,9 ore per Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae. Negli studi sugli animali, il parametro farmacodinamico chiave per l’efficacia è stato il tempo al superamento della minima concentrazione inibente (minimum inhibitory concentration , MIC) per l’organismo infettante da parte dei livelli plasmatici di linezolid.

Valori soglia

I valori soglia per la minima concentrazione inibente (MIC) stabiliti dallo European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per linezolid (01.01.2016 v 6.0) sono i seguenti:

Organismo MIC mg/L

*I valori soglia non associati alla specie sono stati determinati principalmente in base ai dati farmacocineti­ci/farmacodina­mici e sono indipendenti dalla distribuzione della MIC di specie specifiche. Sono validi soltanto per gli organismi ai quali non è stato assegnato un valore soglia specifico e non per le specie per le quali l’analisi della sensibilità non è raccomandata.

Suscettibilità

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie ed è opportuno disporre di informazioni locali sulla resistenza, in particolare per il trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, rivolgersi agli esperti del settore quando la prevalenza locale della resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità del medicinale, perlomeno per alcuni tipi di infezioni.

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Organismi suscettibili

Aerobi gram-positivi: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Stafilococchi coagulasi-negativi Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococchi di gruppo C Streptococchi di gruppo G

Anaerobi gram-positivi: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Specie di Peptostreptococ­cus

5.2 proprietà farmacocinetiche

Linezolid 2 mg/mL contiene principalmente (s)-linezolid, che è biologicamente attivo e viene metabolizzato a derivati inattivi.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, linezolid è assorbito rapidamente e ampiamente. Le massime concentrazioni plasmatiche si raggiungono entro 2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità orale assoluta di linezolid (somministrazione orale ed endovenosa in uno studio di crossover ) è completa (approssimati­vamente 100%). L’assorbimento non è influenzato in misura significativa dall’assunzione di cibo e l’assorbimento della sospensione orale è simile a quello raggiunto con le compresse rivestite

La Cmax e Cmin plasmatica di linezolid (media e [DS]) allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa di 600 mg due volte al giorno sono state, rispettivamente, di 15,1 [2,5] mg/l e 3,68 [2,68] mg/l.

In un altro studio con somministrazione orale di 600 mg due volte al giorno fino allo stato stazionario, Cmax e Cmin sono state, rispettivamente, di 21,2 [5,8] mg/l e 6,15 [2,94] mg/l. Lo stato stazionario viene raggiunto entro il secondo giorno di somministrazione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è in media di circa 40–50 litri negli adulti sani e corrisponde approssimativamente all’acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è del 31% circa e non è dipendente dalla concentrazione.

Le concentrazioni di linezolid sono state determinate in diversi liquidi in un numero limitato di soggetti nell’ambito di studi condotti su volontari dopo somministrazioni multiple. Il rapporto tra linezolid nella saliva e nel sudore e linezolid plasmatico è stato, rispettivamente, di 1,2:1,0 e 0,55:1,0. Il rapporto per il liquido di rivestimento epiteliale e le cellule alveolari polmonari è stato, rispettivamente, di 4,5:1,0 e 0,15:1,0 quando misurato alla Cmax allo stato stazionario. In un piccolo studio condotto su soggetti con shunt ventricolo-peritoneali e meningi sostanzialmente non infiammate, il rapporto tra linezolid nel liquido cerebrospinale e linezolid plasmatico alla Cmax è stato di 0,7:1,0 dopo somministrazioni multiple di linezolid.

Biotrasformazione

Linezolid è metabolizzato soprattutto tramite ossidazione dell’anello morfolinico, con formazione prevalente di due derivati inattivi dell’acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) e il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586). Il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586) è il metabolita predominante nell’uomo e si forma verosimilmente attraverso un processo non enzimatico. Il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) è meno abbondante. Sono stati caratterizzati anche altri metaboliti minori inattivi.

Eliminazione

Nei pazienti con funzione renale normale o insufficienza renale da lieve a moderata, linezolid è escreto prevalentemente allo stato stazionario nelle urine sotto forma di PNU-142586 (40%), farmaco parentale (30%) e PNU-142300 (10%). Nelle feci non si riscontra praticamente farmaco parentale, mentre il 6% e 3% circa di ogni dose appare, rispettivamente, sotto forma di PNU-142586 e PNU-142300. L’emivita di eliminazione di linezolid è in media di circa 5–7 ore.

La clearance non renale corrisponde al 65% circa della clearance totale di linezolid. Con dosi crescenti di linezolid si osserva un basso grado di non linearità della clearance. Ciò sembra dovuto a una minore clearance renale e non renale a concentrazioni più elevate di linezolid. Tuttavia, la differenza in termini di clearance è modesta e non si rispecchia nell’emivita di eliminazione apparente.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Popolazioni particolari

Compromissione renale

Dopo dosi singole di 600 mg è stato riscontrato un aumento di 7–8 volte dell’esposizione ai due metaboliti principali di linezolid nel plasma di pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min). Tuttavia, non è stato osservato alcun aumento dell’AUC del farmaco parentale. Benché i metaboliti principali di linezolid vengano in parte rimossi con l’emodialisi, i livelli plasmatici dei metaboliti dopo dosi singole di 600 mg erano notevolmente più elevati dopo la dialisi rispetto a quelli osservati nei pazienti con funzione renale normale o insufficienza renale da lieve a moderata.

In 24 pazienti con insufficienza renale severa, di cui 21 regolarmente sottoposti a emodialisi, il picco di concentrazione plasmatica dei due metaboliti principali dopo somministrazione per diversi giorni è stato superiore di circa 10 volte rispetto a quello osservato in pazienti con funzione renale normale. Il picco dei livelli plasmatici di linezolid non è risultato modificato.

Il significato clinico di questi risultati non è stato stabilito, perché i dati di sicurezza attualmente disponibili sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Dati limitati indicano che la farmacocinetica di linezolid, PNU-142300 e PNU-142586 non è alterata in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe Child-Pugh A o B). La farmacocinetica di linezolid in pazienti con insufficienza epatica severa (classe Child-Pugh C) non è stata esaminata. Tuttavia, poiché linezolid è metabolizzato attraverso un processo non enzimatico, una compromissione della funzione epatica non dovrebbe alterarne il metabolismo in misura significativa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica (età <18 anni)

Sono disponibili dati insufficienti sulla sicurezza e l’efficacia di linezolid nei bambini e negli adolescenti (età <18 anni) e pertanto l’uso di linezolid in questa fascia d’età non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Sono necessari ulteriori studi per formulare raccomandazioni riguardanti dosi sicure ed efficaci.

Gli studi farmacocinetici indicano che, dopo dosi singole e multiple nei bambini (di età compresa tra 1 settimana e 12 anni), la clearance di linezolid (basata su kg di peso corporeo) era maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, ma è diminuita con l’aumento dell’età.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione giornaliera di 10 mg/kg ogni 8 ore ha dato origine a esposizione simili a quelle ottenute con 600 mg due volte al giorno negli adulti.

Nei neonati fino 1 settimana d’età, la clearance sistemica di linezolid (basata su kg di peso corporeo) aumenta rapidamente nella prima settimana di vita. Pertanto, i neonati che ricevono giornalmente 10 mg/kg ogni 8 ore presenteranno la massima esposizione sistemica il primo giorno dopo il parto. Tuttavia, con questo regime di dose non si prevede un accumulo eccessivo nella prima settimana di vita, perché in quei giorni la clearance aumenta rapidamente.

Negli adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni), la farmacocinetica di linezolid è stata simile a quella degli adulti dopo una dose di 600 mg. Pertanto, gli adolescenti che ricevono giornalmente 600 mg ogni 12 ore presenteranno un’esposizione simile a quella osservata negli adulti che ricevono la stessa dose.

Nei pazienti pediatrici con shunt ventricolo-peritoneali che ricevevano 10 mg/kg di linezolid ogni 12 ore o ogni 8 ore sono state osservate concentrazioni variabili di linezolid nel liquido cerebrospinale

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

(cerebrospinal fluid , CSF) dopo somministrazioni singole o multiple di linezolid. Nel CSF non sono state costantemente raggiunte o mantenute concentrazioni terapeutiche. Pertanto, l’uso di linezolid per il trattamento empirico dei pazienti pediatrici con infezioni a carico del sistema nervoso centrale non è raccomandato.

Anziani

La farmacocinetica di linezolid non è alterata in misura significativa nei pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni.

Pazienti di sesso femminile

Nelle donne, il volume di distribuzione è leggermente inferiore rispetto a quello degli uomini e la clearance media è ridotta del 20% circa quando corretta in base al peso corporeo. Le concentrazioni plasmatiche sono più elevate nelle donne, il che può essere attribuito in parte alle differenze di peso corporeo. Tuttavia, poiché l’emivita media di linezolid non differisce in misura significativa tra uomini e donne, le concentrazioni plasmatiche nelle donne non dovrebbero aumentare in misura sostanziale rispetto a quelle notoriamente ben tollerate e, pertanto, non è necessario modificare la dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Linezolid ha ridotto la fertilità e la capacità riproduttiva nei ratti maschi a livelli di esposizione approssimativamente uguali a quelli riscontrati dell’uomo. Negli animali sessualmente maturi, questi effetti sono stati reversibili. Al contrario, gli effetti non sono stati reversibili negli animali giovani trattati con linezolid per quasi tutto il periodo di maturazione sessuale. Sono state riscontrate anomalie nella morfologia degli spermatozoi nei testicoli dei ratti maschi adulti, ipertrofia delle cellule epiteliali e iperplasia nell’epididimo. Linezolid ha alterato apparentemente la maturazione degli spermatozoi nel ratto. La somministrazione di testosterone non ha modificato in alcun modo gli effetti sulla fertilità mediati da linezolid. Nei cani trattati per 1 mese non è stata osservata ipertrofia epididimale, benché fossero evidenti alterazioni del peso della prostata, dei testicoli e dell’epididimo.

Gli studi di tossicità riproduttiva nel topo e nel ratto non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno a livelli di esposizione rispettivamente superiori di 4 volte o equivalenti a quelli dell’uomo. Le stesse concentrazioni di linezolid hanno indotto tossicità materna nel topo ed erano associate a un aumento delle morti embrionali, anche con perdita totale della cucciolata, a una riduzione del peso corporeo fetale e a un’esacerbazione della normale predisposizione genetica ad alterazioni dello sterno nel ceppo di topi. Nel ratto è stata osservata una lieve tossicità materna a esposizioni inferiori a quelle cliniche. È stata osservata una lieve tossicità fetale che si è manifestata con riduzione del peso fetale, ossificazione ridotta delle sternebre, ridotta sopravvivenza della cucciolata e lievi ritardi della maturazione. Dopo l’accoppiamento, gli animali di queste cucciolate hanno presentato un aumento reversibile correlato alla dose della perdita pre-impianto, con corrispondente riduzione della fertilità. Nel coniglio, il peso corporeo fetale era ridotto soltanto in presenza di tossicità materna (segni clinici, aumento ponderale ridotto e ridotta assunzione di cibo) a livelli di esposizione bassi pari a 0,06 volte rispetto all’esposizione prevista nell’uomo in base all’AUC. Questa specie è notoriamente sensibile agli effetti degli antibiotici.

Linezolid e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto in allattamento e le concentrazioni osservate sono superiori a quelle presenti nel plasma materno.

Linezolid ha indotto una mielosoppressione reversibile nel ratto e nel cane.

Nei ratti a cui linezolid è stato somministrato per via orale per 6 mesi è stata osservata una degenerazione assonale non reversibile da minima a lieve del nervo sciatico a dosi di 80 mg/kg/die; una degenerazione minima del nervo sciatico è stata osservata con questo livello di dose anche in 1 maschio in occasione di una necropsia ad interim a 3 mesi. È stata condotta una valutazione

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

morfologica sensibile su tessuti fissati tramite perfusione per la ricerca di una degenerazione del nervo ottico. Una degenerazione del nervo ottico da minima a moderata è stata evidente in 2 ratti maschi su 3 dopo 6 mesi di somministrazione, ma la correlazione diretta con il medicinale era dubbia a causa della natura acuta del risultato e della sua distribuzione asimmetrica. All’esame microscopico, la degenerazione osservata del nervo ottico era paragonabile alla degenerazione unilaterale spontanea del nervo ottico segnalata nei ratti anziani e può costituire un’esacerbazione delle comuni alterazioni di base.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità, oltre a quelli riportati in altri paragrafi di questo documento. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità/on­cogenicità a causa della breve durata di somministrazione e della mancanza di genotossicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glucosio monoidrato

Sodio citrato diidrato (E331)

Acido citrico monoidrato (E330)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

A questa soluzione non devono essere aggiunti additivi. Se linezolid è somministrato in concomitanza con altri medicinali, ogni medicinale deve essere somministrato separatamente in base alle relative istruzioni per l'uso. Similmente, se si deve utilizzare la stessa linea endovenosa per l’infusione sequenziale di diversi medicinali, la linea deve essere lavata prima e dopo la somministrazione di linezolid con una soluzione per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6).

Linezolid soluzione per infusione è fisicamente incompatibile con le seguenti sostanze: amfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isetionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e sulfametossazo­lo/trimetoprim. Inoltre, è chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico.

6.3 periodo di validità

Prima dell'apertura 3 anni.

Dopo la prima apertura

Dopo la prima apertura, il prodotto deve essere usato immediatamente.

Dopo diluizione o miscelazione con additivi

La stabilità chimica e fisica delle miscele con le soluzioni menzionate nel paragrafo 6.6 è stata dimostrata per 48 ore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso ricadono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Non refrigerare.

Tenere il flacone nella confezione originale fino all’uso per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone monouso, pronto all’uso, in polietilene a bassa densità (LDPE).

Il flacone contiene 300 mL di soluzione ed è confezionato in una scatola di cartone.

Ogni scatola di cartone contiene 1 o 10 flaconi.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Esclusivamente monouso. Controllare che non vi siano piccole perdite premendo con decisione sul flacone. Non usare il flacone se si osservano perdite, perché la sterilità può essere compromessa. Ispezionare la soluzione a vista prima dell’uso e usare soltanto le soluzioni limpide, da incolori a leggermente marroncine, prive di particelle. Non usare questi flaconi in collegamenti in serie. Eliminare la soluzione non utilizzata.

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Non ricollegare i contenitori parzialmente utilizzati.

Linezolid soluzione per infusione è compatibile con le seguenti soluzioni: infusione endovenosa di glucosio al 5%, infusione endovenosa di cloruro di sodio allo 0,9%, soluzione iniettabile Ringer lattato (soluzione iniettabile di Hartmann).

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Strasse 1

34212 Melsungen, Germania

Indirizzo postale:

B. Braun Melsungen AG

34209 Melsungen

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045128016 – " 2mg/ml Soluzione Per Infusione " 1 Flacone LDPE Da 300 ml

045128028 – " 2mg/ml Soluzione Per Infusione " 10 Flaconi LDPE Da 300 ml

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE