LEDAGA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Ledaga 160 microgrammi/g gel

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascun grammo di gel contiene clormetina cloroidrato equivalente a 160 microgrammi di clormetina.

Eccipienti con effetti noti

Ciascun tubo contiene 10,5 grammi di glicole propilenico e 6 microgrammi di butilidrossito­luene.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Gel.

Gel incolore, trasparente.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ledaga è indicato per il trattamento topico del linfoma cutaneo a cellule T tipo micosi fungoide (CTCL tipo-MF) in pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Ledaga va iniziato da un medico con adeguata esperienza.

Posologia

Un sottile strato di Ledaga deve essere applicato una volta al giorno sulle aree di cute interessate.

Il trattamento con Ledaga deve essere interrotto in caso di comparsa di ulcerazioni o vescicole di qualsiasi grado, o di dermatiti moderatamente gravi o gravi (ad es. marcato arrossamento cutaneo con edema). A fronte di un miglioramento. il trattamento con Ledaga può essere ripreso con una frequenza di applicazione ridotta: una volta ogni 3 giorni. Se la ripresa del trattamento è tollerata per almeno 1 settimana, la frequenza di applicazione può essere aumentata ad una applicazione a giorni alterni per almeno una settimana e successivamente, se tollerata, ad un’applicazione una volta al giorno.

Pazienti anziani

La posologia raccomandata per i pazienti anziani (≥ 65 anni) è la stessa dei pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ledaga nei pazienti di età compresa fra 0 e 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

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Modo di somministrazione

Ledaga viene utilizzato tramite applicazione topica sulla cute.

Le seguenti istruzioni devono essere seguite dai pazienti e da coloro che li assistono al momento dell’applicazione di Ledaga:

avere maneggiato o applicato Ledaga. I pazienti devono applicare Ledaga sulle aree interessate della cute. In caso di esposizione a Ledaga di aree cutanee non interessate , i pazienti devono lavare le suddette aree esposte con acqua e sapone.

pazienti. Chi ha assistito i pazienti deve rimuovere i guanti con attenzione (rimuovendoli dall'interno verso l'esterno per evitare il contatto con Ledaga) e poi lavarsi scrupolosamente le mani con acqua e sapone, dopo la rimozione dei guanti. In caso di contatto accidentale della cute con Ledaga, chi ha assistito i pazienti deve immediatamente lavare l’area esposta al contatto con acqua e sapone per almeno 15 minuti. Rimuovere e lavare gli indumenti contaminati.

perforare il sigillo. Il tubo non deve essere stato usato e, nel caso in cui il sigillo risultasse mancante, perforato o sollevato, è necessario contattare il farmacista.

dal frigorifero. Il tubo deve essere riposto nel frigorifero subito dopo ogni utilizzo. Con le mani pulite, il tubo deve essere riposto nella sua scatola originale e la scatola deve essere inserita nella busta di plastica trasparente sigillabile fornita per la conservazione in frigorifero.

o il bagno. I pazienti devono lasciare asciugare l’area trattata per 5–10 minuti dopo l’applicazione e prima di indossare indumenti. Medicazioni occlusive (non traspiranti o resistenti all'acqua) non devono essere utilizzate sulle aree cutanee ove Ledaga è stato applicato.

trattate 2 ore prima o 2 ore dopo l’applicazione di Ledaga.

asciutto.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità alla clormetina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Esposizione oculare o delle membrane mucose

Il contatto con le membrane mucose, in particolare quelle oculari, deve essere evitato. Il contatto con le mucose, come la mucosa orale o la mucosa nasale, può provocare dolore, arrossamento e ulcerazione anche gravi. Il contatto degli occhi con la clormetina può provocare dolore, bruciore, infiammazione, fotofobia e visione offuscata. Possono verificarsi cecità e lesioni severe ed irreversibili della porzione anteriore dell’occhio.

I pazienti devono essere avvisati che in caso di contatto con una membrana mucosa:

contatto con gli occhi).

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Reazioni locali cutanee

Durante il trattamento, è necessario valutare nei pazienti la comparsa di eventuali reazioni cutanee come dermatite (ad es. rossore, gonfiore, infiammazione), prurito, vesciche, ulcerazioni e di infezioni cutanee. Il rischio di reazioni cutanee alla clormetina topica è incrementato per viso, genitali, regione anale e pelle intertriginosa.

Per informazioni sulle modifiche della dose in caso di reazione cutanea, vedere paragrafo 4.2.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità, inclusi casi isolati di anafilassi, sono stati riportati in letteratura dopo l’utilizzo di formulazioni topiche di clormetina (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Tumore cutaneo

Le terapie topiche per il CTCL tipo-MF sono state associate a tumori cutanei secondari, sebbene il contributo specifico della clormetina non sia stato dimostrato. I pazienti devono essere monitorati per controllare l’eventuale sviluppo di tumori cutanei durante e dopo l’interruzione del trattamento con clormetina.

Esposizione secondaria a Ledaga

Il diretto contatto della pelle con Ledaga deve essere evitato in soggetti diversi dal paziente. I rischi dell’esposizione secondaria possono includere reazioni cutanee, danneggiamento delle membrane mucose e tumori cutanei. Le istruzioni per l’applicazione raccomandate devono essere seguite per evitare esposizioni secondarie (vedere paragrafo 4.2).

Eccipienti

Questo medicinale contiene glicole propilenico e butilidrossito­luene.

Il glicole propilenico può causare irritazione della cute.

Il butilidrossitoluene può causare reazioni locali cutanee (ad es. dermatite da contatto) o irritazione degli occhi e delle membrane mucose.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Ledaga non è raccomandato per donne in età fertile che non utilizzino un'adeguata contraccezione.

Gravidanza

Sono presenti dati limitati sull’utilizzo di clormetina in donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva dopo la somministrazione sistemica (vedere paragrafo 5.3).

Ledaga non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

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Non è noto se la clormetina può essere escreta nel latte materno umano.

Un rischio per i neonati/bambini non può essere escluso a causa della possibilità di esposizione topica o sistemica alla clormetina del lattante tramite il contatto con la cute della madre.

È necessario decidere se interrompere l’allattamento al seno o la terapia con Ledaga, valutando i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la madre che allatta.

Fertilità

Negli animali, sono stati documentati effetti avversi della clormetina sulla fertilità maschile dopo la somministrazione sistemica (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza nell’uomo in terapia topica con clormetina è sconosciuta.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ledaga non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In uno studio randomizzato-controllato (n=128 esposti a Ledaga per un tempo mediano di

52 settimane), le più frequenti reazioni avverse a Ledaga sono state relative alla cute: dermatite (54,7%; ad es. irritazione della cute, eritema, eruzione cutanea, orticaria, sensazione di bruciore della cute, dolore cutaneo), prurito (20,3%), infezioni cutanee (11,7%), ulcerazioni cutanee e vesciche (6,3%) ed iperpigmentazione cutanea (5,5%). Reazioni di ipersensibilità cutanea sono state riportate nel 2,3% dei pazienti trattati.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate in uno studio controllato in attivo con Ledaga in pazienti con CTCL tipo-MF sono mostrate nella tabella sottostante. Le frequenze sono state individuate usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non conosciuti (non è stata possibile una stima dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Pazienti anziani

Nello studio clinico controllato, il 31% (79/255) della popolazione in studio aveva 65 anni o più. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti anziani è risultato coerente con quello della popolazione generale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

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4.9 Sovradosaggio

Non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio in seguito all’utilizzo cutaneo di Ledaga durante il programma di sviluppo clinico o il periodo post-marketing. La gestione del sovradosaggio consiste nel lavare l’area esposta con acqua.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, analoghi delle mostarde azotate, codice ATC: L01AA05.

Meccanismo d’azione

La clormetina è un agente alchilante bifunzionale che inibisce rapidamente la proliferazione cellulare.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di Ledaga sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in cieco per lo sperimentatore, controllato in attivo, di non inferiorità (Study 201) su 260 pazienti con CTCL tipo-MF in stadio IA (141), IB (115) e IIA (4) che in precedenza hanno ricevuto almeno una terapia diretta alla cute. Le terapie precedenti consentite includevano corticosteroidi topici, fototerapia, bexarotene topico e mostarde azotate topiche. I pazienti non dovevano necessariamente essere refrattari o intolleranti alle terapie precedenti. I pazienti sono stati stratificati in base allo stadio (IA vs IB e IIA) e quindi randomizzati per ricevere Ledaga (equivalente a clormetina HCl 0,02%) o il trattamento di controllo (un unguento a base di vasellina con clormetina HCl 0,02%).

Il medicinale in studio è stato applicato per via topica una volta al giorno per 12 mesi. Il dosaggio poteva essere sospeso o continuato ad una frequenza ridotta in caso di reazioni cutanee. Il dosaggio mediano giornaliero di Ledaga è stato di 1,8 g. L’utilizzo individuale massimo giornaliero durante lo studio è stato di 10,5 g di gel (corrispondenti a 2,1 mg di clormetina HCl).

L’endpoint primario di efficacia nello Study 201 è stato il tasso di risposta secondo il Composite Assessment of Index Lesion Severity (CAILS). La valutazione è stata effettuata tramite un’analisi in cieco per lo sperimentatore. La risposta è stata definita come un miglioramento di almeno il 50% del valore CAILS iniziale, confermato in una visita successiva almeno 4 settimane dopo. La risposta completa è stata definita come un valore CAILS confermato di 0. La risposta parziale è stata definita come una riduzione di almeno il 50% dal valore CAILS iniziale. Si è stabilito che la non inferiorità sarebbe stata dimostrata qualora il limite inferiore dell’intervallo di confidenza del 95% relativo al rapporto dell’indice di risposta (Ledaga/confronto) fosse stato superiore o uguale a 0,75. Il valore CAILS è stato aggiustato rimuovendo la valutazione della pigmentazione e semplificando la scala di elevazione della placca.

Come endpoint secondario principale, i pazienti sono stati valutati anche utilizzando il Severity Weighted Assessment Tool (SWAT), che è stato basato su una valutazione di tutte le lesioni. I criteri di risposta sono stati gli stessi del CAILS.

L’efficacia è stata valutata nella popolazione valutabile per l’efficacia (EE), che ha incluso tutti i 185 pazienti che erano stati trattati per almeno 6 mesi senza deviazioni maggiori dal protocollo [Tabella 1] e nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che ha incluso tutti i 260 pazienti randomizzati.

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Tabella 1 Indici di risposta validata CAILS e SWAT dopo 12 mesi nello Study 201

(popolazione valutabile per l’efficacia)

CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity; CI = intervallo di confidenza; CR = Risposta completa; PR = Risposta Parziale; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.

Il rapporto della risposta e l’intervallo di confidenza del 95% nella popolazione ITT sono state 1,226 (0,974–1,552) per CAILS e 1,017 (0,783–1,321) per SWAT e pertanto coerenti con i valori di risposta generali di CAILS e SWAT nella popolazione EE.

Riduzioni nel valore CAILS medio sono state osservate sin dalla settimana 4, con riduzioni maggiori osservate proseguendo la terapia.

Nella popolazione EE, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta CAILS confermata è stata simile tra gli stadi IA (79,6%) e IB–IIA (73,2%) della malattia.

I risultati di altri endpoint secondari (risposta nella percentuale di area di superficie corporea affetta, tempo alla prima risposta CAILS confermata, durata della prima risposta CAILS confermata e tempo alla progressione della malattia) sono stati coerenti con quelli CAILS e SWAT.

Un piccolo numero di soggetti trattati con Ledaga (6,3%, 8/128) ha utilizzato corticosteroidi topici. Pertanto, la sicurezza dell’utilizzo concomitante di Ledaga con corticosteroidi topici non è stata ancora definita.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato ad imporre l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ledaga in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il linfoma cutaneo a cellule T (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Non si sono riscontrate concentrazioni rilevabili di clormetina nel sangue prelevato al Giorno 1 dopo 1, 3 e 6 ore dall’applicazione e alla visita del primo mese nei pazienti che hanno ricevuto Ledaga nello Study 201.

Allo stesso modo, non si sono riscontrate concentrazioni rilevabili di clormetina o del suo prodotto di degradazione (half-mustard) nel sangue raccolto al Giorno 1 dopo 1 ora dall’applicazione o dopo 2, 4 o 6 mesi di trattamento nei pazienti che hanno ricevuto clormetina gel 0,04% in uno studio di follow-up (Study 202).

5.3 dati preclinici di sicurezza

La clormetina si è dimostrata genotossica in batteri, in cellule di piante e mammiferi. La clormetina si è dimostrata cancerogena in studi di carcinogenesi nel ratto e nel topo dopo somministrazione sottocutanea e intravenosa.

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L’applicazione dermica di clormetina nei topi a una dose di 15 mg/kg fino a 33 settimane ha avuto come conseguenza la comparsa di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose e papilloma cutaneo). Non sono stati riportati casi di tumori sistemici dopo la somministrazione topica di clormetina.

La somministrazione intravenosa di clormetina ha compromesso la fertilità maschile nei ratti ad una dose ≥ 0,25 mg/kg una volta ogni 2 settimane per 24 settimane. In letteratura non sono stati riportati studi su animali dedicati agli effetti di clormetina sulla fertilità femminile.

La clormetina ha causato malformazioni fetali in topi e ratti quando è stata somministrata come singola iniezione di 1–2,5 mg/kg. Altri riscontri su animali hanno incluso mortalità embrionale e ritardo nella crescita quando è stata somministrata come singola iniezione.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Dietilenglicole monoetiletere

Glicole propilenico (E 1520)

Alcol isopropilico

Glicerolo (E 422)

Acido lattico (E 270)

Idrossipropil­cellulosa (E 463)

Cloruro di sodio

Mentolo racemico

Disodio edetato

Butilidrossitoluene (E 321)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Tubo congelato

4 anni in congelatore (da –15 °C a –25 °C).

Dopo scongelamento

60 giorni nel frigorifero (da +2 °C a +8 °C).

Ledaga deve essere rimosso dal frigorifero appena prima dell’applicazione e deve essere riposto immediatamente nel frigorifero dopo ogni uso nella sua scatola all’interno della busta di plastica, sigillabile, trasparente, a prova di bambino.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tubo sigillato

Conservare e trasportare in congelatore (da –15 °C a –25°C) o in frigorifero (2 C – 8 C).

Dopo scongelamento

Conservare e trasportare in frigorifero (2 C – 8 C).

6.5 natura e contenuto del contenitore

Ledaga è fornito in un tubo bianco di alluminio con l’interno smaltato e un sigillo di alluminio e un tappo a vite bianco in polipropilene. Ogni tubo contiene 60 g di gel.

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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ledaga è un prodotto medicinale citotossico.

Chi assiste il paziente deve indossare i guanti di nitrile quando maneggia Ledaga. I pazienti e chi li assiste devono lavarsi le mani dopo aver maneggiato Ledaga.

Ledaga è un prodotto a base di alcool ed è infiammabile. Le istruzioni di applicazione raccomandate devono essere seguite (vedere paragrafo 4.2).

Ledaga refrigerato inutilizzato deve essere smaltito dopo 60 giorni, insieme alla busta di plastica.

Ogni prodotto medicinale non utilizzato o materiale di rifiuto, inclusi la busta di plastica e i guanti in nitrile utilizzati per l’applicazione, devono essere smaltiti secondo le normative locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/16/1171/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 3 marzo 2017

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanda