LETROZOLO ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Letrozolo Zentiva 2,5 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 2,5 mg di letrozolo.

Eccipienti con effetto noto: ogni compressa contiene 61,5 mg lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa film rivestita gialla rotonda biconvessa, con impressa la dicitura L9OO su un lato e 2.5 sull’altro la­to.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con carcinoma mammario e stato recettoriale negativo.

4.2 posologia e modo di somministrazionepazienti adulte ed anziane

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

La dose consigliata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane. Nelle pazienti con carcinoma alla mammella avanzato o metastatico, il trattamento con letrozolo deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente.

Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, il trattamento con letrozolo deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi per prima.

Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con Letrozolo Zentiva deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con Letrozolo Zentiva deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche

Popolazione pediatrica

Letrozolo Zentiva non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di Letrozolo Zentiva nei bambini e negli adolescenti fino a 17 anni di età non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Danno renale

Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Zentiva per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥10 ml/min. Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiori a 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Zentiva per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Letrozolo Zentiva deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

Una dose dimenticata deve essere assunta non appena il paziente si ricorda. Tuttavia, se è quasi ora della dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata deve essere saltata e il paziente deve tornare al suo programma di dosaggio regolare. Le dosi non devono essere raddoppiate poiché con dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2,5 mg è stata osservata una sovra-proporzionalità nell'esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

Letrozolo è controindicato in caso di:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Stato menopausale

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto.

Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all'uso di letrozolo in associazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, oltre al tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata.

In vitro, il letrozolo inibisce l’isoenzima 2A6 e, moderatamente 2C19, del citocromo P450 ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidogrel).

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in stato perimenopausale o bambine in età potenzialmente fertile

Letrozolo deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato postmenopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità.

Gravidanza

Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), Letrozolo Zentiva può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se il letrozolo/meta­boliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Letrozolo è controindicato durante l'allattamento (vedere sezione 4.3).

Fertilità

L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Letrozolo ha una influenza minore sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve essere usata cautela quando si guidano o si usano macchinari dal momento che con l’uso di Letrozolo Zentiva sono stati riportati stanchezza e capogiri e non comunemente sonnolenza.

4.8 effetti indesideratile frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici.

Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento.

Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea.

Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1.

Le seguenti reazioni avverse da farmaco, riportate in tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing con letrozolo.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Le reazioni avverse sono classificate all'interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione di frequenza:

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Patologie vascolari

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Molto comune Comune

Non comune:

Raro:

Vampate di calore

Ipertensione

Tromboflebite (incluse tromboflebite delle vene superficiali e profonde),.

Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Patologie epatobiliari

Non comune:

Non noto:

Non comune:

Dispnea, tosse

Enzimi epatici aumentati, iperbiluribinemia, ittero Epatiti

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Aumento della sudorazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

1Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra letrozolo-tamoxifene in trattamento sequenziale:

Tabella 2: Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative

/tumore endometriale

Nota: “durante il trattamento” comprende 30 giorni dopo l’ultima dose. “Ogni volta” comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l’interruzione del trattamento in studio.

Le differenze erano basate su rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3: Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia – eventi avversi con differenza significative

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse cardiache

Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs.

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0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascola­re/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%).

Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%).

Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse scheletriche

Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2.

Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con letrozolo hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e

osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

4.9 sovradosaggio

Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con letrozolo.

Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

5.   

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Terapie endocrine. Ormone antagonista e agenti correlati: inibitore dell’aromatasi.

Codice ATC: L02B G04

Effetti farmacodinamici

L’inibizione della stimolazione della crescita cellulare mediata da estrogeni è un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall'azione dell'enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali -principalmente l'androstenedione ed il testosterone – in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi.

Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell'aromatasi. Esso inibisce l'enzima aromatasi legandosi competitivamente all'eme del citocromo P450 dell'aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente.

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Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75%-78% e del 78% rispetto ai valori iniziali. La soppressione massima è raggiunta entro 48–78 ore.

Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata somministrazioni giornaliere di 0,1–5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75–95% in tutte le pazienti trattate. A dosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.

L'inibizione dell'attività dell'aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle

concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché della attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di 0,1–5 mg di letrozolo. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg,1 mg, 2,5 mg e 5 mg, non ha documentato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane in postmenopausa dopo un'unica somministrazione di 0,1 mg, –0,5 mg, e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1–5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Né i livelli plasmatici di LH ed FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH ed all'uptake di T3 e T4, sono influenzati dal letrozolo.

Trattamento adiuvante

Studio BIG 1–98

BIG 1–98 era uno studio multicentrico, in doppio cieco nel quale più di 8000 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori positivi sono state randomizzate ad una dei seguenti trattamenti:

A. tamoxifene per 5 anni; B. letrozolo per 5 anni; C. tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni; D. letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS); gli endpoints secondari di efficacia erano tempo alle metastasi a distanza (TDM), sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS), sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da malattia sistemica (SDFS), tasso di carcinoma invasivo mammario controlaterale e tempo alla recidiva di carcinoma mammario.

Risultati di efficacia al follow-up mediano di 26 e 60 mesi

I dati in Tabella 4 riflettono i risultati del Primary Core Analysis (PCA) basati sui dati dei gruppi in monoterapia (A and B) e sui dati dei due gruppi in cui era previsto lo switch (C and D) ad un trattamento della durata mediana di 24 mesi ed un follow-up mediano di 26 mesi e ad un trattamento della durata mediana di 32 mesi ed un follow-up mediano di 60 mesi.

Le frequenze per la DFS a 5-anni erano dell’84% per letrozolo e dell’81,4% per il tamoxifene.

Tabella 4 Primary Core Analysis: Sopravvivenza libera da malattia e globale, ad un follow-up mediano di 26 mesi ed ad un follow-up mediano di 60 mesi (Popolazione ITT)

Primary Core Analysis

follow-up mediano di 26 mesi follow-up mediano di 60 mesi

HR= Hazard ratio; IC=intervallo di confidenza

1 Log rank test, stratificato per randomizzazione e uso di chemioterapia (si/no)

2 Eventi DFS: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza, cancro invasivo mammario contro laterale, secondo tumore maligno primario (nodo al seno), decesso per qualsiasi senza un precedente evento tumorale.

Risultati ad un follow-up mediano di 96 mesi (solo gruppi in monoterapia)

L’analisi dei gruppi in monoterapia (MAA) con aggiornamento a lungo termine dell’efficacia della monoterapia con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene (durata mediana del trattamento adiuvante: 5 anni) e presentata nella Tabella 5.

Tabella 5 Analisi dei gruppi in Monoterapia: sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale ad un follow-up mediano di 96 mesi (popolazione ITT)

1 Log rank test, stratificato per randomizzazione e uso di chemioterapia (si/no)

2 Eventi DFS: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza, cancro invasivo mammario controlaterale, secondo tumore maligno primario (non al seno), decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale.

3 Osservazioni nel gruppo di trattamento con tamoxifene al momento dello switch selettivo a letrozolo.

Analisi dei trattamenti sequenziali (STA)

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

L’analisi dei Trattamenti Sequenziali (STA) affronta il secondo quesito primario dello studio BIG 198, volto a determinare se la sequenza letrozolo e tamoxifene risulta essere superiore alla monoterapia con letrozolo. Non sono state osservate differenze significative nella DFS, OS, SDFS, o DDFS tra lo switch e la monoterapia (Tabella 6).

Tabella 6 Analisi dei trattamenti sequenziali per la sopravvivenza libera da malattia con letrozolo come iniziale agente endogeno (STA per la popolazione sottoposta a switch)

1 Definizione da protocollo, comprendente i secondi tumori maligni primari non del seno dopo lo switch di terapia/ oltre i due anni.

2 aggiustata per l’uso di chemioterapia

Non ci sono state differenze significative nella DFS, OS, SDFS o DDFS in nessuna delle STA dai confronti a coppie randomizzate (Tabella 7).

Tabella 7 Analisi dei Trattamenti sequenziali dalla randomizzazione (STA-R) della sopravvivenza libera da malattia (popolazione ITT STA-R)

1 Aggiustato per l’uso di chemioterapia (si/no)

2 626 (40%) pazienti selettivamente trasferite a letrozolo dopo l’apertura del gruppo di trattamento con tamoxifene nel 2005.

Study D2407

Lo studio D2407 è uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico sulla sicurezza effettuato dopo l’approvazione, disegnato per confrontare gli effetti del trattamento adiuvante con letrozolo e tamoxifene sulla densità minerale ossea (BMD) e i profili lipidici serici. Un totale di 262 pazienti erano state assegnate o al trattamento con letrozolo per 5 anni o a quello con tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni.

A 24 mesi si è notata una differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario; la densità minerale ossea (BMD) a livello della colonna lombare (L2-L4) ha mostrato una diminuzione mediana del 4,1% nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto ad un aumento mediano dello 0,3% nel gruppo di trattamento con tamoxifene.

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Nessuna paziente con una BMD normale al basale è diventata osteoporotica durante i 2 anni di trattamento e solo 1 paziente con osteopenia al basale (punteggio T di –1,9) ha sviluppato osteoporosi durante il periodo di trattamento (valutazione da revisione centralizzata).

I risultati per la BMD totale dell’anca erano simili a quelli osservati per la colonna lombare ma meno pronunciati.

Non ci sono state differenze significative nella percentuale di fratture – 15% nel gruppo di trattamento con letrozolo, 17% nel gruppo di trattamento con tamoxifene.

I livelli mediani del colesterolo totale nel gruppo di trattamento con tamoxifene erano diminuiti del 16% dopo 6 mesi rispetto al basale e questa diminuzione è stata mantenuta nelle visite successive fino a 24 mesi. Nel gruppo di trattamento con letrozolo, i livelli di colesterolo totali erano relativamente stabili nel tempo, mostrando una differenza statisticamente significativa in favore del tamoxifene in ciascun time-point.

Trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene (MA-17)

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo (MA-17) oltre 5.100 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella con recettori positivi o sconosciuti, che avevano completato della terapia adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con letrozolo o a placebo per 5 anni.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, definita come l’intervallo tra la randomizzazione e il primo evento di recidiva loco-regionale, metastasi a distanza o carcinoma mammario controlaterale.

La prima analisi ad interim programmata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% dei pazienti era seguito per almeno 38 mesi), ha dimostrato che letrozolo ha significativamente ridotto il rischio di recidiva di cancro mammario del 42% rispetto al placebo (HR 0,58; 95% IC 0,45, 0,76; P =0,00003). Il beneficio in favore di letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale. Non ci sono state differenze significative nella sopravvivenza globale: letrozolo 51 decessi; placebo 62; HR 0,82; 95% IC 0,56, 1,19).

Di conseguenza, dopo la prima analisi ad interim lo studio è continuato in aperto e, i pazienti nel gruppo di trattamento con placebo sono stati autorizzati al passaggio a letrozolo per 5 anni. Oltre il 60% delle pazienti eleggibili (libere da malattia all’apertura dello studio) ha scelto di passare a letrozolo. L’analisi finale ha incluso 1.551 donne che sono passate dal placebo a letrozolo in un periodo mediano di 31 mesi (intervallo da 12 a 106 mesi) dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene. La durata mediana del trattamento con letrozolo era di 40 mesi.

Le analisi finali condotte ad un follow-up mediano di 62 mesi hanno confermato la significativa riduzione del rischio di recidiva di carcinoma mammario con letrozolo.

Tabella 8 Periodo libero da malattia e sopravvivenza globale (Popolazione ITT modificata)

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

HR = Hazard ratio; IC = Intervallo di confidenza

1 Quando lo studio è stato aperto nel 2003, 1551 pazienti nel gruppo di trattamento randomizzato con placebo (60% di queste erano eleggibili per il passaggio, ad esempio erano libere da malattia) sono passate al trattamento con letrozolo ad un tempo mediano di 31 mesi dopo la randomizzazione. Le analisi qui presentate ignorano il crossover selettivo.

2 Stratificati in base allo stato del recettore, lo stato linfonodale e precedente chemioterapia adiuvante.

3 Definizione da protocollo di eventi di sopravvivenza libera da malattia: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza o carcinoma mammario controlaterale.

4 Analisi esplorative dei tempi di follow-up alla data del passaggio (se verificatosi) nel gruppo di trattamento con placebo.

5 Follow-up mediano di 62 mesi.

6 Follow-up mediano fino al passaggio (se verificatosi) 37 mesi.

Nel sottostudio per la valutazione dell’osso MA-17 in cui sono stati somministrati in concomitanza calcio e vitamina D, si è verificata una maggiore riduzione della densità minerale ossea (BMD) rispetto al basale con letrozolo confrontata con il placebo. La sola differenza statisticamente significativa verificatasi a 2 anni era nella BMD totale dell’anca (diminuzione mediana con letrozolo di 3,8% verso diminuzione mediana con placebo di 2,0%).

Nel sottostudio per la valutazione dei lipidi MA-17 non ci sono state differenze statisticamente significative tra il letrozolo e il placebo nel colesterolo totale o in qualsiasi frazione lipidica. Nel sottostudio aggiornato per la valutazione della qualità della vita non ci sono state differenze significative tra i trattamenti riguardo il punteggio di sintesi della componente fisica o mentale , o in qualsiasi dominio di punteggio nella scala SF-36. Nella scala MENQOL, una significativa maggioranza di donne nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto a quelle che hanno ricevuto il placebo sono state più disturbate (generalmente nel primo anno di trattamento) da quei sintomi che derivano dalla deprivazione degli estrogeni – vampate e secchezza vaginale. Il sintomo che ha

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recato maggior disturbo nella maggior parte delle pazienti in entrambi i gruppi di trattamento è stato il dolore muscolare, con una differenza statisticamente significativa in favore del placebo.

Trattamento neoadiuvante

Uno studio in doppio cieco (P024) è stato condotto in 337 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario randomizzate per ricevere ognuna letrozolo 2,5 mg per 4 mesi o tamoxifene per 4 mesi. Al basale tutte le pazienti avevano tumori allo stadio T2-T4c, N0–2, M0, ER e/o PgR positivo e nessuna delle pazienti poteva essere eleggibile per la chirurgia conservativa del seno. Sulla base della valutazione clinica sono state registrate risposte obiettive nel 55% del gruppo di trattamento con letrozolo verso il 36% del gruppo di trattamento con tamoxifene (P <0,001). Questo risultato è stato consistentemente confermato dall’ecografia (letrozolo 35% verso tamoxifene 25%, P =0,04) e dalla mammografia (letrozolo 34% verso tamoxifene 16%, P <0,001). In totale il 45% delle pazienti nel gruppo di trattamento con letrozolo verso il 35% delle pazienti nel gruppo di trattamento con tamoxifene (P =0,02) sono state sottoposte a chirurgia conservativa del seno. Durante i 4-mesi del periodo di trattamento preoperatorio, il 12% delle pazienti trattate con letrozolo e il 17% delle pazienti trattate con tamoxifene hanno avuto una progressione della malattia alla valutazione clinica.

Trattamento di prima linea

Uno studio controllato in doppio cieco è stato condotto per confrontare letrozolo (letrozolo) 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con cancro mammario avanzato. In 907 donne, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per il tempo alla progressione (endpoint primario) ed il tasso di risposte obiettive, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.

I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 9:

HR = Hazard ratio; IC = intervallo di confidenza

Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo e il tasso di risposta significativamente più elevato per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica o meno. Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo per letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia. Il tempo mediano alla progressione è stato di 12,1 mesi per letrozolo e di 6,4 mesi per tamoxifene nelle pazienti con sede di malattia solo nei tessuti molli e una mediana di 8,3 mesi per letrozolo e di 4,6 mesi per tamoxifene nelle pazienti con metastasi viscerali.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross-over all'altro trattamento o l'interruzione dello studio. Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-over che è stato di fatto completato entro 36 mesi. Il tempo mediano al cross-over è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).

La sopravvivenza globale mediana per letrozolo come trattamento di prima linea del carcinoma mammario in stadio avanzato è risultata di 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank P=0,53, non significativo).

La mancanza di un vantaggio per letrozolo sulla sopravvivenza globale può essere spiegata con il disegno crossover dello studio.

Trattamento di seconda linea

In donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con antiestrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.

Per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia, non è emersa una differenza statisticamente significativa tra letrozolo (2,5 mg) e megestrolo acetato (P=0,07). Complessivamente si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo (2,5 mg) rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di risposta obiettiva del tumore (24% versus 16%; P=0,04) e la durata dell'effetto terapeutico (P=0,04). La sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (P=0,2).

Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato statisticamente significativo tra letrozolo (2,5 mg) e aminoglutetimide (P=0,06). Il letrozolo (2,5 mg) è risultato statisticamente superiore all'aminoglute­timide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P=0,008), la durata dell'effetto terapeutico (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).

L’uso di letrozolo nell’uomo con cancro mammario non è stato studiato.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax: 129±20,3 nmol/litro a digiuno rispetto a 98,7±18,6 nmo­l/litro dopo il pasto), ma l'entità dell'assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all'albumina. La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l'80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C circa l'82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato; pertanto, l'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87±0,47 l/kg.

Biotrasformazione

La principale via di eliminazione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h). Tale clearance è tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). È stato

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documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori non identificati e l'escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell'ambito dell'eliminazione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l'88,2±7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3,8% ±0,9% nelle feci entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7±7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.

Eliminazione

L'apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2–4 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2–6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state sono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.

Linearità / non-linearità

La farmacocinetica del letrozolo era dose proporzionale dopo singole dosi orali fino a 10 mg (range di dosaggio: da 0,01 a 30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (range di dosaggio da 0,1 a 5 mg). Dopo una dose singola orale di 30 mg si è verificato un leggero aumento della percentuale proporzionale del valore AUC. La sovraproporzi­onalità della dose è probabilmente il risultato di una saturazione di processi di eliminazione metabolica. Livelli costanti sono stati raggiunti dopo 1 o 2 mesi a tutti i regimi di dosaggio testati (0,1–5,0 mg al giorno).

Popolazioni speciali

Anziani

L'età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo.

Nell'ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h 9–116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola dose di 2,5 mg.

Oltre allo studio sopra esaminato sull'influenza del letrozolo sulla danno renale, è stata effettuata un'analisi covariata sui dati di due studi pivotal (studio AR / BC2 e studio AR / BC3). Distanza di calcolo della creatinina (CLcr) [Studio AR / BC2 range: da 19 a 187 ml/min; Studi AR / BC3 range: da 10 a 180 ml/min] non mostravano associazioni statisticamente significative tra i livelli di plasmacellule di letrozolo allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati dello studio AR / BC2 e dello studio AR / BC3 nel carcinoma mammario metastatico di seconda linea non mostravano alcuna evidenza di un effetto negativo di letrozolo su CLcr o di una riduzione della funzionalità renale.

Pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale (CLcr ≥10 ml/min). Poche informazioni sono disponibili nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (CLcr <10 ml/min).

In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata

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valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l'area sotto la curva (AUC) e l'emivita (t½) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, Letrozolo deve essere somministrato con cautela nelle pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e dopo considerazione del rapporto rischio/beneficio nella singola paziente.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nell'ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersagli.

La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nel cane il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata a dosi fino a 100 mg/kg.

Nell'ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali reperti osservati possono essere attribuiti all'attività farmacologica del composto. La dose priva di effetti avversi è risultata pari a 0,3 mg/kg in entrambe le specie.

La somministrazione orale di letrozolo nei ratti femminili ha determinato una diminuzione dei rapporti di accoppiamento e di gravidanza e aumenti della perdita pre-impianto.

Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità.

In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi. Nelle ratte è stata riscontrata una riduzione dell'incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo.

In uno studio di carcinogenicità del topo di 104 settimane, nessun tumore correlato al trattamento è stato osservato nei topi maschi. Nei topi femminili è stato osservato un aumento generalmente associato alla dose dell'incidenza di tumori della cellula di ovaia granulosa benigna a tutte le dosi di letrozolo testato. Questi tumori sono stati considerati correlati all'inibizione farmacologica della sintesi di estrogeni e possono essere dovuti ad un aumento di LH dovuto alla diminuzione degli estrogeni circolanti.

In ratte e coniglie gravide il letrozolo si è dimostrato embriotossico e fetotossico a seguito di una somministrazione orale alla dose clinicamente rilevante. Nelle ratte che hanno partorito feti vivi, c’è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni fetali comprendenti testa a cupola e fusione vertebrale cervicale/centrale. Non è stato osservato nel coniglio nessun aumento di malformazioni fetali. Non è noto se queste malformazioni siano state una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto diretto del farmaco (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note, che sono l'unico ambito di preoccupazione in termini di sicurezza per l’impiego nell’uomo derivante dall'estrapolazione di dati derivanti da studi effettuati sull'animale

6.   

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Amido di mais, pregelatinizzato

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Sodio amido glicolato, tipo A Magnesio stearato (E572) Silice colloidale anidra (E551)

Rivestimento

Macrogol 8000

Talco (E553b)

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/alluminio.

Confezioni: 10, 14, 28, 30, 100 compresse in blister per confezione È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7

Zentiva Italia S.r.l. Viale Bodio 37/B 20158 Milano

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

10 compresse in blister PVC/AL AIC n. 040413015

14 compresse in blister PVC/AL AIC n. 040413027

28 compresse in blister PVC/AL AIC n. 040413039

30 compresse in blister PVC/AL

AIC n. 040413041

100

mpresse in blister PVC/AL AIC n. 040413054

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9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07/07/2011

Data del rinnovo più recente: