LEVOFLOXACINA MACLEODS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Levofloxacina Macleods 250 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene

250 mg di levofloxacina come principio attivo, corrispondenti a 256,23 mg di levofloxacina emiidrata.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film, di colore rosa, a forma di capsula, biconvesse, marcate con “ML” e “62” ai lati della linea di divisione più profonda su un lato e con una linea di divisione sull’altro lato.

La compressa può essere divisa in parti uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Levofloxacina Macleods è indicata negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafo 4.4 e 5.1):

Per le infezioni sopra menzionate Levofloxacina Macleods deve essere usata solo quando è considerato inappropriato l’uso degli agenti antibatterici comunemente raccomandati per la terapia iniziale di queste infezioni.

Levofloxavina Macleods può essere utilizzato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante il trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa.

Si dovrebbero prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’utilizzo appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Levofloxacina Macleods va somministrata una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione, nonché dalla suscettibilità del patogeno causale presunto.

Levofloxavina Macleods può essere utilizzato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato miglioramento durante il trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa; considerata la bioequivalenza delle forme parenterali e orali, può essere usato lo stesso dosaggio.Poso­logia

Può essere fornita la seguente raccomandazione sulla posologia di Levofloxacina Macleods:

dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >50 ml/min)

Popolazioni speciali

Funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)

1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).

Funzionalità epatica compromessa

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico dato che la levofloxacina non viene metabolizzata in misura significativa dal fegato e viene prevalentemente escreta dai reni.

Popolazione anziana

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nell’anziano, salvo quanto imposto dalla valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4 “Tendinite e rottura del tendine” e “Prolungamento dell’intervallo QT”).

Popolazione pediatrica

Levofloxacina Macleods è controindicata nei bambini e negli adolescenti nell’età della crescita (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Levofloxacina Macleods va ingerita senza masticare e con una sufficiente quantità di liquido. Può essere frazionata lungo la linea di divisione per adattare il dosaggio. Le compresse possono essere prese durante i pasti o nell’intervallo tra un pasto e l’altro. Levofloxacina Macleods va presa almeno due ore prima o due ore dopo la somministrazione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, oppure didanosina (solo formulazioni di didanosina con tampone contenente alluminio o magnesio) e sucralfato, in quanto si può verificare una riduzione dell’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

4.3

4.4

Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)

Lo S. aureus meticillino-resistente esprime molto comunemente resistenza crociata ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina. La levofloxacina non è quindi raccomandata per il trattamento delle infezioni note o sospette da MRSA, a meno che i risultati di laboratorio non abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina ( e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA sono considerati inappropriati).

La levofloxacina può essere usata nel trattamento della sinusite batterica acuta e nell’esacerbazione acuta della bronchite cronica quando queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate.

La resistenza ai fluorochinoloni da parte dell’E. coli – il patogeno più comune coinvolto nelle infezioni delle vie urinarie – varia nell’Unione Europea. Si consiglia ai prescrittori di tenere in considerazione la prevalenza locale della resistenza dell’E. coli ai fluorochinoloni.

Inalazione da Antrace: l’uso nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro del Bacillus anthracis e sui dati sperimentali degli animali insieme a dati limitati nell’uomo. I medici devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionale e/o internazionale relativi al trattamento dell’antrace.

Tendinite e rottura del tendine

Raramente può verificarsi una tendinite. Essa coinvolge più spesso il tendine di Achille e può determinarne la rottura. La tendinite e la rottura del tendine, a volte bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento con levofloxacina e sono stati segnalati fino a molti mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura del tendine è aumentato nei pazienti al di sopra dei 60 anni, nei pazienti trattati con dosi giornaliere di 1000 mg e nei pazienti sotto trattamento con corticosteroidi. Negli anziani la dose giornaliera deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). E’ quindi necessario uno stretto monitoraggio in caso di prescrizione di levofloxacina a questi pazienti. Tutti i pazienti devono consultare il medico se sperimentano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto immediatamente e iniziata la terapia appropriata (ad es. immobilizzazione) per il tendine colpito (vedere paragrafo 4.3 e 4.8).

Malattia associata a Clostridium difficile

La diarrea, soprattutto se grave, persistente e/o con tracce di sangue, durante o dopo il trattamento con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), può essere sintomatica di una malattia associata a Clostridium difficile (CDAD). CDAD può variare in gravità da lieve a pericolosa per la vita, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). È dunque importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. Se si sospetta o viene confermata CDAD la levofloxacina deve essere immediatamente interrotta e deve essere inziato un trattamento appropriato senza ritardi. In questa situaizone clinica i medicinali antiperistaltici sono controindicati.

Pazienti predisposti alle crisi convulsive

I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e possono provocare convulsioni. Levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come con gli altri chinoloni, va usata con estrema cautela nei pazienti predisposti alle crisi convulsive, o sotto trattamento concomitante con principi attivi che abbassano la soglia convulsiva cerebrale, come ad esempio la teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsive (vedere paragrafo 4.8) interrompere il trattamento con levofloxacina.

Pazienti con carenza di G-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con difetti latenti o effettivi nell’attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono avere un rischio maggiore di reazioni emolitiche quando trattati con agenti antibatterici chinolonici. Pertanto, se la levofloxacina deve essere usata in questi pazienti, deve essere monitorata la potenziale insorgenza dell’emolisi.

Pazienti con danno renale

Dato che la levofloxacina viene escreta principalmente dai reni, la dose di Levofloxacina Macleods deve essere aggiustata nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni da ipersensibilità

La levofloxacina può causare reazioni da ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali (ad es. dall’angioedema fino allo shock anafilattico), che seguono talvolta la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il medico o la guardia medica perché possano avviare le misure di emergenza appropriate.

Gravi reazioni bollose

Casi di reazioni cutanee bollose gravi quali sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica sono stati segnalati con levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni cutanee e/o della mucosa, si deve consigliare ai pazienti di contattare il proprio medico immediatamente prima di continuare il trattamento.

Disglicemia

Come per tutti i chinoloni, sono stati riferiti disturbi del glucosio ematico, inclusa sia la ipoglicemia che la iperglicemia, solitamente nei pazienti diabetici che ricevono un trattamento concomitante con agenti ipoglicemizzanti orali (ad es. glibenclamide) o insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti diabetici si raccomanda di monitorare accuratamente la glicemia (vedere paragrafo 4.8).

Prevenzione della fotosensibiliz­zazione

E’ stata segnalata fotosensibiliz­zazione con la levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di evitare l’esposizione non necessaria alla luce solare intensa o a raggi UV artificiali (ad es. lampade solari, solarium), durante il trattamento e per le successive 48 ore dopo l’interruzione del trattamento al fine di prevenire la fotosensibiliz­zazione.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Dato il possibile aumento nei test della coagulazione (PT/INR) e/o nel sanguinamento per i pazienti trattati con Levofloxacina Macleods in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), è indispensabile monitorare i test della coagulazione quando questi farmaci vengono somministrati allo stesso tempo (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni psicotiche

Nei pazienti sotto trattamento con chinoloni, compresa la levofloxacina, sono state documentate reazioni psicotiche. In casi molto rari, queste sono progredite verso pensieri suicidari e comportamento autolesivo, talvolta anche solo dopo una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso il paziente sviluppi queste reazioni, interrompere la levofloxacina e istituire misure appropriate. Prestare la massima cautela se occorre usare la levofloxacina nei pazienti psicotici o con anamnesi di malattia psichiatrica.

Prolungamento dell’intervallo QT

Prestare la massima cautela nell’uso dei fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, nei pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT come, per esempio:

– Sindrome congenita del QT lungo.

– Uso concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritmici di Classe Ia e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici).

– Squilibrio elettrolitico non corretto (ad es. ipocaliemia, ipomagnesiemia).

– Malattia cardiaca (ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto in queste popolazioni, si deve usare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina (vedere paragrafi 4.2 Popolazione anziana, 4.5, 4.8 e 4.9).

Neuropatia periferica

Nei pazienti sotto trattamento con fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, sono stati documentati casi di neuropatia sensitiva periferica e sensitiva-motoria periferica con esordio anche rapido (vedere paragrafo 4.8). Se il paziente sperimenta sintomi di neuropatia, interrompere la levofloxacina, al fine di prevenire lo sviluppo di una condizione irreversibile.

Patologie epatobiliari

Con la levofloxacina sono stati documentati casi di necrosi epatica fino all’insufficienza epatica fatale, principalmente nei pazienti con malattie sottostanti gravi, ad es. la sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il medico in caso di comparsa di segni o sintomi di patologie epatiche quali anoressia, ittero, colorazione scura delle urine, prurito o addome dolente.

Esacerbazione di miastenia grave

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno attività di blocco neuromuscolare e possono esacerbare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia grave. Gravi reazioni avverse postmarketing, incluse morte e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia grave. La levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi nota di miastenia grave.

Disturbi della vista

Se la vista diventa compromessa o si manifesta un qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente uno specialista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8).

Superinfezione

L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può causare una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Se si verifica una superinfezione durante la terapia, devono essere prese misure appropriate.

Interferenze con gli esami di laboratorio

Nei pazienti trattati con levofloxacina, la rilevazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falsi positivi. Può essere necessario confermare i test positivi agli oppiacei con metodi più specifici.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, pertanto, può produrre risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

4.5

Effetti di altri medicinali sulla Levofloxacina Macleods

Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina

L’assorbimento della levofloxacina viene significativamente ridotto quando le compresse di Levofloxacina Macleods vengono somministrate in concomitanza con sali di ferro o antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina con tampone contenente alluminio o magnesio). La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multivitaminici contenenti zinco sembrano ridurre il loro assorbimento orale. Nel caso delle preparazioni contenenti cationi divalenti o trivalenti, come ad esempio sali di ferro, sali di zinco o antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina con tampone contenente alluminio o magnesio), si raccomanda di non prendere tali sostanze 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di Levofloxacina Macleods (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina.

Sucralfato

La biodisponibilità di Levofloxacina Macleods viene significativamente ridotta quando somministrata insieme al sucralfato. Se il paziente deve ricevere sia sucralfato che levofloxacina, somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di Levofloxacina Macleods (vedere paragrafo 4.2).

Teofillina, fenbufene o analoghi farmaci antinfiammatori non steroidei

In uno studio clinico non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche fra levofloxacina e teofillina. Può tuttavia verificarsi una riduzione marcata della soglia convulsiva cerebrale quando i chinoloni vengono forniti in concomitanza con teofillina, farmaci antinfiammatori non steroidei o altri agenti che abbassano tale soglia.

Le concentrazioni di levofloxacina erano circa del 13% maggiori in presenza di fenbufene, rispetto a quando somministrata da sola.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina hanno avuto un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione di levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta dalla cimetidina (24%) e dal probenecid (34%). Questo perché entrambi i farmaci sono in grado di bloccare la secrezione tubulare renale di levofloxacina. È tuttavia improbabile che, alle dosi testate nello studio, le differenze statisticamente significative nella cinetica abbiano rilevanza clinica.

Si deve prestare cautela quando la levofloxacina viene cosomministrata con farmaci che influiscono sulla secrezione tubulare renale, come ad esempio probenecid e cimetidina, soprattutto nei pazienti con danno renale.

Altre informazioni rilevanti

Gli studi di farmacologia clinica hanno mostrato che la farmacocinetica della levofloxacina non era influenzata in maniera clinicamente rilevante quando somministrata assieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Effetti della Levofloxacina Macleods su altri medicinali

Ciclosporina

L’emivita della ciclosporina è risultata aumentata del 33% quando cosomministrata con la levofloxacina. Nei casi di cosomministrazione di questi farmaci, monitorare la concentrazione sierica della ciclosporina.

Antagonisti della vitamina K

Nei pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin) sono stati documentati aumenti nei test della coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamento anche grave. Si devono monitorare quindi i test della coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT

La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, come ad esempio:

– Antiaritmici di classe IA (es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).

– Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).

– Antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride).

– Agenti antidepressivi triciclici.

– Macrolidi (vedere paragrafo 4.4).

Altre informazioni rilevanti

In uno studio di interazione farmacocinetica, la levofloxacina non ha influenzato la farmacocinetica di teofillina (che è un substrato probe per CYP1A2), questo indica che la levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2.

Altre forme di interazione

Cibo

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo. Levofloxacina Macleods può essere quindi somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità

Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della performance riproduttiva nei ratti.

Gravidanza

Vi sono quantità limitate di dati dell’uso della levofloxacina nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo e dato che i dati sperimentali suggeriscono un rischio di danno da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine portante dell’organismo in crescita, la levofloxacina non deve essere usata nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).

Allattamento

Levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano al seno. Ci sono informazioni insufficienti sull'escrezione della levofloxacina nel latte materno umano; tuttavia altri fluorochinoloni vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati sull’uomo e visto che i dati sperimentali suggeriscono un rischio di danno da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine portante dell’organismo in crescita, la levofloxacina non deve essere usata nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).

4.7

Alcuni effetti indesiderati (ad es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi della vista) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (ad es. guida di veicoli o manovra di macchinari).

4.8

4.9

In base agli studi di tossicità condotti negli animali o gli studi di farmacologia clinica eseguiti con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più importanti che ci si può attendere dopo il sovradosaggio acuto di Levofloxacina Macleods sono sintomi del sistema nervoso centrale come stato confusionale, capogiri, alterazione della coscienza e crisi convulsive, aumento dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali come nausea ed erosione della mucosa.

Gli effetti sul SNC inclusi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore, sono stati osservati nell’esperienza post-marketing.

In caso di sovradosaggio, mettere in atto un trattamento sintomatico. Effettuare il monitoraggio ECG dato il possibile prolungamento dell’intervallo QT. Utilizzare antiacidi per proteggere la mucosa gastrica. L’emodialisi, comprese dialisi peritoneale e CAPD, non sono in grado di rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non esistono antidoti specifici.

5   proprietà farmacologiche

5.1

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni.

Codice ATC: J01MA12

La levofloxacina è un antibiotico sintetico della classe dei fluorochinoloni ed è l’S (-) enantiomero del principio attivo racemico della ofloxacina.

Meccanismo d’azione

In qualità di antibiotico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e sulla topoisomerasi IV.

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

Il grado di attività battericida della levofloxacina dipende dal rapporto fra concentrazione sierica massima (Cmax) o dal rapporto fra area sottesa alla curva (AUC) e concentrazione minima inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza alla levofloxacina si acquisisce tramite un processo graduale da parte di mutazioni di siti target nelle topoisomerasi di tipo II, nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza quali le barriere di permeazione (comuni in Pseudomonas aeruginosa ) e i meccanismi di efflusso possono inoltre influenzare la sensibilità alla levofloxacina.

Si osserva resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni. Grazie al meccanismo di azione, in genere non c’è resistenza crociata tra la levofloxacina e altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint

I breakpoint della MIC, raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli sensibili in modo intermedio e quelli sensibili in modo intermedio da quelli resistenti, sono presentati nella seguente tabella secondo i test della MIC (mg/l).

Breakpoint clinici EUCAST, della MIC per la levofloxacina (versione 2.0, 2012–01–01):

Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

resistenza sia di importanza clinica nelle infezioni delle vie respiratorie con H. influenzae.

3. Ceppi con valori di MIC sopra il breakpoint sensibile sono molto rari o non ancora segnalati. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su qualsiasi isolato devono essere ripetuti e se il risultato è confermato l’isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Fino a che non c’è evidenza relativamente alla risposta clinica per gli isolati confermati con MIC al di sopra dell’attuale breakpoint resistente, devono essere segnalati come resistenti.

4. I breakpoint si applicano da una dose orale di 500 mg x 1 a 500 mg x 2 e da una dose endovenosa di 500 mg x 1 a 500 mg x 2.

La prevalenza di resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è auspicabile un’informazione locale sulla resistenza, in particolare quando si trattino infezioni gravi. Se necessario, richiedere il consiglio di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’impiego di un agente sia discutibile almeno in alcuni tipi di infezione.

Specie comunemente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus meticillino-sensibile

Staphylococcus saprophyticus

Streptococchi, gruppi C e G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Batteri aerobi Gram-negativi

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis *

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Batteri anaerobi

Peptostreptococ­cus

Altro

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ureaplasma urealyticum

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus meticillino-resistente#

Staphylococcus spp coagulasi-negativo

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Batteri anaerobi

Bacteroides fragilis

Ceppi intrinsecamente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium

# È molto probabile che S. aureus meticillino-resistente abbia co-resistenza ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.

5.2

Assorbimento

La levofloxacina somministrata per via orale viene rapidamente e quasi completamente assorbita, con le concentrazioni plasmatiche di picco ottenute entro 1–2 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 99–100%.

Il cibo ha un effetto limitato sull’assorbimento della levofloxacina.

Le condizioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 48 ore dopo un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione

Circa il 30–40% della levofloxacina si lega alle proteine sieriche.

Il volume medio di distribuzione di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, ciò indica una distribuzione diffusa nei tessuti corporei.

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei

È stato dimostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nel liquido del rivestimento epiteliale, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (fluido vescicolare), nel tessuto prostatico e nelle urine. Tuttavia, la levoflaxacina ha una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale.

Biotrasformazione

La levofloxacina viene metabolizzata in misura molto limitata, con i metaboliti rappresentati da desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della dose e sono escreti nelle urine.

La levofloxacina è stereochimicamente stabile e non va incontro a inversione chirale.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale ed endovenosa di levofloxacina, questa viene eliminata abbastanza lentamente dal plasma (t½: 6–8 ore). L’escrezione è principalmente per via renale (> 85% della dose somministrata).

La clearance corporea totale apparente della levofloxacina in seguito a una dose singola da 500 mg è stata di 175 +/- 29,2 ml/min.

Non esistono differenze importanti nella farmacocinetica della levofloxacina dopo la somministrazione endovenosa e orale, suggerendo che queste vie siano intercambiabili.

Linearità

La levofloxacina segue una farmacocinetica lineare in un intervallo di 50–1000 mg.

Popolazioni speciali

Soggetti con insufficienza renale

La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dall’insufficienza renale. Con la riduzione nella funzione renale, l’eliminazione e la clearance renale sono diminuite e le emivite di eliminazione aumentano come indicato nella seguente tabella:

Farmacocinetica nell’insufficienza renale in seguito a una singola dose orale di 500 mg

Soggetti anziani

Non esistono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra soggetti giovani e anziani, salvo quelle associate alle differenze nella clearance della creatinina.

Differenze di sesso

L’analisi separata tra soggetti di sesso maschile e femminile ha mostrato differenze di sesso da limitate a marginali nella farmacocinetica della levofloxacina. Non esiste alcuna evidenza di una rilevanza clinica per queste differenze di sesso.

5.3

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

La levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o delle prestazioni riproduttive nei ratti e l’unico effetto sui feti è stato maturazione ritardata in seguito a tossicità materna.

La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche in cellule batteriche o dei mammiferi ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro nelle cellule polmonari di criceto cinese Questi effetti possono essere attribuiti all’inibizione della topoisomerasi II. Test in vivo (test del micronucleo, dello scambio di cromatidi fratelli, della sintesi del DNA non programmata, dei dominanti letali) non hanno mostrato nessun potenziale genotossico.

Gli studi nel topo hanno mostrato che la levofloxacina ha un’attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non ha mostrato alcun potenziale genotossico in un saggio di fotomutagenicità e ha mostrato di ridurre lo sviluppo tumorale in un saggio di fotocanceroge­nicità.

In comune con altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha mostrato effetti sulla cartilagine (formazione di vesciche e cavità) nel ratto e nel cane. Questi risultati erano più marcati negli animali giovani.

6   informazioni farmaceutiche

6.1

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Crospovidone (tipo A)

Ipromellosa (15 cP)

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa (6 cP) (E464)

Biossido di titanio (E171)

Macrogol 400

Ossido di ferro rosso (E172) Polisorbato 80 (E433)

6.2

Non pertinente.

6.3

3 anni

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5

Levofloxacina Macleods è disponibile in blister fatti di PVC trasparente rivestito con PVDC-alluminio, che contengono 5 o 10 compresse.

Un blister per astuccio di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Una linea di divisione consente di adattare la dose nei pazienti con funzionalità renale ridotta.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Macleods Pharma UK Limited

Wynyard Park House,

Wynyard Avenue,

Wynyard, Billingham,

TS22 5TB, Regno Unito.

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 041875016 „250 mg compresse rivestite con film“ 5 compresse in blister PVC/PVDC-AL

AIC 041875028 „250 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister PVC/PVDC-AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

1. denominazione del medicinale

Levofloxacina Macleods 500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene

500 mg di levofloxacina come principio attivo, corrispondenti a 512,46 mg di levofloxacina emiidrata.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film, di colore pesca, a forma di capsula, biconvesse, marcate con “ML” e “63” ai lati della linea di divisione più profonda su un lato e con una linea di divisione sull’altro lato.

La compressa può essere divisa in parti uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Levofloxacina Macleods è indicata negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafo 4.4 e 5.1):

Per le infezioni sopra menzionate Levofloxacina Macleods deve essere usata solo quando è considerato inappropriato l’uso degli agenti antibatterici comunemente raccomandati per la terapia iniziale di queste infezioni.

Levofloxavina Macleods può essere utilizzato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante il trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa.

Si dovrebbero prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’utilizzo appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Levofloxacina Macleods va somministrata una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione, nonché dalla suscettibilità del patogeno causale presunto.

Levofloxavina Macleods può essere utilizzato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato miglioramento durante il trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa; considerata la bioequivalenza delle forme parenterali e orali, può essere usato lo stesso dosaggio.

Posologia

Può essere fornita la seguente raccomandazione sulla posologia di Levofloxacina Macleods:

dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >50 ml/min)

Popolazioni speciali

Funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)

1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).

Funzionalità epatica compromessa

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico dato che la levofloxacina non viene metabolizzata in misura significativa dal fegato e viene prevalentemente escreta dai reni.

Popolazione anziana

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nell’anziano, salvo quanto imposto dalla valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4 “Tendinite e rottura del tendine” e “Prolungamento dell’intervallo QT”).

Popolazione pediatrica

Levofloxacina Macleods è controindicata nei bambini e negli adolescenti nell’età della crescita (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Levofloxacina Macleods va ingerita senza masticare e con una sufficiente quantità di liquido. Può essere frazionata lungo la linea di divisione per adattare il dosaggio. Le compresse possono essere prese durante i pasti o nell’intervallo tra un pasto e l’altro. Levofloxacina Macleods va presa almeno due ore prima o due ore dopo la somministrazione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, oppure didanosina (solo formulazioni di didanosina con tampone contenente alluminio o magnesio) e sucralfato, in quanto si può verificare una riduzione dell’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

4.3

Levofloxacina Macleods non deve essere utilizzata:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)

Lo S. aureus meticillino-resistente esprime molto comunemente resistenza crociata ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina. La levofloxacina non è quindi raccomandata per il trattamento delle infezioni note o sospette da MRSA, a meno che i risultati di laboratorio non abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina ( e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA sono considerati inappropriati).

La levofloxacina può essere usata nel trattamento della sinusite batterica acuta e nell’esacerbazione acuta della bronchite cronica quando queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate.

La resistenza ai fluorochinoloni da parte dell’E. coli – il patogeno più comune coinvolto nelle infezioni delle vie urinarie – varia nell’Unione Europea. Si consiglia ai prescrittori di tenere in considerazione la prevalenza locale della resistenza dell’E. coli ai fluorochinoloni.

Inalazione da Antrace: l’uso nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro del Bacillus anthracis e sui dati sperimentali degli animali insieme a dati limitati nell’uomo. I medici devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionale e/o internazionale relativi al trattamento dell’antrace.

Tendinite e rottura del tendine

Raramente può verificarsi una tendinite. Essa coinvolge più spesso il tendine di Achille e può determinarne la rottura. La tendinite e la rottura del tendine, a volte bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento con levofloxacina e sono stati segnalati fino a molti mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura del tendine è aumentato nei pazienti al di sopra dei 60 anni, e nei pazienti trattati con dosi giornaliere di 1000 mg e nei pazienti sotto trattamento con corticosteroidi. Negli anziani la dose giornaliera deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). E’ quindi necessario uno stretto monitoraggio in caso di prescrizione di levofloxacina a questi pazienti. Tutti i pazienti devono consultare il medico se sperimentano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto immediatamente e iniziata la terapia appropriata (ad es. immobilizzazione) per il tendine colpito (vedere paragrafo 4.3 e 4.8).

Malattia associata a Clostridium difficile

La diarrea, soprattutto se grave, persistente e/o con tracce di sangue, durante o dopo il trattamento con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), può essere sintomatica di una malattia associata a Clostridium difficile (CDAD). CDAD può variare in gravità da lieve a pericolosa per la vita, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). È dunque importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. Se si sospetta o viene confermata CDAD la levofloxacina deve essere immediatamente interrotta e deve essere inziato un trattamento appropriato senza ritardi. In questa situaizone clinica i medicinali antiperistaltici sono controindicati.

Pazienti predisposti alle crisi convulsive

I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e possono provocare convulsioni. Levofloxacina Macleods è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come con gli altri chinoloni, va usata con estrema cautela nei pazienti predisposti alle crisi convulsive, o sotto trattamento concomitante con principi attivi che abbassano la soglia convulsiva cerebrale, come ad esempio la teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsive (vedere paragrafo 4.8) interrompere il trattamento con levofloxacina.

Pazienti con carenza di G-6-fosfato deidrogenasi

Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

I pazienti con difetti latenti o effettivi nell’attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono avere un rischio maggiore di reazioni emolitiche quando trattati con agenti antibatterici chinolonici. Pertanto, se la levofloxacina deve essere usata in questi pazienti, deve essere monitorata la potenziale insorgenza dell’emolisi.

Pazienti con danno renale

Dato che la levofloxacina viene escreta principalmente dai reni, la dose di Levofloxacina Macleods deve essere aggiustata nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni da ipersensibilità

La levofloxacina può causare reazioni da ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali (ad es. dall’angioedema fino allo shock anafilattico), che seguono talvolta la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il medico o la guardia medica perché possano avviare le misure di emergenza appropriate.

Gravi reazioni bollose

Casi di reazioni cutanee bollose gravi quali sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica sono stati segnalati con levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni cutanee e/o della mucosa, si deve consigliare ai pazienti di contattare il proprio medico immediatamente prima di continuare il trattamento.

Disglicemia

Come per tutti i chinoloni, sono stati riferiti disturbi del glucosio ematico, inclusa sia la ipoglicemia che la iperglicemia, solitamente nei pazienti diabetici che ricevono un trattamento concomitante con agenti ipoglicemizzanti orali (ad es. glibenclamide) o insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti diabetici si raccomanda di monitorare accuratamente la glicemia (vedere paragrafo 4.8).

Prevenzione della fotosensibiliz­zazione

E’ stata segnalata fotosensibiliz­zazione con la levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di evitare l’esposizione non necessaria alla luce solare intensa o a raggi UV artificiali (ad es. lampade solari, solarium), durante il trattamento e per le successive 48 ore dopo l’interruzione del trattamento al fine di prevenire la fotosensibiliz­zazione.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Dato il possibile aumento nei test della coagulazione (PT/INR) e/o nel sanguinamento per i pazienti trattati con Levofloxacina Macleods in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), è indispensabile monitorare i test della coagulazione quando questi farmaci vengono somministrati allo stesso tempo (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni psicotiche

Nei pazienti sotto trattamento con chinoloni, compresa la levofloxacina, sono state documentate reazioni psicotiche. In casi molto rari, queste sono progredite verso pensieri suicidari e comportamento autolesivo, talvolta anche solo dopo una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso il paziente sviluppi queste reazioni, interrompere la levofloxacina e istituire misure appropriate. Prestare la massima cautela se occorre usare la levofloxacina nei pazienti psicotici o con anamnesi di malattia psichiatrica.

Prolungamento dell’intervallo QT

Prestare la massima cautela nell’uso dei fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, nei pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT come, per esempio:

– Sindrome congenita del QT lungo.

– Uso concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad es.

antiaritmici di Classe Ia e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici).

– Squilibrio elettrolitico non corretto (ad es. ipocaliemia, ipomagnesiemia).

– Malattia cardiaca (ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto in queste popolazioni, si deve usare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina (vedere paragrafi 4.2 Popolazione anziana, 4.5, 4.8 e 4.9).

Neuropatia periferica

Nei pazienti sotto trattamento con fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, sono stati documentati casi di neuropatia sensitiva periferica e sensitiva-motoria peri ferica con esordio anche rapido (vedere paragrafo 4.8). Se il paziente sperimenta sintomi di neuropatia, interrompere la levofloxacina, al fine di prevenire lo sviluppo di una condizione irreversibile.

Patologie epatobiliari

Con la levofloxacina sono stati documentati casi di necrosi epatica fino all’insufficienza epatica fatale, principalmente nei pazienti con malattie sottostanti gravi, ad es. la sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il medico in caso di comparsa di segni o sintomi di patologie epatiche quali anoressia, ittero, colorazione scura delle urine, prurito o addome dolente. Esacerbazione di miastenia grave

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno attività di blocco neuromuscolare e possono esacerbare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia grave. Gravi reazioni avverse postmarketing, incluse morte e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia grave. La levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi nota di miastenia grave.

Disturbi della vista

Se la vista diventa compromessa o si manifesta un qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente uno specialista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8).

Superinfezione

Effetti di altri medicinali sulla Levofloxacina Macleods

Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina

L’assorbimento della levofloxacina viene significativamente ridotto quando le compresse di Levofloxacina Macleods vengono somministrate in concomitanza con sali di ferro o antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina con tampone contenente alluminio o magnesio). La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multivitaminici contenenti zinco sembrano ridurre il loro assorbimento orale. Nel caso delle preparazioni contenenti cationi divalenti o trivalenti, come ad esempio sali di ferro, sali di zinco o antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina con tampone contenente alluminio o magnesio), si raccomanda di non prendere tali sostanze 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di Levofloxacina Macleods (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina.

Sucralfato

La biodisponibilità di Levofloxacina Macleods viene significativamente ridotta quando somministrata insieme al sucralfato. Se il paziente deve ricevere sia sucralfato che levofloxacina, somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di Levofloxacina Macleods (vedere paragrafo 4.2).

Teofillina, fenbufene o analoghi farmaci antinfiammatori non steroidei

In uno studio clinico non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche fra levofloxacina e teofillina. Può tuttavia verificarsi una riduzione marcata della soglia convulsiva cerebrale quando i chinoloni vengono forniti in concomitanza con teofillina, farmaci antinfiammatori non steroidei o altri agenti che abbassano tale soglia.

Le concentrazioni di levofloxacina erano circa del 13% maggiori in presenza di fenbufene, rispetto a quando somministrata da sola.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina hanno avuto un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione di levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta dalla cimetidina (24%) e dal probenecid

(34%). Questo perché entrambi i farmaci sono in grado di bloccare la secrezione tubulare renale di levofloxacina. È tuttavia improbabile che, alle dosi testate nello studio, le differenze statisticamente significative nella cinetica abbiano rilevanza clinica.

Si deve prestare cautela quando la levofloxacina viene cosomministrata con farmaci che influiscono sulla secrezione tubulare renale, come ad esempio probenecid e cimetidina, soprattutto nei pazienti con danno renale.

Altre informazioni rilevanti

Gli studi di farmacologia clinica hanno mostrato che la farmacocinetica della levofloxacina non era influenzata in maniera clinicamente rilevante quando somministrata assieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Effetti della Levofloxacina Macleods su altri medicinali

Ciclosporina

L’emivita della ciclosporina è risultata aumentata del 33% quando cosomministrata con la levofloxacina. Nei casi di cosomministrazione di questi farmaci, monitorare la concentrazione sierica della ciclosporina.

Antagonisti della vitamina K

Nei pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin) sono stati documentati aumenti nei test della coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamento anche grave. Si devono monitorare quindi i test della coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT

La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, come ad esempio:

– Antiaritmici di classe IA (es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).

– Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).

– Antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride).

– Agenti antidepressivi triciclici.

– Macrolidi (vedere paragrafo 4.4).

Altre informazioni rilevanti

In uno studio di interazione farmacocinetica, la levofloxacina non ha influenzato la farmacocinetica di teofillina (che è un substrato probe per CYP1A2), questo indica che la levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2.

Altre forme di interazione

Cibo

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo. Levofloxacina Macleods può essere quindi somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità

Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della performance riproduttiva nei ratti.

Gravidanza

Vi sono quantità limitate di dati dell’uso della levofloxacina nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo e dato che i dati sperimentali suggeriscono un rischio di danno da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine portante dell’organismo in crescita, la levofloxacina non deve essere usata nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).

Allattamento

Levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano al seno. Ci sono informazioni insufficienti sull'escrezione della levofloxacina nel latte materno umano. tuttavia altri fluorochinoloni vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati sull’uomo e dato che i dati sperimentali suggeriscono un rischio di danno da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine portante dell’organismo in crescita, la levofloxacina non deve essere usata nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).

4.7

Alcuni effetti indesiderati (ad es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi della vista) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (ad es. guida di veicoli o manovra di macchinari ).

4.8 effetti indesiderati

Le informazioni fornite qui di seguito si basano sui dati ricavati da studi clinici condotti su oltre 8300 pazienti e dall’ampia esperienza postmarketing.

Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comuni (≥ 1/10), comuni ( ≥ 1/100, <1/10), non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), rari ( ≥ 1/10 000, <1/1000), molto rari (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

aReazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

bLe reazioni mucocutanee possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

Altri effetti indesiderati che sono stati associati alla somministrazione di fluorochinolone includono:

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

4.9      sovradosaggio

In base agli studi di tossicità condotti negli animali o gli studi di farmacologia clinica eseguiti con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più importanti che ci si può attendere dopo il sovradosaggio acuto di Levofloxacina Macleods sono sintomi del sistema nervoso centrale come stato confusionale, capogiri, alterazione della coscienza e crisi convulsive, aumento dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali come nausea ed erosione della mucosa.

Gli effetti sul SNC inclusi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore, sono stati osservati nell’esperienza post-marketing.

In caso di sovradosaggio, mettere in atto un trattamento sintomatico. Effettuare il monitoraggio ECG dato il possibile prolungamento dell’intervallo QT. Utilizzare eventualmente antiacidi per proteggere la mucosa gastrica. L’emodialisi, comprese dialisi peritoneale e CAPD, non sono in grado di rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non esistono antidoti specifici.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni.

Codice ATC: J01MA12

La levofloxacina è un antibiotico sintetico della classe dei fluorochinoloni ed è l’S (-) enantiomero del principio attivo racemico della ofloxacina.

Meccanismo d’azione

In qualità di antibiotico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e sulla topoisomerasi IV.

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

Il grado di attività battericida della levofloxacina dipende dal rapporto fra concentrazione sierica massima (Cmax) o dal rapporto fra area sottesa alla curva (AUC) e concentrazione minima inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza alla levofloxacina si acquisisce tramite un processo graduale da parte di mutazioni di siti target nelle topoisomerasi di tipo II, Pagina 34 di 40

Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza quali le barriere di permeazione (comuni in Pseudomonas aeruginosa ) e i meccanismi di efflusso possono inoltre influenzare la sensibilità alla levofloxacina.

Si osserva resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni. Grazie al meccanismo di azione, in genere non c’è resistenza crociata tra la levofloxacina e altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint

I breakpoint della MIC, raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli sensibili in modo intermedio e quelli sensibili in modo intermedio da quelli resistenti, sono presentati nella seguente tabella secondo i test della MIC (mg/l).

Breakpoint clinici EUCAST, della MIC, per la levofloxacina (versione 2.0, 2012–01–01):

La prevalenza di resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è auspicabile un’informazione locale sulla resistenza, in particolare quando si trattino infezioni gravi. Se necessario, richiedere il consiglio di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’impiego di un agente sia discutibile almeno in alcuni tipi di infezione.

Specie comunemente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus meticillino-sensibile

Staphylococcus saprophyticus

Streptococchi, gruppi C e G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Batteri aerobi Gram-negativi

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Batteri anaerobi

Peptostreptococ­cus

Altro

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus meticillino-resistente#

Staphylococcus spp coagulasi-negativo

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Batteri anaerobi

Bacteroides fragilis

Ceppi intrinsecamente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium

# È molto probabile che S. aureus meticillino-resistente abbia co-resistenza ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.

5.2

Assorbimento

La levofloxacina somministrata per via orale viene rapidamente e quasi completamente assorbita, con le concentrazioni plasmatiche di picco ottenute entro 1–2 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 99–100%.

Il cibo ha un effetto limitato sull’assorbimento della levofloxacina.

Le condizioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 48 ore dopo un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione

Circa il 30–40% della levofloxacina si lega alle proteine sieriche.

Il volume medio di distribuzione di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, ciò indica una distribuzione diffusa nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei

È stato dimostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nel liquido del rivestimento epiteliale, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (fluido vescicolare), nel tessuto prostatico e nelle urine. Tuttavia, la levoflaxacina ha una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale.

Biotrasformazione

La levofloxacina viene metabolizzata in misura molto limitata, con i metaboliti rappresentati da desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della dose e sono escreti nelle urine.

La levofloxacina è stereochimicamente stabile non va incontro a inversione chirale.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale ed endovenosa di levofloxacina, questa viene eliminata abbastanza lentamente dal plasma (t½: 6–8 ore). L’escrezione è principalmente per via renale (> 85% della dose somministrata).

La clearance corporea totale apparente della levofloxacina in seguito a una dose singola da 500 mg è stata di 175 +/- 29,2 ml/min.

Non esistono differenze importanti nella farmacocinetica della levofloxacina dopo la somministrazione endovenosa e orale, suggerendo che queste vie siano intercambiabili.

Linearità

La levofloxacina segue una farmacocinetica lineare in un intervallo di 50–1000 mg.

Popolazioni speciali

Soggetti con insufficienza renale

La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dall’insufficienza renale. Con la riduzione nella funzione renale, l’eliminazione e la clearance renale sono diminuite e le emivite di eliminazione aumentano come indicato nella seguente tabella:

Farmacocinetica nell’insufficienza renale in seguito a una singola dose orale di 500 mg

Soggetti anziani

Non esistono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra soggetti giovani e anziani, salvo quelle associate alle differenze nella clearance della creatinina.

Differenze di sesso

L’analisi separata tra soggetti di sesso maschile e femminile ha mostrato differenze di sesso da limitate a marginali nella farmacocinetica della levofloxacina. Non esiste alcuna evidenza di una rilevanza clinica per queste differenze di sesso.

5.3

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

La levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o delle prestazioni riproduttive nei ratti e l’unico effetto sui feti è stato maturazione ritardata in seguito a tossicità materna.

La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche in cellule batteriche o dei mammiferi ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro nelle cellule polmonari di criceto cinese. Questi effetti possono essere attribuiti all’inibizione della topoisomerasi II. Test in vivo (test del micronucleo, dello scambio di cromatidi fratelli, della sintesi del DNA non programmata, dei dominanti letali) non hanno mostrato nessun potenziale genotossico.

Gli studi nel topo, hanno mostrato che la levofloxacina ha un’attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non ha mostrato alcun potenziale genotossico in un saggio di fotomutagenicità e ha mostrato di ridurre lo sviluppo tumorale in un saggio di fotocanceroge­nicità.

In comune con altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha mostrato effetti sulla cartilagine (formazione di vesciche e cavità) nel ratto e nel cane. Questi risultati erano più marcati negli animali giovani.

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Crospovidone (tipo A)

Ipromellosa (15 cP)

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa (6 cP) (E464)

Biossido di titanio (E171)

Macrogol 400

Polisorbato 80 (E433)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3

3 anni

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Levofloxacina Macleods è disponibile in blister fatti di PVC trasparente rivestito con PVDC-alluminio, che contengono 5 o 10 compresse.

Un blister per astuccio di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.6

Una linea di divisione consente di adattare la dose nei pazienti con funzionalità renale ridotta.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Macleods Pharma UK Limited

Wynyard Park House,

Wynyard Avenue,

Wynyard, Billingham,

TS22 5TB, Regno Unito.

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 041875030 „500 mg compresse rivestite con film“ 5 compresse in blister PVC/PVDC-AL

AIC 041875042 „500 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister PVC/PVDC-AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 novembre 2014