Riassunto delle caratteristiche del prodotto - LEVOFLOXACINA SANDOZ GMBH
1. denominazione del medicinale
Levofloxacina Sandoz GmbH 5 mg/ml soluzione per infusione.
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di levofloxacina sotto forma di levofloxacina emidrato.
Ogni flaconcino da 50 ml di Levofloxacina Sandoz GmbH 5mg/ml soluzione per infusione contiene 250 mg di levofloxacina sotto forma di levofloxacina emidrato.
Ogni flaconcino da 100 ml di Levofloxacina Sandoz GmbH 5mg/ml soluzione per infusione contiene 500 mg di levofloxacina sotto forma di levofloxacina emidrato.
Eccipienti
50 ml di soluzione per infusione contengono 7,7 mmol (177 mg) di sodio.
100 ml di soluzione per infusione contengono 15,4 mmol (354 mg) di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione per infusione.
Soluzione trasparente, da incolore a giallo a giallo-verdognolo (iso-osmotica, pH circa 4,1–5,1).
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Negli adulti per i quali è considerata appropriata la terapia endovenosa Levofloxacina Sandoz GmbH soluzione per infusione è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafo 5.1):
polmoniti comunitarie (acquisite in comunità); infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa pielonefrite; prostatite batterica cronica; infezioni della cute e dei tessuti molli.Prima di prescrivere levofloxacina è necessario considerare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato di agenti antibatterici.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Levofloxacina soluzione per infusione va somministrata per infusione endovenosa lenta una volta o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno presunto responsabile. In genere dopo qualche giorno, a seconda delle condizioni del paziente, è possibile passare da un trattamento iniziale per via endovenosa alla terapia orale (Levofloxacina Sandoz 250 o 500 mg compresse rivestite con film). Considerata la bioequivalenza delle forme parenterale e orale, può essere usato lo stesso dosaggio.
Durata del trattamento
La durata della terapia varia a seconda del decorso della malattia. Come per qualsiasi terapia antibiotica in generale, la somministrazione di Levofloxacina Sandoz GmbH (soluzione per infusione o compresse) deve proseguire per un minimo di 48–72 ore dopo che il paziente è diventato afebbrile o dopo che si è raggiunta l’eradicazione batterica.
Modo di somministrazione
Levofloxacina Sandoz GmbH soluzione per infusione è destinata esclusivamente all’infusione endovenosa lenta e va somministrata una volta o due volte al giorno. Il tempo di infusione deve essere di almeno 30 minuti per Levofloxacina Sandoz GmbH 250 mg soluzione per infusione o 60 minuti per la forma da 500 mg (vedere paragrafo 4.4). Dopo qualche giorno, a seconda delle condizioni del paziente, è possibile passare dall’applicazione iniziale per via endovenosa alla somministrazione orale allo stesso dosaggio.
Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2.
Per le incompatibilità con altre soluzioni per infusione vedere paragrafo 6.6.
Posologia
Per Levofloxacina Sandoz GmbH soluzione per infusione possono essere fornite le seguenti raccomandazioni di dosaggio :
Dosaggio nei pazienti adulti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >50 ml/min)
| Indicazione | Regime di dosaggio quotidiano (in funzione della gravità dell’infezione) |
| Polmonite comunitaria | 500 mg una volta o due volte al giorno |
| Infezioni complicate del tratto urinario, inclusa pielonefrite | 250 mg una volta al giorno* |
| Prostatite batterica cronica | 500 mg una volta al giorno |
| Infezioni della cute e dei tessuti molli | 500 mg due volte al giorno |
* Nei casi di infezioni gravi è necessario considerare l’opportunità di aumentare il dosaggio e, prima di iniziare la terapia, prestare particolare attenzione alle informazioni disponibili relative alla resistenza di levofloxacina. A causa della crescente resistenza a E. coli è inoltre necessario prendere in considerazione il regime di somministrazione di 500 mg/die.
Dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale
(clearance della creatinina < 50ml/min)
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
| Clearance della creatinina | Regime di dosaggio | ||
| 250 mg/24h | 500 mg/24h | 500 mg/12h | |
| prima dose : 250 mg | prima dose : 500 mg | prima dose : 500 mg | |
| 50–20 ml/min | quindi : 125 mg/24 h | quindi : 250 mg/24 h | quindi : 250 mg/12 h |
| 19–10 ml/min | quindi : 125 mg/48 h | quindi : 125 mg/24 h | quindi : 125 mg/12 h |
| <10 ml/min (compresa emodialisi e CAPD)1 | quindi : 125 mg/48 h | quindi : 125 mg/24 h | quindi : 125 mg/24 h |
1In seguito a emodialisi o a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) non sono necessarie dosi supplementari.
Dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio, poiché levofloxacina non viene metabolizzata in misura rilevante dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.
Dosaggio nei pazienti anziani
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti anziani, se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale- quelli associati alle differenze dei valori della clearance della creatinina (vedere Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale).
Uso nei bambini e negli adolescenti
Levofloxacina è controindicata nei bambini o negli adolescenti in periodo di crescita (fino a 18 anni – vedere paragrafo 4.3).
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità a levofloxacina, ad altri derivati chinolonici o a uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti epilettici. Pazienti con anamnesi di disturbi tendinei associati alla somministrazione di fluorochinoloni. Bambini o adolescenti nel periodo della crescita (fino a 18 anni). Gravidanza. Donne che allattano al seno.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con levofloxacina può non essere ottimale.
Le infezioni nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.
E’ molto probabile che lo S.aureus resistente alla meticillina (MRSA) possieda una co-resistenza ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. La levofloxacina quindi non è raccomandata per il trattamento di infezioni da MRSA note o sospette, a meno che risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo alla levofloxacina.
(vedere paragrafo 5.1).
Tempo di infusione
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Deve essere rispettata la raccomandazione relativa al tempo di infusione che non deve durare meno di 30 minuti per 250 mg o 60 minuti per 500 mg di Levofloxacina Sandoz GmbH soluzione per infusione. E’ noto che durante l’infusione di ofloxacina possono verificarsi tachicardia e una diminuzione temporanea della pressione arteriosa. In casi rari, può verificarsi un collasso circolatorio in seguito ad un marcato calo di pressione. Se dovesse verificarsi un notevole calo di pressione durante l’infusione di levofloxacina, (l-isomero di ofloxacina), l’infusione deve essere immediatamente interrotta..
Tendinite e rottura del tendine
Raramente può manifestarsi tendinite. Coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. La tendinite e la rottura del tendine, talvolta bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento con levofloxacina, e sono stati riportati casi verificatisi anche diversi mesi dopo l’interruzione della terapia. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti di età superiore ai 60 anni e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritta la levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il loro medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con la levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (es. immobilizzazione). (Vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disturbi associati a Clostridium difficile
La diarrea, particolarmente se grave, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con Levofloxacina Sandoz GmbH (anche diverse settimane dopo la conclusione della terapia), può essere sintomatica della malattia associata a Clostridium difficile (CDAD). La gravità della CDAD può variare da lieve a pericolosa per la sopravvivenza, e la sua forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). E’ pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano una grave diarrea durante o dopo il trattamento con Levofloxacina. Qualora si sospetti o venga confermata la CDAD, la levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere istituito al più presto un trattamento appropriato. In questa situazione clinica i medicinali antiperistaltici sono controindicati.
I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e scatenare attacchi epilettici. Levofloxacina Sandoz GmbH soluzione per infusione è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come per altri chinoloni, deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, , o nel caso di trattamento concomitante con medicinali che abbassano la soglia convulsiva cerebrale come la teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di convulsioni (vedere paragrafo 4.8), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.
I pazienti con difetti latenti o accertati dell’attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici chinolonici, e quindi la levofloxacina deve essere utilizzata con cautela.
Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, il dosaggio di Levofloxacina Sandoz GmbH deve essere adattato nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni di ipersensibilità
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Occasionalmente, dopo la somministrazione della dose iniziale levofloxacina può causare gravi reazioni di ipersensibilità, potenzialmente fatali (da angioedema fino a shock anafilattico – vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico curante o un dottore del pronto soccorso, che adotterà le opportune misure di emergenza.
Come accade con tutti i chinoloni, sono state segnalate anomalie nei valori glicemici, comprendenti sia ipoglicemia che iperglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (es., glibenclamide) o con insulina. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia in questi pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8).
Durante la terapia con levofloxacina è stata riportata fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (es. lampada solare, solarium) al fine di evitare la fotosensibilizzazione.
A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o del sanguinamento nei pazienti trattati con Levofloxacina Sandoz GmbH in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi medicinali vengono somministrati in modo concomitante (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti in trattamento con chinoloni, compresa levofloxacina, sono state riportate reazioni psicotiche. In casi molto rari queste sono degenerate in pensieri suicidi e comportamenti autolesionisti – a volte anche dopo una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, levofloxacina deve essere sospesa e devono essere istituite misure appropriate. Si raccomanda cautela quando levofloxacina deve essere utilizzata in pazienti psicotici o in pazienti con un’anamnesi di malattie psichiatriche.
Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. In casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda cautela nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.
Si deve usare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come ad esempio:
sindrome congenita dell’ intervallo QT prolungato. uso concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici). squilibri elettrolitici non compensati (ad esempio ipopotassiemia, ipomagnesiemia). pazienti anziani. patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia) (Vedere paragrafi 4.2 Dosaggio nei pazienti anziani, 4.5, 4.8 e 4.9).Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Nei pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale e neuropatia periferica sensomotoria, che può insorgere rapidamente (vedere paragrafo 4.8). Se il paziente presenta sintomi da neuropatia il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una situazione irreversibile.
Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività agli oppiacei può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico.
Con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica con eventuale insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie preesistenti, ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il loro medico nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, quali anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.
Questo medicinale contiene 354 mg (15,4 mmol) di sodio per ogni 100 ml di soluzione (3,54 g/l). Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta iposodica.
Esacerbazione della miastenia grave
Levofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.
Levofloxacina può esacerbare i sintomi della miastenia grave, una condizione che a sua volta può determinare l’insorgenza di una debolezza potenzialmente fatale dei muscoli respiratori. In presenza di qualsiasi segno di difficoltà respiratorie devono essere adottate contromisure adeguate (vedere paragrafo 4.8).
Come per altri antibiotici, l’uso della Levofloxacina, specie se prolungato, può indurre la proliferazione di microorganismi non sensibili. E’ quindi essenziale eseguire ripetute valutazioni delle condizioni del paziente. Qualora si manifesti una superinfezione durante la terapia, devono essere intraprese appropriate misure.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetti di altri prodotti medicinali su Levofloxacina soluzione per infusione
Teofillina, fenbufene o farmaci antinfiammatori non steroidei simili
Nel corso di uno studio clinico non sono state rilevate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia, quando i chinoloni vengono somministrati in concomitanza con teofillina, farmaci antinfiammatori non-steroidei o altri agenti che riducono la soglia degli attacchi, potrebbe verificarsi una marcata riduzione della soglia degli attacchi cerebrali.
Le concentrazioni di levofloxacina sono state più elevate di circa il 13% in presenza di fenbufene rispetto a quando il medicinale veniva somministrato da solo.
Probenecid e cimetidina hanno avuto un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è stata ridotta da cimetidina (24%) e da probenecid (34%). Questo è dovuto al fatto che entrambi i prodotti medicinali sono in grado di
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bloccare la secrezione tubulare renale di levofloxacina. Tuttavia, ai dosaggi testati nel corso dello studio, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative rivestano una rilevanza clinica.
Si raccomanda cautela quando levofloxacina viene somministrata in concomitanza con farmaci che influenzano la secrezione tubulare renale, come probenecid e cimetidina, in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica della levofloxacina non risulta modificata in modo clinicamente rilevante quando la levofloxacina viene somministrata in concomitanza con i seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina Effetti di Levofloxacina soluzione per infusione su altri prodotti medicinali
Quando è stata somministrata in concomitanza con levofloxacina l’emivita di ciclosporina è aumentata del 33%.
Nei pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (per esempio warfarina) è stato riportato un aumento dei valori dei parametri di coagulazione (PT/INR) e/o di sanguinamento, che può essere grave. Pertanto nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K devono essere monitorati i parametri di coagulazione.
Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici– vedere paragrafo 4.4, Prolungamento dell’intervallo QT ).
In uno studio di interazione farmacocinetica, la levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è un substrato per il CYP1A2), indicando così che la levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2.
4.6 gravidanza e allattamento
Gravidanza
Gli studi riproduttivi condotti sugli animali non hanno evidenziato alcun problema specifico.
Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo e a causa del rischio emerso in fase sperimentale di danni provocati dai fluorochinoloni alle cartilagini atte a sostenere il peso negli organismi in crescita, levofloxacina non deve essere utilizzata dalle donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
In assenza di dati nell’uomo e a causa del rischio emerso in fase sperimentale di danni provocati dai fluorochinoloni alle cartilagini atte a sostenere il peso degli organismi in crescita, levofloxacina non deve essere usato dalle donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti indesiderati (per esempio capogiri/vertigini , sonnolenza, disturbi visivi) possono compromettere le capacità di concentrazione e di reazione del paziente e costituire pertanto un
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fattore di rischio nelle situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (per esempio la guida di veicoli o l’utilizzo di macchinari ).
4.8 effetti indesiderati
Le seguenti informazioni derivano da dati provenienti da studi clinici condotti su oltre 8300 pazienti e da un’estesa esperienza post-marketing.
Le frequenze vengono definite sulla base della seguente convenzione
Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) | Non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100) | Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000) | Molto raro (<1/10.000) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e infestazioni | Infezione fungina Resistenza al patogeno | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia Eosinofilia | Trombocitopenia Neutropenia | Agranulocitosi | Pancitopenia Anemia emolitica | |
| Disturbi del sistema immunitario | Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) | Shock anafilattoide a (vedere paragrafo 4.4) | Shock anafilattico a | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Ipoglicemia, in particolare nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4) | Iperglicemia (vedere paragrafo 4.4) | ||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia Stato confusionale Nervosismo | Reazioni psicotiche (con, per esempio, allucinazioni, paranoia) Depressione Agitazione Sogni anomali Incubi | Disturbi psicotici con comportamento autolesionista, compresi ideazioni suicide e tentativi di suicidio (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea Capogiri | Sonnolenza Tremori Disgeusia | Convulsioni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Parestesia | Ipoestesia Parosmia, compresa anosmia Ageusia | Neuropatia periferica sensoriale (vedere paragrafo 4.4) Neuropatia periferica sensomotoria (vedere paragrafo 4.4) Sincope |
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi, come offuscamento della vista | Perdita transitoria della vista | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | Tinnito | Perdita dell’udito Compromissione dell’udito |
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| Classificazione per sistemi e organi | Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) | Non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100) | Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000) | Molto raro (<1/10.000) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Patologie cardiache | Tachicardia | Aritmia ventricolare e torsades de pointes (segnalate in prevalenza nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT), prolungamento dell’intervallo QT, evidenziato da elettrocardiogramma (vedere paragrafi 4.4 e 4.9) | |||
| Patologie vascolari | Flebite | Ipotensione | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Broncospasmo | Polmonite allergica | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea Vomito Nausea | Dolore addominale Dispepsia Flatulenza Costipazione | Diarrea emorragica, che in casi molto rari può essere indicative di enterocolite, compresa colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) | Pancreatite | |
| Patologie epatobiliari | Aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT) | Aumento della bilirubina plasmatica | Epatite | Ittero e grave danno epatico, compresi casi con insufficienza epatica acuta, in prevalenza nei pazienti con gravi patologie basali (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo b | Rash Prurito Orticaria Iperidrosi | Reazione di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) | Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens- Johnson Eritema multiforme Stomatite | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia Mialgia | Disturbi tendinei (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), compresa tendinite (per esempio del tendine di Achille) Debolezza muscolare, che può rivestire particolare importanza nei pazienti con miastenia grave | Rottura del tendine (per esempio del tendine di Achille -vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Questo effetto indesiderato può insorgere entro 48 ore dall’inizio del trattamento e può essere bilaterale | Rabdomiolisi Rottura del muscolo Artrite |
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| Classificazione per sistemi e organi | Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) | Non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100) | Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000) | Molto raro (<1/10.000) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| (vedere paragrafo 4.4) | |||||
| Patologie renali e urinarie | Aumento della creatinina sierica | Insufficienza renale acuta (per esempio dovuta a nefrite interstiziale) | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione nel sito di infusione (dolore, arrossamento) | Astenia | Piressia | Dolore (compreso dolore alla schiena, al torace e alle estremità) |
a Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono a volte insorgere anche dopo la prima dose. b Le reazioni muco-cutanee possono a volte insorgere anche dopo la prima dose.
Altri effetti indesiderati che sono stati associati alla somministrazione di fluorochinoloni comprendono:
sintomi extrapiramidali, discinesia vasculite leucocitoclastica attacchi di porfiria nei pazienti affetti da porfiria.4.9 sovradosaggio
Secondo studi di tossicità condotti sugli animali o studi clinici farmacologici effettuati con dosi sovra-terapeutiche, i segni più importanti che si possono prevedere in seguito a un sovradosaggio di Levofloxacina Sandoz GmbH soluzione per infusione sono relativi al sistema nervoso centrale, come confusione, capogiri, compromissione dello stato di coscienza e attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT. Nel corso dell’esperienza post-marketing sono stati osservati effetti a carico del SNC, compresi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore.
In caso di sovradosaggio deve essere istituito un trattamento sintomatico. A causa di un possibile prolungamento dell’intervallo QT è inoltre necessario effettuare un controllo elettrocardiografico. Le emodialisi, comprese dialisi peritoneale e CAPD, non sono efficaci nel rimuovere levofloxacina dall’organismo. Non esiste alcun antidoto specifico.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Proprietà generali
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni.
Codice ATC: J01MA12
Levofloxacina è un antibatterico sintetico appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S(-) del racemo di ofloxacina.
Modalità di azione
Nella sua veste di agente antibatterico fluorochinolonico, levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e sulla topoisomerasi IV.
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Rapporto PK/PD
Il grado di attività battericida di levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è dovuto a una mutazione Gyr-A. In vitro si verifica una resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni. A causa della meccanismo d’azione, in genere non si verifica resistenza crociata tra levofloxacina e altre classi di agenti antibatterici.
Breakpoint
La tabella seguente presenta i breakpoint MIC (adatti all’effettuazione dei test MIC [mg/l] raccomandati da EUCAST per levofloxacina, i quali dividono gli organismi sensibili da quelli mediamente sensibili e questi ultimi da quelli resistenti.
Breakpoint clinici MIC per levofloxacina raccomandati da EUCAST (2006–06–20):
| Patogeno | Sensibile | Resistente |
| Enterobacteriacae | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Pseudomonas spp. | ||
| Acinetobacter spp. | ||
| Staphylococcus spp. | ||
| Streptococcus A,B,C, G | ||
| Breakpoint non relativi alla specie3 | ||
| S. pneumoniae 1 | ≤2 mg/l | >2 mg/l |
| H.influenzae M. catarrhalis 2 | ≤1 mg/l | >1 mg/l |
1 Streptococcus pneumoniae di tipo selvatico S. pneumoniae non sono considerati sensibili a ciprofloxacina od ofloxacina e sono quindi classificati come intermedi. Per ofloxacina il breakpoint I/R è stato aumentato da 1,0 a 4,0 mg/l e per levofloxacina il breakpoint S/I è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di dividere la distribuzione del tipo MIC selvatico.
I breakpoint per levofloxacina sono relativi a una terapia con dosaggi elevati.
2 I ceppi con valori MIC superiori ai breakpoint S/I sono molto rari o non sono stati ancora segnalati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica su ciascuno di questi isolati devono essere ripetuti e se il risultato è confermato gli isolati devono essere inviati a un laboratorio di riferimento. Fino a quando non vi sia la prova di una risposta clinica per gli isolati confermati con MIC superiore all’attuale breakpoint di
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resistenza (in corsivo), essi devono essere segnalati come resistenti.
Haemophilus/Moraxella – In H. influenzae possono verificarsi bassi livelli di resistenza ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina 0,125–0,5 mg/l). Non vi è alcuna prova del fatto che un basso livello di resistenza rivesta importanza clinica nelle infezioni del tratto respiratorio dovute a H. influenzae.
3 I breakpoint non relativi alla specie sono stati determinati in prevalenza sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e sono indipendenti dalle distribuzioni MIC delle specie specifiche. Devono essere utilizzati solo per le specie non menzionate nella tabella o nelle note.
Spettro antibatterico
Per le specie selezionate la prevalenza di resistenza può variare dal punto di vista sia geografico sia temporale, pertanto è auspicabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi.
Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, deve essere chiesto il parere di esperti.
Specie comunemente sensibili
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Staphylococcus aureus * (1)
Coagulasi negativo sensibile alla meticillina
Staphylococcus spp., compreso Staphylococcus saprophyticus
Streptococci
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae *
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis *
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Clostridium perfringens
Fusobacterium
Prevotella$
Propionibacterium
Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae *
Chlamydophila psittaci
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae *
Ureaplasma urealyticum
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Batteri aerobici Gram-positivi Enterococcus faecalis*
Batteri aerobici Gram-negativi Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens *
Batteri anaerobici Peptostreptococcus
Organismi inerentemente resistenti Batteri aerobici Gram-positivi Enterococcus faecium
Burkholderia cepacia
Bacteroides
Clostridium difficile
∗ L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate.
$ Sensibilità naturale intermedia.
(1) Nei casi di S. aureus resistente alla meticillina esiste un elevato tasso di co-resistenza ai fluorochinoloni.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
Circa il 30–40% di levofloxacina si lega alle proteine sieriche. Dosaggi multipli di levofloxacina 500 mg una volta al giorno hanno dimostrato un accumulo trascurabile. In seguito a dosaggi di 500 mg due volte al giorno si verifica un modesto ma prevedibile accumulo di levofloxacina. Lo steady state viene raggiunto entro 3 giorni.
Penetrazione nei tessuti e nei fluidi dell’organismo
Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento (ELF)
In seguito alla somministrazione di 500 mg per via orale le concentrazioni massime di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono state rispettivamente pari a 8,3 µg/g e 10,8 µg/ml e sono state raggiunte circa un’ora dopo la somministrazione.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Penetrazione nel tessuto polmonare
In seguito alla somministrazione di 500 mg per via orale nel tessuto polmonare le concentrazioni massime di levofloxacina sono state pari a circa 11,3 µg/g e sono state raggiunte tra 4 e 6 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni nel tessuto polmonare superano in modo significativo quelle plasmatiche.
Penetrazione nel liquido delle bolle
Dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una o due volte al giorno, in seguito alla somministrazione le concentrazioni massime di levofloxacina nel liquido delle bolle (rispettivamente pari a circa 4,0 e 6,7 µg/ml) vengono raggiunte in 2–4 ore.
Penetrazione nel liquido cerebro-spinale
Levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale.
Penetrazione nel tessuto prostatico
In seguito alla somministrazione orale di 500 mg di levofloxacina una volta al giorno per tre giorni, le concentrazioni medie nel tessuto prostatico sono state pari a 8,7 µg/g, 8,2 µg/g e 2 µg/g, rispettivamente dopo 2, 6 e 24 ore; il rapporto medio concentrazione prostatica/plasmatica è stato pari a 1,84.
Concentrazione nelle urine
8–12 ore dopo la somministrazione di una singola dose orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg le concentrazioni medie nelle urine sono state rispettivamente pari a 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.
Metabolismo
Levofloxacina viene metabolizzata in piccola parte nei metaboliti desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della dose escreta nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta a inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione endovenosa, levofloxacina viene eliminata dal plasma in modo relativamente lento (t½: 6–8 ore). L’escrezione avviene in prevalenza per via renale (>85% della dose somministrata).
Il fatto che non esistano sostanziali differenze farmacocinetiche tra somministrazione orale o endovenosa suggerisce che le vie di somministrazione possano essere intercambiabili.
Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica di levofloxacina è influenzata dall’insufficienza renale. Con la diminuzione della funzionalità renale diminuiscono anche l’eliminazione renale e la clearance, mentre aumentano le emivite di eliminazione, come indicato nella tabella seguente:
| Clcr [ml/min] | <20 | 20–40 | 50–80 |
| ClR [ml/min] | 13 | 26 | 57 |
| t1/2 [h] | 35 | 27 | 9 |
Pazienti anziani
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Non esistono differenze significative nella farmacocinetica di levofloxacina tra giovani e anziani, a eccezione di quelle relative alle differenze nella clearance della creatinina.
Differenze per generi
Analisi separate effettuate su pazienti maschi e femmine hanno mostrato nella farmacocinetica di levofloxacina differenze relative al genere da piccole a marginali. La rilevanza clinica di queste differenze non è stata stabilita.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
I valori di dose letale media (DL50) ottenuti nel topo e nel ratto dopo somministrazione endovenosa di levofloxacina sono risultati compresi tra 250 e 400 mg/kg; nel cane il valore DL50 è stato pari a circa 200 mg/kg, con il decesso di uno dei due animali che avevano ricevuto tale dose.
Tossicità a dosaggi ripetuti
Sono stati condotti studi con somministrazione per via endovenosa della durata di un mese nel ratto (20, 60, 180 mg/kg/die) e nella scimmia (10, 25, 63 mg/kg/die) e della durata di 3 mesi nel ratto (10, 30, 90 mg/kg/die).
Negli studi sul ratto il NOEL (No Observed Adverse Effect Level – livello al quale non si osservano effetti avversi ) è stato calcolato pari a 20 e 30 mg/kg/die, rispettivamente negli studi di un mese e di 3 mesi.
In entrambi gli studi a dosi di 20 mg/die e superiori sono stati osservati depositi cristallini nelle urine. Dosaggi elevati (180 mg/kg/die somministrati per la durata di un mese o 30 mg/kg/die e oltre somministrati per la durata di 3 mesi) hanno provocato una lieve diminuzione del consumo di cibo e dell’aumento del peso corporeo. Gli esami ematologici hanno mostrato una riduzione degli eritrociti e un incremento dei leucociti e dei reticolociti alla fine del primo mese di trattamento, ma non dopo 3 mesi.
Negli studi sulla scimmia il NOEL è stato calcolato pari a 63 mg/kg/die, con solo una riduzione di secondaria importanza nel consumo di cibo e di acqua a tale dose.
Tossicità riproduttiva
Nel ratto levofloxacina non ha manifestato alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive a dosi orali fino a 360 mg/kg/die o a dosi endovenose fino a 100 mg/kg/die.
Nel ratto levofloxacina non è stata teratogena a dosi orali fino a 810 mg/kg/die o a dosi endovenose fino a 160 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti teratogeni nel coniglio trattato per via orale a dosi fino a 50 mg/kg/die o per via endovenosa a dosi fino a 25 mg/kg/die.
Levofloxacina non ha avuto effetti sulla fertilità e il suo unico effetto sui feti è stato un ritardo della maturazione dovuto alla tossicità materna.
Genotossicità
Levofloxacina non ha indotto mutazioni genetiche nelle cellule batteriche o di mammiferi, ma in vitro ha indotto aberrazioni cromosomiche nelle cellule polmonari del criceto cinese a dosi pari o superiori a 100 µg/ml, in assenza di attivazione metabolica. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi fratelli, sintesi non programmata del DNA, test dei letali dominanti) non evidenziano alcun potenziale genotossico.
Fototossicità
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Alcuni studi sul topo, condotti dopo somministrazione sia endovenosa sia orale, hanno dimostrato che levofloxacina presenta un’attività fototossica solo a dosi molto elevate. Levofloxacina non ha mostrato alcuna potenziale attività genotossica in un’analisi di fotomutagenesi e in un’analisi di fotocarcinogenesi ha ridotto lo sviluppo dei tumori.
Potenziale carcinogenico
Nel corso di uno studio di due anni sul ratto trattato con somministrazione dietetica (0, 10, 30 e 100 mg/kg/die) non è stata osservata alcuna indicazione di una potenziale carcinogenicità.
Tossicità per la cartilagine
Come altri fluorochinolonici, levofloxacina ha mostrato alcuni effetti sulla cartilagine del ratto e del cane (formazione di vesciche e cavità), soprattutto nell’animale giovane.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Cloruro di sodio
Acido cloridrico (per aggiustamento del pH)
Acqua per iniezioni
6.2 incompatibilità
6.3 periodo di validità
2 anni
Validità in uso
Dopo la rimozione della confezione esterna (scatola in cartone), la validità è pari a 3 giorni (in condizioni di luce artificiale).
Dopo la prima apertura
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 3 ore a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente.
Non è necessario proteggere la soluzione dalla luce durante l’infusione.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore ai 25°C.
Conservare i flaconcini nella confezione originale, allo scopo proteggere il medicinale dalla luce.
Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito/diluito vedere paragrafo 6.3.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Flaconcino di vetro chiaro (tipo I) da 50 ml contenente 50 ml di soluzione per infusione, chiuso con uno stopper in gomma (clorobutile) e con un tappo in alluminio dotato di sigillo flip-off in polipropilene.
Dimensione delle confezioni: 1, 5, 10 e 20 flaconi.
Flaconcino di vetro chiaro (tipo I) da 100 ml contenente 100 ml di soluzione per infusione, chiuso con uno stopper in gomma (clorobutile) e con un tappo in alluminio dotato di sigillo flip-off in polipropilene.
Dimensione delle confezioni: 1, 5, 10 e 20 flaconi.
Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Questo prodotto è inteso esclusivamente per uso singolo.
Levofloxacina soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente.
Prima della somministrazione la soluzione deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle e di scolorimento e deve essere utilizzata solo una soluzione chiara e incolore oppure chiara e di colore da giallo-verdognolo a giallo.
Miscelazione con altre soluzioni per infusione
Levofloxacina soluzione per infusione è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:
Cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione
Glucosio 50 mg/ml (5%) per iniezione
Soluzione di Ringer, glucosio 25 mg/ml (2,5%)
Combinazione di soluzioni per nutrizione parenterale (aminoacidi, carboidrati, elettroliti)
Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2.
Ispezionare il flaconcino prima dell’uso: il prodotto medicinale deve essere utilizzato solo se la soluzione è chiara e incolore, oppure chiara e di colore da giallo a giallo-verdognolo e priva di particelle in sospensione.
L’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata immediatamente dopo l’uso iniziale.
Il prodotto inutilizzato e/o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Se levofloxacina viene somministrata attraverso la stessa linea di infusione utilizzata anche per altri medicinali, è importante che questa linea di infusione sia adeguatamente lavata (per esempio con cloruro di sodio allo 0,9%) tra la somministrazione di levofloxacina e di altri prodotti medicinali per i quali è stata dimostrata incompatibilità con levofloxacina o per i quali la compatibilità con levofloxacina non è stata stabilita.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio sandoz gmbh – biochemiestrasse, 10 – 6250 kundl (austria)
Rappresentante per l’Italia :
Sandoz Spa – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n.040277016/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 50 ml
AIC n.040277028/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 5 flaconcini in vetro da 50 ml
AIC n.040277030/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 10 flaconcini in vetro da 50 ml
AIC n.040277042/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 20 flaconcini in vetro da 50 ml
AIC n.040277055/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 100 ml
AIC n.040277067/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 5 flaconcini in vetro da 100 ml
AIC n.040277079/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 10 flaconcini in vetro da 100 ml
AIC n.040277081/M
“5 mg/ml soluzione per infusione” 20 flaconcini in vetro da 100 ml