Riassunto delle caratteristiche del prodotto - LEDERFOLIN
LEDERFOLIN 7,5 mg compresse
LEDERFOLIN 2,5 mg granulato per soluzione orale
LEDERFOLIN 25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
2. composizione qualitativa e quantitativa
LEDERFOLIN 7,5 mg compresse
Una compressa contiene :
Principio attivo:
Calcio levo-folinato pentaidrato 9,53 mg
equiv. ad acido levo-folinico 7,5 mg
Eccipiente con effetto noto: lattosio
LEDERFOLIN 2,5 mg granulato per soluzione orale
Una bustina di granulato per soluzione orale contiene :
Principio attivo:
Calcio levo-folinato pentaidrato 3,18 mg
equiv. ad acido levo-folinico 2,5 mg
Eccipiente con effetto noto: saccarosio
LEDERFOLIN 25 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
Un flaconcino di polvere contiene :
Principio attivo:
Calcio levo-folinato pentaidrato 31,77 mg
equiv. ad acido levo-folinico 25 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. forma farmaceutica
Compresse di forma ovale, di colore biancastro, con impresso “LL” su un lato e “7.5” sull’altro lato.
Bustine contenenti granuli di colore giallo chiaro.
Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso, in flaconcino di vetro bianco.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Il Lederfolin trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell'acido folico e per combattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4-aminopteroilglutammico) e da metotressato (acido 4-amino-N10-metil-pteroil-glutammico).
Il Lederfolin trova inoltre indicazione in tutte le forme anemiche da carenza di folati dovute ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione, insufficiente apporto dietetico di folati.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il Lederfolin può essere somministrato per via orale, per via endovenosa o per infusione. In caso di somministrazione endovenosa, non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.
Impiego del calcio levo-folinato (Lederfolin) nell'ambito di protocolli particolari di chemioterapia antibla -stica con alti dosaggi di metotressato.
In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l'indice terapeutico del metotressato, viene utilizzato il Lederfolin in un trattamento sequenziale antidotico (Lederfolin „rescue“). Adottando schemi terapeutici che prevedono l'utilizzazione di metotressato, ad alti dosaggi, ed il Lederfolin, è infatti possibile un miglior controllo delle forme tumorali, senza registrare, nel contempo significativi incrementi di tossicità. Il protocollo terapeutico prevede l'impiego del Lederfolin per via endovenosa nella prima fase corrispondente all'antidotismo per competizione, per via orale (compresse) nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica. Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali.
Poichè il calcio levo-folinato è un antagonista del metotressato la loro concomitante somministrazione può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico. A tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.
Antidoto in caso di sovradosaggio di metotressato.
Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale.
Il Lederfolin (calcio levo-folinato), antidoto specifico del metotressato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il Lederfolin viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto da ottenere. Nei casi di superdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione, si consiglia Lederfolin per infusione endovena (fino a 50 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico-metabolico si consiglia Lederfolin per via endovenosa (5–6 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotressato si consiglia il Lederfolin per via endovenosa (5–6 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di somministrazione accidentale, il Lederfolin deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotressato entro la prima ora; la somministrazione del Lederfolin in tempi successivi risulta meno efficace.
Nella terapia delle anemie da carenza di folati.
Il trattamento inizierà con la somministrazione di Lederfolin per via orale (7,5 mg/die) continuando poi giornalmente con detta dose per 10–15 giorni.
In caso di risposta favorevole la dose potrà essere dimezzata continuando fino a normalizzazione del quadro ematologico ed alla scomparsa dei segni clinici.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La terapia con Lederfolin è controindicata nei seguenti casi:
Trattamento dell'anemia perniciosa o di altre anemie magaloblastiche dovute a carenza di vitamina B12, se non in associazione alla medesima.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Per l’utilizzo del calcio levo-folinato con il metotrexate o il 5-fluorouracile durante la gravidanza e l’allattamento, vedere il paragrafo 4.6 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti Methotrexate e 5-fluorouracile.
Trattamento in concomitanza con ceftriaxone nei neonati (≤28 giorni di età), anche in caso di linee di infusione separate. Vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 6.2.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale (vedere oltre paragrafo ”Calcio levo-folinato/Methotrexate”)
Il calcio levo-folinato deve essere usato in associazione con il Methotrexate solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il trattamento del cancro.
Molti prodotti medicinali citotossici -inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA- portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.
In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici. É raccomandato il monitoraggio clinico, possibilmente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l’adeguamento del dosaggio del farmaco anti-epilettico durante la somministrazione di calcio levo-folinato e dopo la sua interruzione (vedere sez. 4.5).
Il calcio (levo-) folinato non deve essere mescolato con 5-fluorouracile nella stessa iniezione o infusione endovenosa.
Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo-folinato, di solito in associazione a fluoripirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al
Documento reso disponibile da AIFA il 19/12/2018
sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.
Il trattamento con calcio levo-folinato può “mascherare” l’anemia perniciosa ed altre anemie megaloblastiche che derivano dalla carenza di vitamina B12. Il Lederfolin è una terapia impropria dell'anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12: può verificarsi, infatti, remissione ematologica mentre le manifestazioni neurologiche restano progressive. La terapia va pertanto condotta sotto controllo ematologico. Nel trattamento del superdosaggio da antagonisti dell'acido folico la somministrazione del Lederfolin deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali.
Le compresse contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
Il granulato per soluzione orale contiene saccarosio quindi non è adatto per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi. I soggetti con diabete non dovrebbero assumere il granulato per soluzione orale ed i pazienti che seguono una dieta ipocalorica dovrebbero usare questo medicinale con cautela.
Calcio levo-folinato/Methotrexate
Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale. É stata riportata morte con la somministrazione intratecale di calcio levo-folinato, a seguito di sovradosaggio intratecale di Methotrexate. Per specifici dettagli sulla riduzione della tossicità del Methotrexate vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Methotrexate.
Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il Methotrexate, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di Methotrexate ed il “rescue” con calcio levo-folinato, minore è l’efficacia del calcio levo-folinato nel contrastare la tossicità.
Il calcio levo-folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del Methotrexate come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del Methotrexate e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del Methotrexate, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al Methotrexate (vedere scheda tecnica del Methotrexate). La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da Methotrexate è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di Methotrexate e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levo-folinato.
La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del Methotrexate o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.
Dosi eccessive di calcio levo-folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di Methotrexate, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levo-folinato si accumula dopo cicli ripetuti.
La resistenza al Methotrexate come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue” con acido levo-folinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto.
Livelli di creatinina sierica e livelli sierici di Methotrexate: almeno una volta al giorno.
pH delle urine: in casi di sovradosaggio da Methotrexate o di ritardata escrezione, monitorare in maniera appropriata per assicurare il mantenimento di un pH ≥7,0.
LEDERFOLIN 7,5 mg compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
LEDERFOLIN 2,5 mg granulato per soluzione orale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Documento reso disponibile da AIFA il 19/12/2018
Note interazioni del calcio levo-folinato con le fluoropirimidine, con il metotressato ed altri anti-folici. Quando il calcio levo-folinato è somministrato assieme ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina) l’efficacia degli antagonisti dell’acido folico può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.
Il calcio levo-folinato può diminuire gli effetti di sostanze antiepilettiche: fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche (una diminuzione dei livelli plasmatici dei farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici può essere osservata a causa dell’aumentato metabolismo epatico poiché i folati sono uno dei cofattori) (vedere 4.4 e 4.8).
Come per le altre sostanze contenenti calcio il trattamento in concomitanza con ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤28 giorni di età), anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate (rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato, vedere paragrafo 4.8).
In pazienti di età superiori a 28 giorni ( inclusi gli adulti) il ceftriaxone non deve essere somministrato in concomitanza con soluzioni endovenose contenenti calcio incluso Lederfolin attraverso la stessa linea di infusione (es. attraverso un connettore a Y).
In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni.
4.6 Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Bassi dosaggi (“7,5 mg compresse”,“2,5 mg granulato per soluzione orale”, “2,5 mg granulato per soluzione orale”,“1,5 mg/1 ml soluzione iniettabile”)
Le anemie in gravidanza conseguenti all'aumentato fabbisogno di folati possono essere migliorate o normalizzate con somministrazioni di acido levo-folinico.
Alti dosaggi (“25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso”)
Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati condotti studi formali sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio levo-folinato. Non ci sono indicazioni che l’acido folico induca effetti dannosi se è somministrato durante la gravidanza.
Allattamento
Il calcio levo-folinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il feto.
Il calcio levo-folinato può essere usato durante l’allattamento quando è ritenuto necessario in accordo alle indicazioni terapeutiche.
4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non ci sono evidenze che il calcio levo-folinato abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli o sull’ uso di macchinari.
4.8 effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levo-folinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni allergiche incluse reazioni anafilattoidi/anafilattiche (compreso lo shock) e orticaria
Patologie del sistema nervoso
Raro: convulsioni e/o sincope, aumento della frequenza degli attacchi epilettici (vedere anche paragrafo 4.5)
Patologie gastrointestinali
Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi
Documento reso disponibile da AIFA il 19/12/2018
Disturbi psichiatrici
Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo alte dosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: febbre è stata osservata dopo la somministrazione di calcio levo-folinato come soluzione per iniezione.
Non nota: cheliti
Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo-folinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo-folinato in questi casi.
Terapia combinata con 5-fluorouracile (relativa all’utilizzo di LEDERFOLIN 25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso ).
In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5-fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5-fluorouracile:
Disturbi del sistema emolinfopoietico
Molto comune: insufficienza del midollo osseo, compresi casi fatali
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota: iperammoniemia
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea e vomito, diarrea
Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eritrodisestesia palmare-plantare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione
Molto comune: mucosite compresa stomatite e cheiliti. Si sono verificati decessi come risultato della mucosite
Regime mensile
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: vomito e nausea
Nessun potenziamento di altre tossicità indotte 5– fluorouracile (ad esempio neurotossicità)
Regime settimanale
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: diarrea con elevato grado di tossicità, e disidratazione, che ha comportato ospedalizzazione per il trattamento e finanche a morte
Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte.
La somministrazione del prodotto può essere seguita anche da ipotensione arteriosa, tachicardia, broncospasmo.
Precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone
Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Documento reso disponibile da AIFA il 19/12/2018
Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione della somministrazione.
È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nela colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20–30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .
4.9 sovradosaggio
Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levo-folinato rispetto al dosaggio raccomandato.
Tuttavia, quantità eccessive di calcio levo-folinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico.
In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5-fluorouracile e calcio levo-folinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5-fluorouracile.
5. proprieta' farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: sostanza disintossicante per trattamenti citostatici;
Codice ATC: V03AF04.
Il calcio levo-folinato è il sale di calcio dell’acido 5-formil tetraidrofolico. E’ un metabolita attivo dell’acido folinico ed un coenzima essenziale per la sintesi degli acidi nucleici nella terapia citotossica.
L'acido levo-folinico svolge un ruolo importante nella sintesi purinica, pirimidinica ed è indispensabile alla sintesi di DNA specie a livello del tessuto emopoietico.
L'acido levo-folinico, infatti, è attivo in tutte le anemie dovute a carenza di folati.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Usando levo-folinato di calcio marcato C14 e H3 si sono avuti risultati corrispondenti a quelli ottenuti con il dosaggio microbiologico.
Infatti la somministrazione orale di Lederfolin (7,5 mg) è seguita da un rapido assorbimento, determinando uno spiccato aumento della folatemia dopo 60 minuti.
Dopo somministrazione i.m. di 7,5 mg il tempo di emivita come N5-formil-tetraidrofolico è di 45 minuti.
Il calcio levo-folinato è ben assorbito dopo somministrazione orale e intramuscolare e, a differenza dell’acido levo-folico, è rapidamente convertito nei folati biologicamente attivi. La somministrazione per via orale di dosi maggiori di 25 mg non è raccomandata, poiché l’assorbimento nel tratto digestivo del calcio levo-folinato è saturabile. Il folato è concentrato nel fegato e nel fluido cerebrospinale nonostante la distribuzione avvenga in tutti i tessuti del corpo.
I folati sono principalmente escreti nelle urine, con piccole quantità nelle feci. La somministrazione per via endovenosa di calcio levo-folinato dà luogo ad un picco di livelli plasmatici più alto rispetto alla somministrazione per via orale, ma il pool totale nel plasma di acido folinico più il suo metabolita (N5 metil-H4 folato) rimane invariata.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Per os la DL50 è superiore a 7.000 mg/kg nel topo.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipientilattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Saccarosio, Aroma di fragola.
Mannitolo, Sodio idrossido e/o acido cloridrico
6.2 incompatibilità:
Incompatibilità è stata riportata tra le forme iniettabili di calcio levo-folinato e le forme iniettabili di droperidol, foscarnet, fluorouracile e Methotrexate.
I Sali di calcio possono formare complessi con molti farmaci e ciò può determinare la formazione di precipitati. Incompatibilità fisica è stata riportata con ceftriaxone (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).
1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml, con calcio levo-folinato 5 mg /0,5 ml, precipitazione immediata in miscela diretta in siringa per 5 minuti a 25°C seguita da 8 minuti di centrifugazione.
2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml, con calcio levo-folinato 10 mg /0,5 ml, precipitazione immediata quando le due sostanze sono state iniettate in maniera sequenziale in un sito a Y senza scaricare il braccio laterale della Y tra le iniezioni.
Foscarnet 24 mg/ml con calcio levo-folinato 20 mg/ml: riferita formazione di una soluzione gialla opalescente.
Il calcio levo-folinato non deve essere mescolato nella stessa iniezione o infusione del 5-fluorouracile perché si può formare un precipitato. Se i due medicinali vengono somministrati in sequenza attraverso la stessa linea infusionale, si raccomanda di lavare la linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
6.3 periodo di validità
7,5 mg compresse: 2 anni;
25 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: 2 anni;
2,5 mg granulato per soluzione orale: 3 anni;
La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
Ricostituzione e conservazione Lederfolin 25 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso:
la sostanza liofilizzata può essere ricostituita con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili; per l'infusione utilizzare la soluzione fisiologica.
La soluzione ottenuta può essere conservata per 12 ore al massimo e conservata in frigorifero (2°C-8° C).
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Lederfolin 7,5 mg compresse:
Conservare a temperatura inferiore a 25° C. Tenere il blister nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Lederfolin 2,5 mg granulato per soluzione orale: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Lederfolin 25 mg polvere per soluzione iniettabile:
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
6.5 natura e contenuto del contenitore
“7,5 mg Compresse” 10 compresse;
“2,5 mg granulato per soluzione orale” 20 bustine;
“2,5 mg granulato per soluzione orale” 30 bustine;
“25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso” 1 Flaconcino;
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Dopo la ricostituzione e prima della somministrazione, il calcio levo-folinato deve essere ispezionato visivamente. La soluzione iniettabile per uso endovenoso o per infusione deve essere limpida e di colore giallastro. Se all’apparenza risulta torbida o particolata, la soluzione deve essere gettata via. La soluzione iniettabile per uso endovenoso o per infusione di calcio levo-folinato deve essere utilizzata per una sola volta.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio
Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71 04100 Latina
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
7,5 mg compresse; 10 compresse AIC N. 024659118;
2,5 mg granulato per soluzione orale; 20 bustine AIC N. 024659157;
2,5 mg granulato per soluzione orale; 30 bustine AIC N. 024659169;
25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso; 1 Flaconcino AIC N. 024659120;
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
LEDERFOLIN 100 mg polvere per soluzione per infusione
LEDERFOLIN 175 mg polvere per soluzione per infusione
2. composizione qualitativa e quantitativa
Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione :
Un flaconcino contiene:
Principio attivo:
Calcio levo-folinato pentaidrato 127,08 mg
equiv. ad acido levo-folinico 100,00 mg
Lederfolin 175 mg polvere per soluzione per infusione:
Un flaconcino contiene:
Principio attivo:
Calcio levo-folinato pentaidrato 222,39 mg
equiv. ad acido levo-folinico 175,00 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Polvere per soluzione per infusione.
4. informazioni cliniche
4.1
L'uso del calcio levo-folinato in oncologia trova indicazione elettiva in associazione alle fluoropirimidine nel trattamento del carcinoma del colon retto metastatico con intento palliativo, nel trattamento precauzionale (adiuvante) del carcinoma colon-rettale operato radicalmente e nel „rescue“ (salvataggio) da alte dosi di metotressato o di altri farmaci analoghi.
4.2
Posologia
Nella somministrazione per via endovenosa non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levo-folinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.
Nel trattamento del carcinoma del colon-retto, in associazione con le fluoropirimidine, il dosaggio del calcio levo-folinato viene determinato in funzione dei protocolli chemioterapici adottati.
Le posologie più frequentemente utilizzate in associazione al 5-fluorouracile sono 100 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi in infusione lenta (10 min.) ogni 4 settimane o 250 mg/m2/settimana per 6 settimane seguite da 2 di intervallo.
Nel „rescue“ ad alte dosi di metotressato il calcio levo-folinato è efficace nella prevenzione della mielosoppressione alle dosi di 100 mg/m2 per livelli sierici di metotressato di 10–6 M. Le dosi possono essere proporzionalmente aumentate per livelli ematici di antiblastico più elevato. Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale.
Non si ritiene necessario indicare particolari raccomandazioni durante la preparazione della soluzione in quanto il calcio levo-folinato è sprovvisto di attività citotossica intrinseca.
Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione: diluire il contenuto del flaconcino in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Lederfolin 175 mg polvere per soluzione per infusione: diluire il contenuto del flaconcino in 15–20 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Le soluzioni così ottenute sono compatibili con soluzione glucosata e con soluzione fisiologica.
4.3
4.4.
LEDERFOLIN 100 mg polvere per soluzione per infusione e LEDERFOLIN 175 mg polvere per soluzione per infusione, devono essere somministrati esclusivamente per via endovenosa.
Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale (vedere oltre paragrafo “Calcio levo- Folinato/ Methotrexate”)
Generali
Il calcio levo-folinato deve essere usato con il Methotrexate o 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il cancro.
Il trattamento con calcio levo-folinato può mascherare l’anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12.
Molti prodotti medicinali citotossici -inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA- portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.
Documento reso disponibile da AIFA il 19/12/2018
In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici. È raccomandato il monitoraggio clinico, possibilmente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l’adeguamento del dosaggio del farmaco anti-epilettico durante la somministrazione di calcio folinato e dopo la sua interruzione (vedere anche sez.4.5).
Calcio levo-folinato/5-fluorouracile
Il calcio levo-folinato può potenziare il rischio di tossicità del 5– fluorouracile, particolarmente in pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono dipendere dal dosaggio impiegato. Quando il calcio levo-folinato ed il 5-fluorouracile sono usati in combinazione, il dosaggio di 5-fluorouracile deve essere ridotto maggiormente in caso di tossicità rispetto a quando il 5-fluorouracile viene usato da solo.
Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levo-folinato non deve essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a che tutti questi sintomi siano completamente scomparsi.
Poiché la diarrea potrebbe essere un segno di tossicità gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere attentamente monitorizzati fino a che i sintomi sono scomparsi completamente, dal momento che si può verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Se si manifestano diarrea e/o stomatite, è consigliabile ridurre la dose di 5-FU fino a che i sintomi non siano completamente scomparsi. Specialmente pazienti anziani e pazienti con un basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicità. Pertanto, deve essere prestata particolare attenzione quando si trattano tali pazienti. In pazienti anziani o in pazienti che si sono sottoposti a radioterapia preliminare, è raccomandato iniziare con un dosaggio ridotto di 5-fluorouracile.
Il calcio levo-folinato non deve essere mescolato con 5-fluorouracile nella stessa infusione endovenosa.
I livelli di calcio devono essere monitorizzati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5-fluorouracile/calcio levo- folinato e un supplemento di calcio deve essere fornito se i livelli di calcio sono bassi.
Un emocromo completo con la conta differenziale dei leucociti e piastrine deve essere effettuato prima di ciascun trattamento e settimanalmente durante i primi due cicli; in tutti i cicli seguenti l’emocromo completo deve essere effettuato al tempo del nadir atteso dei leucociti.
Test degli elettroliti e della funzionalità epatica: prima di ciascun trattamento per i primi 3 cicli e successivamente un ciclo sì ed uno no.
Calcio levo - folinato/Methotrexate.
Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale. É stata riportata morte con la somministrazione intratecale di calcio levo-folinato, a seguito di sovradosaggio intratecale di Methotrexate. Per specifici dettagli sulla riduzione della tossicità del Methotrexate vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Methotrexate.
Il calcio levo-folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del Methotrexate come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del Methotrexate e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del Methotrexate, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al Methotrexate (vedere scheda tecnica del Methotrexate). La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da Methotrexate è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di Methotrexate e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levo-folinato.
Dosi eccessive di calcio levo-folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di Methotrexate, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levo-folinato si accumula dopo cicli ripetuti.
La resistenza al Methotrexate come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue” con acido levo-folinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto.
Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il Methotrexate, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di Methotrexate ed il “rescue” con calcio levo-folinato, minore è l’efficacia del calcio levo-folinato nel contrastare la tossicità.
Documento reso disponibile da AIFA il 19/12/2018
La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del Methotrexate o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.
Livelli di creatinina sierica e livelli sierici di Methotrexate: almeno una volta al giorno.
pH delle urine: in casi di sovradosaggio da Methotrexate o di ritardata escrezione, monitorare in maniera appropriata per assicurare il mantenimento di un pH ≥7,0.
L'insorgenza di effetti indesiderati (fra i più comuni diarrea, mucosite, leucopenia) conseguenti al potenziamento dell'attività delle fluoropirimidine da parte del calcio levo-folinato richiede la pronta adozione delle necessarie contromisure terapeutiche.
Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo- folinato, di solito in associazione a fluoripirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.
4.5
Note interazioni del calcio levo-folinato con le fluoropirimidine, con il metotressato ed altri anti-folici. Quando il calcio levo-folinato è somministrato assieme ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina) l’efficacia degli antagonisti dell’acido folico può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.
Il calcio levo-folinato può diminuire gli effetti di sostanze antiepilettiche: fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche (una diminuzione dei livelli plasmatici dei farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici può essere osservata a causa dell’aumentato metabolismo epatico poiché i folati sono uno dei cofattori) (vedere anche sez. 4.4 e 4.8).
Come per le altre sostanze contenenti calcio il trattamento in concomitanza con ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤28 giorni di età), anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate (rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato, vedere paragrafo 4.8).
In pazienti di età superiori a 28 giorni ( inclusi gli adulti) il ceftriaxone non deve essere somministrato in concomitanza con soluzioni endovenose contenenti calcio incluso Lederfolin attraverso la stessa linea di infusione (es. attraverso un connettore a Y).
In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni.
4.6
Gravidanza
Pur non essendo controindicato l'impiego del calcio levo-folinato in gravidanza ed allattamento, queste condizioni pregiudicano l'impiego e la somministrazione di protocolli chemioterapici.
Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati condotti studi formali sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calciolevo-folinato. Non ci sono indicazioni che l’acido levo-folico induca effetti dannosi se è somministrato durante la gravidanza. L’uso del 5-fluorouracile è generalmente controindicato durante la gravidanza e durante l’allattamento; questo vale anche per l’uso combinato di calcio levo-folinato e 5-fluorouracile.
Vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di medicinali contenenti antagonisti dei folati e 5-fluorouracile.
Allattamento
Il calcio levo-folinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il feto. Il calcio levo-folinato può essere usato durante l’allattamento quando è ritenuto necessario in accordo alle indicazioni terapeutiche.
4.7
Non ci sono evidenze che il calcio levo-folinato abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levo-folinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Entrambe le indicazioni terapeutiche:
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni allergiche incluse reazioni anafilattoidi/anafilattiche (compreso lo shock) e orticaria
Patologie del sistema nervoso
Raro: aumento della frequenza delle crisi epilettiche (vedere anche sezione 4.5) e/o sincope
Patologie gastrointestinali
Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi
Disturbi psichiatrici:
Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo alte dosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non Comune: febbre è stata osservata dopo la somministrazione di calcio levo-folinato come soluzione per iniezione
Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo-folinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo-folinato in questi casi.
Terapia combinata con 5– fluorouracile
In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5-fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5-fluorouracile:
Disturbi del sistema emolinfopoietico
Molto comune: insufficienza del midollo osseo compresi casi fatali
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota: iperammoniemia
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea e vomito, diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eritrodisestesia palmare-plantare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: mucosite compresa stomatite e cheiliti. Si sono verificati decessi come risultato di mucosite
Regime mensile
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: vomito e nausea
Nessun potenziamento di altre tossicità indotte 5– fluorouracile (ad esempio neurotossicità).
Regime settimanale
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: diarrea con elevato grado di tossicità, e disidratazione, che ha comportato ospedalizzazione per il trattamento e finanche a morte
Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte.
La somministrazione del prodotto può essere seguita anche da ipotensione arteriosa, tachicardia, broncospasmo.
Precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone
Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione della somministrazione.
È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20–30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:
4.9
Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levo-folinato rispetto al dosaggio raccomandato.
Tuttavia, quantità eccessive di calcio levo-folinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico.
In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5-fluorouracile e calcio levo-folinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5-fluorouracile.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1
Categoria farmacoterapeutica: sostanza disintossicante per trattamenti citostatici; Codice ATC: V03AF04.
Il calcio levo-folinato è il sale di calcio dell’acido 5-formil tetraidrofolico. E’ un metabolita attivo dell’acido folinico ed un coenzima essenziale per la sintesi degli acidi nucleici nella terapia citotossica.
L'attività farmacologica del calcio levo-folinato in associazione al 5-FU si esplica come di seguito descritto: uno dei metaboliti del 5-FU, il FdUMP, inibisce la timidilato-sintasi, enzima che catalizza la conversione del dUMP in dTMP (timidilato) per cui l'azione citotossica del 5-FU si realizza principalmente per deplezione della timidilatosintasi.
L'FdUMP si sostituisce al dUMP e si lega alla timidilato-sintasi in presenza di un cofattore naturale ridotto, l'N5-N10-metilentetraidrofolato, costituendo un complesso ternario covalente; la forza di questo legame è direttamente proporzionale alla concentrazione di folati ridotti.
Inoltre l'impiego del calcio levo-folinato come „rescue“ di alte dosi di metotressato o di suoi analoghi trova il suo razionale in quanto promuove la facile dissociazione dell'antifolico dalla diidrofolato-reduttasi e la riattivazione enzimatica con ripristino dei coenzimi folici necessari alla sintesi purinica e del DTMP.
5.2
In seguito alla somministrazione di calcio levo-folinato, per via e.v., alle dosi di 250 e 1000 mg/m2, sono stati riscontrati i seguenti valori:
| Parametri/Dosaggio | 250 mg/m2 | 1000 mg/m2 |
Documento reso disponibile da AIFA il 19/12/2018
| Clearance plasmatica (ml/min/m2) | 139 ± 8.7 | 92 ± 6.5 |
| Clearance renale (ml/min/m2) | 44.3 ± 10.2 | 50.3 ± 8.1 |
| Emivita (min) | 55 ± 6 | 76 ± 9 |
Il calcio levo-folinato è ben assorbito dopo somministrazione orale e intramuscolare e, a differenza dell’acido levo-folico, è rapidamente convertito nei folati biologicamente attivi. La somministrazione per via orale di dosi maggiori di 25 mg non è raccomandata, poiché l’assorbimento nel tratto digestivo del calcio levo-folinato è saturabile. Il folato è concentrato nel fegato e nel fluido cerebrospinale nonostante la distribuzione avvenga in tutti i tessuti del corpo.
I folati sono principalmente escreti nelle urine, con piccole quantità nelle feci. La somministrazione parenterale di calcio levo-folinato dà luogo ad un picco di livelli plasmatici più alto rispetto alla somministrazione per via orale, ma il pool totale nel plasma di acido folinico più il suo metabolita (N5 metil-H4 folato) rimane invariata.
5.3
La DL50 per via e.v. nel topo è stata di 575 mg/Kg e di 378 mg/Kg nel ratto.
6. informazioni farmaceutiche
6.1
Mannitolo, Acido cloridrico/Sodio idrossido q.b. a pH 8.0–8.2
6.2
Incompatibilità è stata riportata tra le forme iniettabili di calcio levo-folinato e le forme iniettabili di droperidol, foscarnet, fluorouracile, e Methotrexate.
I Sali di calcio possono formare complessi con molti farmaci e ciò può determinare la formazione di precipitati. Incompatibilità fisica è stata riportata con ceftriaxone (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).
3. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml, con calcio levo-folinato 5 mg /0,5 ml, precipitazione immediata in miscela diretta in siringa per 5 minuti a 25°C seguita da 8 minuti di centrifugazione.
4. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml, con calcio levo-folinato 10 mg /0,5 ml, precipitazione immediata quando le due sostanze sono state iniettate in maniera sequenziale in un sito a Y senza scaricare il braccio laterale della Y tra le iniezioni.
Il calcio levo-folinato non deve essere mescolato nella stessa infusione del 5-fluorouracile perché si può formare un precipitato.Se i due medicinali vengono somministrati in sequenza attraverso la stessa linea infusionale, si raccomanda di lavare la linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
É stato dimostrato che il fluorouracile 50 mg/ml con calcio levo-folinato 20 mg/ml, con o senza destrosio 5% in acqua, sono incompatibili quando mescolati in diverse quantità e conservati a 4°C, 23°C o 32°C in contenitori di polivinilcloruro.
Foscarnet 24 mg/ml con calcio levo-folinato 20 mg/ml: riferita formazione di una soluzione gialla opalescente.
6.3
2 anni. La data di scadenza indicata, si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
Ricostituzione e conservazione:
Documento reso disponibile da AIFA il 19/12/2018
Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione: la sostanza liofilizzata può essere ricostituita con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Lederfolin 175 mg polvere per soluzione per infusione: la sostanza liofilizzata può essere ricostituita con 1520 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Le soluzioni così ottenute sono compatibili con soluzione glucosata e con soluzione fisiologica.
Le soluzioni così ottenute possono essere conservate per 12 ore al massimo e conservate in frigorifero (2°C –8°C).
6.4
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
6.5
Flaconcino vetro incolore Tipo I o III. Tappo di gomma butile esente da 2-mercapto benzotiazolo e sigillo in alluminio con copritappo in polipropilene.
Lederfolin 100 mg: 1 Flaconcino da 100 mg di polvere per soluz. per infusione
Lederfolin 175 mg: 1 Flaconcino da 175 mg di polvere per soluz. per infusione
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Dopo la ricostituzione e prima della somministrazione, il calcio levo-folinato deve essere ispezionato visivamente. La soluzione per infusione deve essere limpida e di colore giallastro. Se all’apparenza risulta torbida o particolata, la soluzione deve essere gettata via. La soluzione per infusione di calcio levo-folinato deve essere utilizzata per una sola volta.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Vedere quanto riportato nelle sez. 4.2 e 6.3.
7. titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71 04100 Latina
8. NUMERI DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione
AIC N. 024659195.
Lederfolin 175 mg polvere per soluzione per infusione
AIC N. 024659183