LEVOFLOXACINA HOSPIRA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Levofloxacina Hospira 5 mg/ml Soluzione per infusione

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50 ml di soluzione per infusione contengono 250 mg di levofloxacina come levofloxacina emiidrato.

100 ml di soluzione per infusione contengono 500 mg di levofloxacina come levofloxacina emiidrato.

Contiene 7,7 mmol (177 mg) di sodio per 50 ml di soluzione per infusione

Contiene 15,4 mmol (354 mg) di sodio per 100 ml di soluzione per infusione

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Soluzione per infusione.

Una soluzione trasparente di colore verde-gialla con pH compreso tra 3,8 e 5.8 e osmolarità di 302 mOsm/litro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Negli adulti per i quali è indicata una terapia per via endovenosa, levofloxacina è indicata nel trattamento delle seguenti infezioni sostenute da microorganismi sensibili alla levofloxacina:

Devono essere considerate le line guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinoloni.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Levofloxacina è da utilizzarsi solo per via endovenosa.

Levofloxacina soluzione è somministrata per infusione endovenosa lenta una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.

Durata del trattamento:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

La durata della terapia varia a seconda del decorso clinico della malattia. La somministrazione di levofloxacina deve essere continuata per un minimo di 48 – 72 ore dallo sfebbramento o dalla dimostrazione di eradicazione batterica.

Modo di somministrazione

Levofloxacina deve essere somministrata solo mediante infusione endovenosa lenta, una o due volte al giorno, con una durata minima dell’infusione di 30 minuti per 250 mg di levofloxacina o di 60 minuti per 500 mg di levofloxacina (vedere paragrafo 4.4).

Per le incompatibilità vedere il paragrafo 6.2 mentre per la compatibilità con le altre soluzioni infusionali vedere 6.6.

Le dosi che seguono sono raccomandate per levofloxacina:

Popolazioni speciali

Dosaggio nei pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 50 ml/min)

1considerare di incrementare la dose in caso di infezioni gravi

Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità renale (creatinine clearance ≤ 50 ml/min)

1Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto la levofloxacina viene metabolizzata solo in piccola quantità dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio negli anziani, a parte quanto imposto in considerazione della funzionalità renale.

Levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti nella fase di sviluppo (vedere paragrafo 4.3).

4.3 controindicazioni

Levofloxacina 5 mg/ml Soluzione per infusione non deve essere somministrata:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con levofloxacina non può essere considerata ottimale.

Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere terapia combinata.

Questo prodotto medicinale contiene 15,4 mmol (354mg) di sodio per dose da 100 ml e 7,7 mmol (177 mg) di sodio per dose da 50 ml. Questi dati vanno tenuti in considerazione nei pazienti sottoposti a regime dietico di sodio controllato.

Deve essere rispettata la raccomandazione relativa al tempo di infusione che non deve durare meno di 30 minuti per la soluzione per infusione di levofloxacina 250 mg oppure di 60 minuti per la soluzione per infusione di levofloxacina 500 mg. È ben conosciuta la comparsa di tachicardia e una temporanea diminuzione della pressione arteriosa durante l’infusione con ofloxacina. Raramente, come conseguenza del repentino calo della pressione ematica, può manifestarsi un collasso circolatorio. Se una diminuzione importante della pressione ematica si manifesta durante l’infusione di levofloxacina, (l’isomero levogiro della ofloxacina) l’infusione deve essere immediatamente sospesa.

Raramente può manifestarsi tendinite. Spesso coinvolge il tendine di Achille e può risultare in rottura del tendine. Il rischio di tendinite e di rottura del tendine aumenta negli anziani e nei pazienti trattati con corticosteroidi compresi quelli per via inalatoria. E’ quindi necessario un attento monitoraggio di questi pazienti a cui è prescritta la levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il medico al manifestarsi dei sintomi di tendinite. In caso di sospetta tendinite il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente sospeso e deve essere adottata una terapia specifica (per es. immobilizzazione) per il tendine affetto.

La diarrea, in particular modo se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con levofloxacina, può essere associata alla malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa. Nel caso di sospetto di colite pseudomembranosa, la levofloxacina deve essere immediatamente sospesa e il paziente deve

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essere tempestivamente trattato con misure adeguate di supporto e/o con terapia specifica (per es. vancomicina orale). In questa situazione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia e, come per altri chinolonici, deve essere impiegata con molta attenzione nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi come in soggetti con lesioni del sistema nervoso centrale o in pazienti che ricevono terapie concomitanti come fenbufen o farmaci non steroidei anti-infiammatori simili oppure farmaci come la telofillina che riducono la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). Al manifestarsi di attacchi convulsivi, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, sono predisposti a reazioni emolitche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione levofloxacina deve essere usata con cautela.

Poichè la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi devono essere opportunamente adattate in caso di insufficienza renale.

Occasionalmente, dopo la prima dose di levofloxacina possono insorgere gravi, potenzialmente fatali, reazioni di ipersensibilità (per es. angioedema fino a shock anafilattico), (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere il trattamento immediatamente e contattare il proprio medico oppure il pronto soccorso per le opportune terapie di emergenza.

Come per tutti i chinoloni, è stata riportata ipoglicemia, normalmente nei pazienti diabetici che ricevono trattamenti concomitanti con gli ipoglicemizzanti orali (per es. glibenclamide) oppure con insulina. In questi pazienti diabetici, si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.8).

Sebbene fenomeni di fotosensibiliz­zazione siano estremamente rari, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi in modo superfluo alla luce solare violenta o ad irradiazioni con raggi U.V. (per es. lampada, solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibiliz­zazione.

A causa del possibile aumento dei testi di coagulazione tempo di protrombina/rap­porto di normalizzazione internazionale (PT/INR) e/o del sanguinamento nei pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza bisogna monitorare i test di coagulazione (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati riportate reazioni psicotiche in pazienti trattati con chinoloni, compresa la levofloxacina. In casi molto rari questi sono progrediti a pensieri suicida e comportamenti auto-lesivi, a volte solo dopo una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, la levofloxacina deve essere interrotta e si devono istituire misure appropriate.

Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.

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Patologie cardiache Bisogna prestare attenzione durante l’uso di fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, nei pazienti con anamnesi di fattori di rischio di prolungamento dell’intervallo QT come ad esempio:

– sindrome congenita di QT lunga

– uso concomitante di farmaci noti prolungare l’intervallo QT (per es. antiaritmici classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)

– squilibrio elettrolitico non corretto (per es. ipocaliemia, ipomagnesemia) – anziani

– malattie cardiache (per es. scompenso cardiaco, infarto del miocardio, bradicardia) (vedere paragrafo 4.2 Anziani, paragrafo 4.5, paragrafo 4.8, paragrafo 4.9).

E’ stata riportata neuropatia sensoria o sensorimotoria in pazienti trattati con fluorochinoloni, compresa la levofloxacina che è repentina nella sua manifestazione. Al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato irreversibile, se il paziente riporta sintomi di neuropatia la levofloxacina deve essere interrotta.

Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falsi positivi. Può essere necessario confermare risulati positivi della presenza di oppiacei con un metodo più specifico.

Sono stati riportati eventi di necrosi epatica fino a scompenso epatico con rischio di vita dopo levofloxacina, principalmente in pazienti con gravi malattie di base, ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di interrompere il trattamento e di contattare il medico al manifestarsi dei segni e sintomi di sviluppo di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito e dolenzia dell’addome.

La levofloxacina deve essere impiegata con cautela nei pazienti affetti da miastenia.

La levofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni MRSA. Nelle infezioni sospette o confermate da MRSA, deve essere iniziato il trattamento con appropriati agenti antibatterici.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando somministrata in concomitanza con sali di ferro, zinco, stronzio o antiacidi contenenti magnesio o alluminio. Si raccomanda pertanto che le preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio non siano somministrati 2 ore prima o dopo la somministrazione di levofloxacina (vedere paragrafo 4.2). Nessuna interazione è stata evidenziata con il carbonato di calcio.

Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di levofloxacina, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di levofloxacina (vedere paragrafo 4.2).

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In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.

In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.

Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione della levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (24%) e con probenecid (34%).

Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali.

Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.

Specialmente nei pazienti con compromissione renale, si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina.

L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.

Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (per es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K.

La levofloxacina, come gli altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti prolungare l’intervallo QT (per es. antiaritmici della Classe IA III , antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici). (Vedere paragrafo 4.4 prolungamento dell’intervallo QT).

Gli studi di farmacologia clinica sono stati condotti per indagare possibili interazioni farmacocinetiche tra la levofloxacina e i medicinali più comunemente prescritti. La farmacocinetica di levofloxacina non era influenzata in maniera clinicamente rilevante quando somministrata insieme ai seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sull’uso di levofloxacina nella donna gravida. Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato specifici problemi.

Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Le donne in età fertile trattate con levofloxacina devono essere avvisate di evitare di restare gravide e di informare subito il medico nel caso ciò avvenga.

Allattamento

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Vi è evidenza di escrezione dei fluorochinoloni nel latte materno. Per questo motivo e a causa dei rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La levofloxacina influenza la capacità di guidare veicoli e di uso di macchinari. Alcuni effetti indesiderati (per es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).

4.8 effetti indesiderati

Le informazioni sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.

Le reazioni avverse nella tabella in basso sono descritte secondo la classificazione per organo della MedRA.

Sono stati utilizzati i seguenti valori di frequenza:

Infezioni e infestazioni

Non comune: Infezioni da funghi (e proliferazione degli altri microorganismi

resistenti)

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro:

Shock anafilattivo (vedere paragrafo 4.4)

Perfino dopo la prima dose possono manifestarsi reazioni

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Disturbi psichiatrici

Disturbi del sistema nervoso

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino

Disturbi dell’apparato gastrointestinale

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Non comune:

Vomito, dolore addominale, dyspepsia, flatulenza, stipsi

Disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e del connettivo

Disturbi renali e urinari

Disturbi generali e del sito di somministrazione

Gli altri effetti indesiderati che possono essere associati alla somministrazione dei fluorochinolo­ni sono:

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4.9 Sovradosaggio

In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con levofloxacina sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT.

In caso di sovradosaggio, si deve praticare il trattamento sintomatico.

Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardio­grafico (ECG) per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.

L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e la CAPD, non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina.

Non sono noti antidoti specifici

5. proprietá farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Anti-infettivi per uso sistemico – Antibatterici per uso sistemico – Antibatterici chinolonici – Flourochinolonici

Codice ATC: J01MA12

La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.

Meccanismo di azione

In quanto agente antibatterico fluorochinolone, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.

Rapporto PK/PD

Il grado di attività battericida della levofloxacina dipende dal rapporto della concentrazione massima sierica (Cmax) o dall’area sotto la curva (AUC) e dalla concentrazione minima inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

Il principale meccanismo di resistenza è dovuto alla mutazione gyr-A. In vitro vi è una resistenza incrociata tra levofloxacina e gli altri fluorochinoloni.

Per il meccanismo d’azione, in generale non vi è resistenza incrociata tra la levofloxacina e le altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint

Nella tabella in basso si riportano i breakpoint MIC (mg/L) come raccomandato dall’EUCAST per la levofloxacina, con distinzione tra organismi suscettibili e quelli con suscettibilità intermedia e tra suscettibilità intermedia e resistenti:

MIC clinici dei breakpoint secondo EUCAST per la levofloxacina (2009–04–07):

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1 Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di dividere la distribuzione MIC per il tipo wild type. I breakpoint si riferiscono alla terapia con alte dosi.

2I ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari e non sono stati ad oggi segnalati. L’identificazione e i test di suscettibilità antimicrobica su qualsiasi campione isolato deve essere ripetuto e se il risultato è confermato, il campione deve essere inviato a laboratorio di riferimento.

3 I breakpoint non specie correlati sono stati determinati in base ai dati di farmacocineti­ca/farmacodina­mica e sono indipendenti dalla distribuzione MIC della specie specifica. Possono essere utilizzati solo per le specie non riportate in alto.

Il CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, già NCCLS) raccomandava breapoint MIC per la levofloxacina, distinguendo organismi suscettibili da quelli con suscettibilità intermedia e tra organismi con suscettibilità intermedia da quelli resistenti, questi valori sono riportati nella tabella in basso per controlli MIC (μg/mL) oppure per controlli su diffusione su disco (diametro della zona [mm] impiegando un disco di levofloxacina da 5 μg).

Breapoint raccomandati della levofloxacina del CLSI per MIC e diffusione su disco (M100-S17, 2007):

1 La mancata o rara manifestazione di ceppi resistenti preclude la definizione di quelle categorie di risultati a parte quella di ‚suscettibile‘. Per i ceppi che generano dei risultati indicativi di appartenenza alla categoria ‚non-suscettibile‘, i risultati dei test di identificazione

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dell’organismo e della suscettibilità all’antimicrobico devono essere confermati da un laboratorio di riferimento che utilizza metodi di diluizione di riferimento del CLSI.

Spettro antibatterico

La prevalenza della resistenza, per specie selezionate, può variare geograficamente e nel tempo è pertanto auspicabile ottenere informazioni sulla resistenza locale in particolare quando si trattano le infezioni gravi. A seconda delle necessità è opportuno chiedere la consulenza di esperti laddove la prevalenza locale della resistenza è tale che la validità dell’agente solleva dei dubbi in almeno alcuni tipi di infezioni.

MICROORGANISMI COMUNEMENTE SUSCETTIBILI

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus* suscettibili alla meticillina

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, grouppi C e G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Batteri aerobi Gram-negativi

Burkholderia cepacia$

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae*

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis *

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Batteri anaerobi

Peptostreptococ­cus

Altri

Chlamydophila pneumoniae *

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila *

Mycoplasma pneumoniae *

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUO’ COSTITUIRE UN PROBLEMA

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus meticillina resistente

Staphylococcus haemolyticus meticillina resistente

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii *

Citrobacter freundii *

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Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Morganella morganii *

Proteus mirabilis *

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens *

Batteri anaerobi

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotamicron$

Bacteroides vulgatus$

Clostridium difficile$

∗L’efficacia clinica è stata dimostrata negli isolati suscettibili nell’indicazione clinica approvata.

$ Suscettibilità naturale intermedia

+ Resistenza maggiore del 50%

Altre informazioni

Le infezioni nosocomiali da P. aeruginosa possono richiedere una terapia di combinazione.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La levofloxaxina per via orale viene rapidamente e quasi completamente assorbita con concentrazioni di picco plasmatico entro un’ora. La biodisponibilità assoluta è del 100% circa. La levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 600 mg.

Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento della levofloxacina.

Distribuzione

Il legame della levofloxacina con le proteine sieriche è pari a circa il 30–40%.

Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo steady-state viene raggiunto in circa 3 giorni.

Penetrazione nella Mucosa Bronchiale, nei Liquidi degli Epiteli di Rivestimento (ELF)

Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono rispettivamente di 8,3 µg/g e 10,8 µg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo un’ora dalla somministrazione.

Penetrazione nel tessuto polmonare

La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare risulta di circa 11,3 µg/g.

Tale concentrazione viene raggiunta tra le 4 e le 6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.

Penetrazione nel liquido interstiziale

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La levofloxacina penetra velocemente nel liquido interstiziale. Il massimo della concentrazione di levofloxacina si raggiunge tra le 2 e le 4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, è risultato essere rispettivamente circa 4,0 µg/ml e 6,7 µg/ml, con un rapporto liquido interstiziale/plas­ma di circa 1.

Penetrazione nella bile e nella parete della colecisti

La levofloxacina penetra velocemente nella bile e nella parete della colecisti. Dopo la somministrazione di 500 mg/die di levofloxacina (e.v./per os), le concentrazioni medie misurate sono state 9,68 mg/l ± 13,97 e 6,05 mg/l ± 3,56 tra 0 e 3 ore, 4,40 mg/l ± 2,62 e 1,84 mg/l ± 0,65 tra 6 e 12 ore, 2,88 mg/l ± 1,29 e 1,73 mg/l ± 1,44 tra 13 e 18 ore, e infine 8,70 mg/l ± 12,26 e 0,86 mg/l ± 0,44 tra 19 e 24 ore, rispettivamente nella bile e nella parete della colecisti.

Il grado di ostruzione biliare spiega la variabilità osservata delle concentrazioni biliari.

Penetrazione nel liquido delle bolle

Il massimo della concentrazione di levofloxacina circa 4 e 6,7 µg/ml nel liquido delle bolle si raggiunge tra le 2 e le 4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.

Penetrazione nel liquido cerebrospinale

La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale.

Penetrazione nel tessuto prostatico

Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è di 8,7 µg/g, 8,2 µg/g e 2,0 µg/g dopo 2, 6 e 24 ore rispettivamente; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.

Concentrazione nelle urine

Le concentrazioni medie nelle urine 8–12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.

Penetrazione nel tessuto epatico

La concentrazione media osservata nel tessuto epatico dopo una dose singola per via e.v. di levofloxacina 500 mg a 1,5 ore dall’iniezione è stata di 18,0 µg/g ± 5,4.

Metabolismo

La levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nel metaboliti desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido.

Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine.

La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t½: 6–8 ore).

L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).

Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.

Soggetti con insufficienza renale

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La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale.

Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:

Soggetti anziani

Non sono presenti differenze significative nella cinetica della levofloxacina tra soggetti giovani e anziani eccetto quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.

Differenze tra i sessi

Analisi separate fra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina.

Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

Le dosi letali mediane (LD50) ottenute nel topo e nel ratto dopo somministrazione per via endovenosa di levofloxacina sono risultate comprese tra 250–400 mg/kg; nel cane la LD50 era all’incirca 200 mg/kg con decesso di uno dei due animali trattati con questa dose.

Tossicità a dosi ripetute

Studi della durata di un mese con somministrazione endovenosa sono stati condotti nel ratto (20, 60, 180 mg/kg/die) e nella scimmia (10, 25, 63 mg/kg/die) in aggiunta ad uno studio di tre mesi condotto nel ratto (10, 30, 90 mg/kg/die).

I livelli senza effetto avverso osservabile (“No Observed Adverse Effect Levels” = NOEL) negli studi sul ratto sono stati conclusi essere di 20 e 30 mg/kg/die, rispettivamente negli studi a un mese e a tre mesi. Depositi di cristalli nelle urine si osservavano in entrambi gli studi a dosi di 20 mg/kg/die e oltre. Dosaggi elevati (180 mg/kg/die per 1 mese oppure 30 mg/kg/die e oltre per 3 mesi) diminuivano in maniera moderata il consumo degli alimenti e l’aumento del peso corporeo. Gli esami ematologici mostravano un ridotto numero di eritrociti e un aumento dei leucociti alla fine del mese 1 ma non per lo studio a 3 mesi.

Il NOEL nello studio sulla scimmia era di 63 mg/kg/die con solo modesta diminuzione del consume degli alimenti e dell’acqua per questa dose.

Tossicità riproduttiva

La levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto per dosi fino a 360 mg/kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg/die per via endovenosa.

La levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/kg/die o per via endovenosa a dosi di 160 mg/kg/die.

Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/kg/die o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/kg/die.

La levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.

Genotossicità

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese (CHL) a dosi di 100 µg/ml ed oltre, in assenza di attivazione metabolica.

I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.

Potenziale fototossico

Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato una attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocancerogenesi.

Potenziale cancerogeno

Nessuna indicazione su una potenziale cancerogenicità è stata osservata in studi di due anni sul ratto trattato per via orale a dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/kg/die.

Tossicità alla cartilagine

Come per gli altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nel ratto e nel cane soprattutto nell’animale giovane.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cloruro di sodio

Idrossido di sodio (per correggere il pH)

Acido cloridrico (per correggere il pH)

Acqua per preprazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con eparina o con soluzioni alcaline (per es.

sodio idrogeno carbonato). Questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali fatta eccezione di quelli riportati al paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Confezione integra flaconcini: 30 mesi

Confezione integra sacche infusionali : 2 anni

In-uso : Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente (entro 3 ore). Se non usata immediatamente, i tempi e le modalità di conservazione in uso sono una responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a 2–8°C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni controllate e validate di asepsi.

La stabilità chimico e fisica in uso sono state dimostrate per 72 ore a 25°C in soluzione di sodio cloruro 0,9%, in soluzione di glucosio 5% e in glucosio 5% in soluzione di Ringer lattato, e per 24 ore a 2–8°C in soluzioni combinate per la nutrizione parenterale.

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6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini:

Non conservare al di sopra di 25°C.

Tenere i flaconcini nella confezione esterna, per proteggerli dalla luce.

Sacche infusionali:

Non conservare al di sopra di 30°C.

Conservare le sacche nel foglio di alluminio per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le modalità di conservazione del prodotto diluito consultare il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 50 ml (di vetro Tipo I) con chiusura clorobutilica o bromobutilica e cappuccio flip –off in polipropilene di colore viola.

Contenuto per confezione: 1 flaconcino per scatola, 5 flaconcini per scatola, 20 flaconcini per scatola.

Flaconcino da 100 ml (di vetro Tipo I) con chiusura clorobutilica o bromobutilica e cappuccio flip –off in polipropilene di colore blu.

Contenuto per confezione: 1 flaconcino per scatola, 5 flaconcini per scatola, 20 flaconcini per scatola.

Sacche da 50 ml in polipropilene con apertura twist-off in polipropilene e cappuccio, protette da un foglio esterno di alluminio.

Contenuto per confezione: 1 sacca per scatola, 5 sacche per scatole.

Sacche da 100 ml in polipropilene con apertura twist-off in polipropilene e cappuccio, protette da un foglio esterno di alluminio.

Contenuto per confezione: 20 sacche per scatola, 50 sacche per scatole.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo prodotto è solo monouso.

Non è necessaria, durante l’infusione, alcuna protezione dalla luce.

Eventuale prodotto residuo o materiale di scarto deve essere eliminato conformemente alle disposizioni locali.

Mescolamento con altre soluzioni per infusione:

La levofloxacina 5mg/ml Soluzione per Infusione è compatibile con le seguenti soluzioni infusionali:

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Per le incompatibilità, consultare 6.2.

Prima dell’uso la soluzione deve essere ispezionata visivamente. Devono solo essere impiegate soluzioni trasparenti, di colore verde-giallo, praticamente senza particelle visibili.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Hospira Italia S.r.l. – Via Orazio, 20/22 – 80122 Napoli

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

“5 mg/ml soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 50 ml AIC 039619010/M

“5 mg/ml soluzione per infusione” 5 flaconcini in vetro da 50 ml AIC 039619022/M

“5 mg/ml soluzione per infusione” 20 flaconcini in vetro da 50 ml AIC 039619034/M

“5 mg/ml soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 100 ml AIC 039619046/M

“5 mg/ml soluzione per infusione” 5 flaconcini in vetro da 100 ml AIC 039619059/M

“5 mg/ml soluzione per infusione” 20 flaconcini in vetro da 100 ml AIC 039619061/M

" 5 mg/ml soluzione per infusione” 1 sacca in polipropilene da 50 ml AIC 039619073/M

“ 5 mg/ml soluzione per infusione” 5 sacche in polipropilene da 50 ml AIC 039619085/M

“ 5 mg/ml soluzione per infusione” 20 sacche in polipropilene da 100 ml AIC 039619097/M

“ 5 mg/ml soluzione per infusione” 50 sacche in polipropilene da 100 ml AIC 039619109/M