LAVENTAIR ELLIPTA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

LAVENTAIR ELLIPTA 55 microgrammi/22 microgrammi polvere per inalazione, pre-dosata

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni singola inalazione fornisce una dose rilasciata (dose che fuoriesce dal boccaglio) di 65 microgrammi di umeclidinio bromuro equivalente a 55 microgrammi di umeclidinio e 22 microgrammi di vilanterolo (come trifenatato). Ciò corrisponde a una dose pre-dosata di 74,2 microgrammi di umeclidinio bromuro equivalente a 62,5 microgrammi di umeclidinio e 25 microgrammi di vilanterolo (come trifenatato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni dose rilasciata contiene circa 25 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per inalazione, pre-dosata (polvere per inalazione).

Polvere bianca in un inalatore grigio chiaro (ELLIPTA) con coperchio del boccaglio rosso ed un contatore di dosi.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

LAVENTAIR ELLIPTA è indicato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi nei pazienti adulti con broncopneumopatia cronico-ostruttiva (BPCO).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

La dose raccomandata è una inalazione di LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 microgrammi una volta al giorno.

Al fine di mantenere la broncodilatazione LAVENTAIR ELLIPTA deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. La dose massima è pari ad una inalazione di LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 microgrammi una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti di età maggiore di 65 anni non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

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Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Compromissione epatica

Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L’uso di LAVENTAIR ELLIPTA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave e deve essere usato con cautela.

Popolazione pediatrica

Non c’è alcuna indicazione per l’utilizzo di LAVENTAIR ELLIPTA nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni di età) nell'indicazione di BPCO.

Modo di somministrazione

LAVENTAIR ELLIPTA è solo per uso inalatorio.

Le istruzioni per l’inalatore da 30 dosi (riserva per 30 giorni) descritte di seguito si applicano anche all’inalatore da 7 dosi (riserva per 7 giorni).

L’inalatore ELLIPTA contiene dosi pre-dosate ed è pronto all'uso.

L'inalatore è confezionato in un vassoio contenente una bustina di essiccante, per ridurre l'umidità. L’essiccante deve essere gettato via e non deve essere aperto, né mangiato o inalato. Il paziente deve essere avvertito di non aprire il vassoio fino a quando non è pronto per inalare la dose.

L'inalatore sarà nella posizione ‚chiusa‘ quando viene estratto per la prima volta dal suo vassoio sigillato. La data di “Eliminare entro” deve essere scritta sull’etichetta dell’inalatore nello spazio apposito. La data di “Eliminare entro” è 6 settimane dalla data di apertura del vassoio. Dopo questa data l’inalatore non deve più essere usato. Il vassoio può essere eliminato dopo la prima apertura.

Se il coperchio dell’inalatore viene aperto e chiuso senza che venga inalato il medicinale, la dose sarà perduta. La dose mancata sarà mantenuta all’interno dell’inalatore in maniera sicura, ma non sarà più disponibile per essere inalata.

Non è possibile assumere accidentalmente medicinale in più o una doppia dose in un’unica inalazione.

Aprire il coperchio quando si è pronti ad inalare una dose. Non agitare l'inalatore.

Far scorrere il coperchio verso il basso finché non si sente un ‚click‘. Il medicinale è ora pronto per essere inalato.

Il contatore delle dosi conta alla rovescia di 1 per conferma. Se il contatore di dosi non conta alla rovescia quando si sente il ‚click‘ , l'inalatore non rilascerà la dose e dovrà essere riportato al farmacista per un consiglio.

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L'inalatore deve essere tenuto lontano dalla bocca espirando fino a che possibile senza espirare nell’inalatore.

Il boccaglio deve essere posto tra le labbra e le labbra devono essere chiuse fermamente intorno ad esso.

Durante l’uso le prese d'aria non devono essere ostruite con le dita.

Potrebbe non essere possibile avvertire alcun gusto del medicinale né avvertirne la consistenza, anche quando si utilizza correttamente l'inalatore.

Prima di chiudere il coperchio si può pulire il boccaglio usando un panno asciutto.

Far scorrere il coperchio verso l'alto fino in fondo, per coprire il boccaglio.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Asma

Umeclidinio/vi­lanterolo non deve essere utilizzato in pazienti con asma, poiché non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.

Broncospasmo paradosso

La somministrazione di umeclidinio/vi­lanterolo può produrre broncospasmo paradosso, che può essere pericoloso per la vita. Il trattamento con umeclidinio/vi­lanterolo deve essere interrotto immediatamente se si verifica broncospasmo paradosso e, se necessario, si deve istituire una terapia alternativa.

Non per uso in acuto

Umeclidinio/vi­lanterolo non è indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo.

Peggioramento della malattia

L'aumento dell'uso di broncodilatatori a breve durata d'azione per alleviare i sintomi indica un peggioramento del controllo. Nel caso di un peggioramento della BPCO durante il trattamento con umeclidinio/vi­lanterolo, si deve rivalutare il paziente ed il regime di trattamento della BPCO.

Effetti cardiovascolari

Dopo la somministrazione di antagonisti dei recettori muscarinici e simpaticomimetici, inclusi umeclidinio/vi­lanterolo, possono essere osservati effetti cardiovascolari, quali aritmie cardiache come, ad esempio, fibrillazione atriale e tachicardia. I pazienti che avevano una patologia cardiovascolare non controllata in maniera clinicamente significativa sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, umeclidinio/vi­lanterolo deve essere usato con cautela in pazienti con gravi malattie cardiovascolari.

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Attività antimuscarinica

Coerentemente con la sua attività antimuscarinica, umeclidinio/vi­lanterolo deve essere usato con cautela nei pazienti con ritenzione urinaria o con glaucoma ad angolo stretto.

Ipopotassiemia

Gli agonisti beta2-adrenergici possono provocare in alcuni pazienti una significativa ipopotassiemia , che ha il potenziale di indurre effetti cardiovascolari indesiderati. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede un’integrazione.

Nessun effetto clinicamente rilevante di ipopotassiemia è stato osservato negli studi clinici con umeclidinio/vi­lanterolo alle dosi terapeutiche raccomandate. Quando umeclidinio/vi­lanterolo viene utilizzato con altri medicinali che potrebbero causare ipopotassiemia è necessario usare cautela (vedere paragrafo 4.5).

Iperglicemia

Gli agonisti beta2-adrenergici possono provocare in alcuni pazienti iperglicemia transitoria.

Nessun effetto clinicamente rilevante è stato osservato sul glucosio plasmatico negli studi clinici con umeclidinio/vi­lanterolo alle dosi terapeutiche raccomandate. Nei pazienti diabetici il glucosio plasmatico deve essere monitorato attentamente dopo l’inizio del trattamento con umeclidinio/vi­lanterolo.

Condizioni concomitanti

Umeclidinio/vi­lanterolo deve essere usato con cautela nei pazienti con disordini convulsivi o tireotossicosi, e in pazienti che rispondono agli agonisti beta2-adrenergici in maniera inusuale.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I beta-bloccanti

I medicinali contenenti beta bloccanti adrenergici possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti beta2-adrenergici, come vilanterolo. L’uso concomitante dei beta-bloccanti adrenergici sia non selettivi che selettivi deve essere evitato, a meno che non vi siano motivi validi per il loro utilizzo.

Interazioni metaboliche e interazioni trasportatore-mediate

Il vilanterolo è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, claritromicina, itraconazolo, ritonavir, telitromicina ) può inibire il metabolismo di vilanterolo e aumentare l'esposizione sistemica ad esso. La co-somministrazione di ketoconazolo (400 mg) in volontari sani ha aumentato l’AUC(0-t) e la Cmax, medie di vilanterolo del 65% e 22%, rispettivamente. L'incremento dell'esposizione al vilanterolo non è stato associato ad un aumento degli effetti sistemici correlati all’agonismo beta-adrenergico sulla frequenza cardiaca, sulla potassiemia o sull’intervallo QT (corretto con il metodo Fridericia). È consigliata attenzione nella co-somministrazione di umeclidinio/vi­lanterolo e ketoconazolo e altri forti inibitori del CYP3A4 noti, poichè esiste la possibilità di un aumento dell'esposizione sistemica di vilanterolo, che potrebbe portare ad un aumento del rischio di reazioni avverse. Il verapamil, un inibitore moderato del CYP3A4, non ha alterato significativamente la farmacocinetica di vilanterolo.

Umeclidinio è un substrato del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). La farmacocinetica allo steady-state di umeclidinio è stata valutata in volontari sani privi di CYP2D6 (metabolizzatori lenti). Nessun effetto sulla AUC o sulla Cmax di umeclidinio è stato osservato ad una dose 8 volte più alta di quella raccomandata. Una AUC di umeclidinio maggiore di circa 1,3 volte è stata osservata ad una dose 16 volte più alta di quella raccomandata senza alcun effetto sulla Cmax di umeclidinio. In base alla grandezza di queste variazioni, nessuna interazione farmacologica clinicamente rilevante è prevista quando umeclidinio/vi­lanterolo è co-somministrato a inibitori del CYP2D6 o se somministrato a pazienti geneticamente carenti di attività CYP2D6 (metabolizzatori lenti).

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Sia umeclidinio che vilanterolo sono substrati per il trasportatore della glicoproteina-P (P-gp). L'effetto del verapamil, inibitore moderato della P-gp (240 mg una volta al giorno), sulla farmacocinetica allo steady-state di umeclidinio e vilanterolo è stato valutato in volontari sani. Nessun effetto di verapamil è stato osservato sulla Cmax di umeclidinio o vilanterolo, mentre è stato osservato un incremento della AUC di umeclidinio di circa 1,4 volte senza alcun effetto sulla AUC di vilanterolo. In base alla grandezza di queste variazioni, nessuna interazione farmacologica clinicamente rilevante è attesa quando umeclidinio/vi­lanterolo viene co-somministrato ad inibitori della P-gp.

Altri antimuscarinici e simpaticomimetici

La co-somministrazione di umeclidinio/vi­lanterolo con altri antagonisti muscarinici a lunga durata di azione, beta2-agonisti adrenergici a lunga durata di azione o di prodotti medicinali contenenti uno di questi agenti non è stata studiata e non è raccomandata in quanto può potenziare effetti indesiderati noti degli antagonisti dei recettori muscarinici inalatori o degli agonisti beta2-adrenergici (vedere paragrafi 4.4 e 4.9).

Ipopotassiemia

Il trattamento concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta2-adrenergici, utilizzare quindi con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Altri medicinali per la BPCO

Sebbene formalmente non siano stati effettuati studi di interazione farmacologica in vivo , umeclidinio/vi­lanterolo per via inalatoria è stato utilizzato in concomitanza con altri medicinali per la BPCO tra cui broncodilatatori simpaticomimetici a breve durata d'azione e corticosteroidi per via inalatoria, senza evidenza clinica di interazioni farmacologiche.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l'uso di umeclidinio/vi­lanterolo nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva ad esposizioni non clinicamente rilevanti dopo somministrazione di vilanterolo (vedere paragrafo 5.3).

Umeclidinio/vi­lanterolo deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se umeclidinio o vilanterolo siano escreti nel latte umano. Tuttavia, altri agonisti beta2-adrenergici vengono rilevati nel latte umano. Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Occorre decidere se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con umeclidinio/vi­lanterolo tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di umeclidinio/vi­lanterolo sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti di umeclidinio/vi­lanterolo sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sia umeclidinio che vilanterolo non alterano o alterano in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa riportata più frequentemente con umeclidinio/vi­lanterolo è stata la nasofaringite (9%).

Tabella delle reazioni avverse

Il profilo di sicurezza di LAVENTAIR ELLIPTA si basa sulla valutazione della sicurezza di umeclidinio/vi­lanterolo, e dei singoli componenti, provenienti dal piano di sviluppo clinico che ha compreso 6.855 pazienti con BPCO e da segnalazioni spontanee. Il piano di sviluppo clinico ha compreso 2.354 pazienti che hanno ricevuto umeclidinio/vi­lanterolo una volta al giorno negli studi clinici di fase III della durata di 24 settimane o più. Di questi 1.296 pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata di 55/22 microgrammi negli studi a 24 settimane, 832 pazienti hanno ricevuto una dose maggiore di 113/22 microgrammi negli studi a 24 settimane e 226 pazienti hanno ricevuto 113/22 microgrammi in uno studio di 12 mesi.

Le frequenze assegnate alle reazioni avverse identificate nella tabella di seguito includono i tassi grezzi di incidenza osservati dall’integrazione di 5 studi a 24 settimane con lo studio di safety a 12 mesi.

La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Un sovradosaggio di umeclidinio/vi­lanterolo produrrà con elevata probabilità segni e sintomi dovuti alle azioni dei singoli componenti, coerenti con le reazioni avverse note degli antagonisti muscarinici per via inalatoria (ad es. secchezza delle fauci, disturbi di accomodazione visiva e tachicardia) o con le reazioni avverse da sovradosaggio di altri beta2-agonisti adrenergici (ad esempio aritmie, tremore, mal di testa, palpitazioni, nausea, iperglicemia e ipokaliemia).

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere supportato da un monitoraggio adeguato secondo il bisogno.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

salute alla Settimana 24

N= numero di soggetti nella popolazione Intent-to-treat mcg = microgrammi n/v = non valutato

1. Media dei minimi quadrati

2. Dati aggregati da Studio DB2113360 e Studio DB2113374

3. Differenza nel numero medio di puff al giorno nelle Settimane da 1– 24

Una dose più elevata di umeclidinio/vi­lanterolo (113/22 microgrammi) è stata anche studiata in uno studio clinico controllato con placebo a 24 settimane e in due dei tre studi attivi controllati a 24 settimane. I risultati sono stati simili a quelli ottenuti con la dose di LAVENTAIR ELLIPTA e hanno fornito prove ulteriori a supporto dell'efficacia di LAVENTAIR ELLIPTA.

Riacutizzazioni della BPCO

In uno studio a 24 settimane, controllato con placebo in pazienti con BPCO sintomatica, LAVENTAIR ELLIPTA ha ridotto il rischio di riacutizzazione di grado moderato/grave della BPCO del 50% rispetto al placebo (analisi basata sul tempo alla prima riacutizzazione: Hazard Ratio (HR) 0,5, IC 95%: 0,3, 0,8; p =0,004*); del 20% rispetto al umeclidinio (HR 0,8; IC 95%: 0,5, 1,3; p = 0,391), e del 30% rispetto a vilanterolo (HR 0,7; IC 95%: 0,4, 1,1; p = 0,121). Dai tre studi con comparatore attivo, in pazienti con BPCO sintomatica, il rischio di una riacutizzazione di grado moderato/grave della BPCO rispetto a tiotropio è stato ridotto del 50% in uno studio (HR 0,5; IC 95%: 0,3, 1,0; p= 0,044). In altri due studi, il rischio di riacutizzazione di grado moderato/grave della BPCO è stato aumentato del 20% e del 90% (HR 1,2; IC 95%: 0,5, 2,6; p = 0,709 e HR 1,9; IC 95%: 1,0, 3,6; p = 0,062, rispettivamente). Questi studi non sono stati specificamente progettati per valutare l'effetto dei trattamenti sulle riacutizzazioni di BPCO ed i pazienti venivano ritirati dallo studio nel caso si fosse verificata una riacutizzazione.

Studi di efficacia di supporto

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 52 settimane (CTT116855, IMPACT) 10.355 pazienti adulti con BPCO sintomatica ed una storia di 1 o più riacutizzazioni moderate o gravi nei 12 mesi precedenti sono stati randomizzati (1:2:2) per ricevere umeclidinio/vi­lanterolo (UMEC/VI 55/22 microgrammi), fluticasone furoato/umecli­dinio/vilante­rolo (FF/UMEC/VI 92/55/22 microgrammi), o fluticasone furoato/vilanterolo (FF/VI 92/22 microgrammi) somministrati una volta al giorno in un singolo inalatore. L'endpoint primario era il tasso annuale di riacutizzazioni moderate e gravi durante il trattamento nei soggetti trattati con FF/UMEC/VI rispetto a FF/VI e UMEC/VI. Il tasso medio annuo di riacutizzazioni è stato pari a 0,91, 1,07 e 1,21 per FF/UMEC/VI, FF/VI, e UMEC/VI rispettivamente.

Il confronto tra FF/UMEC/VI e FF/VI e UMEC/VI ha determinato una riduzione statisticamente significativa del 14,8% del rischio di riacutizzazione moderata/grave (basata sull'analisi del tempo alla prima riacutizzazione) (Hazard Ratio 0,85; CI 95%: 0,80, 0,91; p<0,001) e una riduzione del rischio di

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riacutizzazione moderata/grave del 16,0%, (basata sull'analisi del tempo alla prima esacerbazione) (Hazard Ratio 0,84; CI 95%: 0,78, 0,91; p<0,001), rispettivamente.

Resistenza all’esercizio e volumi polmonari

LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 microgrammi ha migliorato il tempo di resistenza all’esercizio fisico rispetto a placebo, come valutato con l’Endurance Shuttle Walk Test (ESWT), in uno studio ma non nel secondo e ha migliorato le misurazioni dei volumi polmonari in entrambi gli studi rispetto a placebo nei pazienti adulti con BPCO con iperinsufflazione (capacità funzionale residua [FRC]>120%). Nel primo studio, LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 microgrammi ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante (basato sulla minima differenza clinica importante (MCID) tra 45 e 85 secondi) rispetto al placebo nel tempo di tolleranza allo sforzo fisico (EET) ottenuto 3 ore dopo la somministrazione alla Settimana 12 (69,4 secondi [p=0,003]), rispettivamente. Un miglioramento nell’EET rispetto al placebo è stato visto al Giorno 2 ed è stato mantenuto alle Settimane 6 e 12. Nel secondo studio, la differenza di trattamento nell’EET tra LAVENTAIR ELLIPTA e placebo è stata pari a 21,9 secondi (p = 0,234) alla Settimana 12.

LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 microgrammi ha anche mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nella variazione dal basale delle misurazioni dei volumi polmonari pre-dose – pre-broncodilatatore e a 3 ore post-dose alla settimana 12 nel primo studio (capacità inspiratoria: 237 ml e 316 ml rispettivamente, volume residuo: –466 ml e – 643 ml rispettivamente; capacità funzionale residua: –351 ml e – 522 ml rispettivamente; tutti p <0,001). Nel secondo studio, LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 microgrammi ha dimostrato un miglioramento rispetto al placebo nella variazione rispetto al basale del volume polmonare misurato pre-dose – pre-broncodilatatore e a 3 ore post- dose alla settimana 12 (capacità inspiratoria: 198 ml e 238 ml rispettivamente, volume residuo: – 295 ml e –351 ml rispettivamente e capacità funzionale residua: – 238 ml e – 302 ml rispettivamente; tutti p<0,0011).

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con LAVENTAIR ELLIPTA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella BPCO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Quando umeclidinio e vilanterolo sono stati somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascun componente è stata simile a quella osservata quando ciascuna sostanza attiva è stata somministrata separatamente. Ai fini della farmacocinetica ogni componente può quindi essere considerato separatamente.

Assorbimento

Umeclidinio

Dopo somministrazione per via inalatoria di umeclidinio in volontari sani, la Cmax si è osservata tra 5 e 15 minuti.

La biodisponibilità assoluta di umeclidinio inalato era in media il 13% della dose, con un trascurabile apporto dall’assorbimento orale. A seguito di una dose ripetuta di umeclidinio per via inalatoria, lo steady state è stato raggiunto entro 7–10 giorni con un accumulo da 1,5 a 1,8 volte.

Vilanterolo

Dopo somministrazione per via inalatoria di vilanterolo in volontari sani, la Cmax si è osservata tra 5 e 15 minuti. La biodisponibilità assoluta di vilanterolo per via inalatoria è stata del 27%, con un trascurabile apporto dall’assorbimento orale. A seguito di una dose ripetuta di vilanterolo inalato, lo steady state è stato raggiunto entro sei giorni con un massimo di accumulo di 2,4 volte.

Distribuzione

Umeclidinio

Dopo somministrazione per via endovenosa a volontari sani, il volume medio di distribuzione è di 86 litri. Il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano in vitro è stato, in media, dell’89%.

Vilanterolo

Dopo somministrazione endovenosa in volontari sani, il volume medio di distribuzione allo steady state è stato di 165 litri. Il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano in vitro è stato, in media, del 94%.

Biotrasformazione

Umeclidinio

Studi in vitro hanno dimostrato che umeclidinio viene metabolizzato in primo luogo dal citocromo P450 2D6 (CYP2D6) ed è un substrato del trasportatore glicoproteina-P (P-gp). Le vie metaboliche principali per umeclidinio sono l’ossidazione (idrossilazione, O-dealchilazione) seguita da coniugazione (glucuronidazione, ecc), che producono una serie di metaboliti o con ridotta attività farmacologica o per i quali non è stata stabilita l'attività farmacologica. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.

Vilanterolo

Studi in vitro hanno dimostrato che vilanterolo viene metabolizzato in primo luogo dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato del trasportatore P-gp. Le vie metaboliche principali per il vilanterolo sono O-dealchilazione che produce una serie di metaboliti con un’attività beta1– e beta2– agonista adrenergica significativamente ridotta. I profili metabolici del plasma dopo somministrazione orale di vilanterolo in uno studio con radiomarcatore sull’uomo sono stati coerenti con l’elevato metabolismo di primo passaggio. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.

Eliminazione

Umeclidinio

La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa è stata pari a 151 litri/ora. Dopo somministrazione endovenosa, circa il 58% della dose marcata somministrata (o il 73% della radioattività riscontrata) era escreta nelle feci entro 192 ore dopo la somministrazione. L’eliminazione urinaria rappresenta il 22% della dose marcata somministrata a 168 ore (27% della radioattività rilevata).

L'escrezione del materiale correlato al farmaco con le feci dopo somministrazione endovenosa è indice della secrezione biliare. Dopo somministrazione per os a volontari sani di sesso maschile, la radioattività totale è stata escreta soprattutto nelle feci (92% della dose marcata somministrata o 99% della radioattività riscontrata) entro168 ore post – dose. Meno dell'1% della dose somministrata per via orale (1% della radioattività rilevata) è stata escreta nelle urine, suggerendo un assorbimento trascurabile dopo somministrazione orale. L’emivita plasmatica di umeclidinio a seguito di inalazione per 10 giorni è stata in media di 19 ore in volontari sani, con il 3% – 4% escreto immodificato nelle urine allo steady – state.

Vilanterolo

La clearance plasmatica di vilanterolo dopo somministrazione endovenosa era di 108 litri /ora. Dopo somministrazione orale di vilanterolo radiomarcato, il bilanciamento della massa ha dimostrato che il 70% della dose radiomarcata era nelle urine e il 30% nelle feci. L’eliminazione primaria di vilanterolo è per via metabolica seguita da escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci. L’emivita plasmatica di vilanterolo a seguito di inalazione per 10 giorni è stata in media di 11 ore.

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Caratteristiche in gruppi specifici di volontari sani o pazienti

Anziani

Un'analisi farmacocinetica della popolazione ha evidenziato che la farmacocinetica di umeclidinio e vilanterolo sono risultate simili tra i pazienti con BPCO di 65 anni di età e più anziani e quelli di età inferiore ai 65 anni.

Compromissione renale

Pazienti con compromissione renale severa, non hanno mostrato alcuna evidenza di un aumento dell’esposizione sistemica a umeclidinio o vilanterolo (Cmax e AUC) in seguito alla somministrazione di umeclidinio/vi­lanterolo con umeclidinio al doppio della dose raccomandata e vilanterolo alla dose raccomandata e non si è osservata alcuna alterazione del legame con le proteine in pazienti con compromissione renale severa rispetto ai volontari sani.

Compromissione epatica

Pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B del Child-Pugh) non hanno mostrato alcuna evidenza di un aumento dell'esposizione sistemica a umeclidinio o vilanterolo (Cmax e AUC) in seguito alla somministrazione di umeclidinio/vi­lanterolo con umeclidinio al doppio della dose raccomandata e vilanterolo alla dose raccomandata e nessuna evidenza di alterazione del legame alle proteine tra pazienti con compromissione epatica moderata e volontari sani. Umeclidinio/vi­lanterolo non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica severa.

Altre popolazioni speciali

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che non sono necessari aggiustamenti della dose per umeclidinio o vilanterolo sulla base degli effetti di età, razza, sesso, uso di corticosteroidi per via inalatoria, o peso. Uno studio in metabolizzatori lenti del CYP2D6 non ha mostrato alcuna evidenza di un effetto clinicamente significativo del polimorfismo genetico del CYP2D6 sull’esposizione sistemica a umeclidinio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici con umeclidinio e vilanterolo, in monoterapia e in associazione, i risultati sono stati quelli tipicamente associati con la farmacologia primaria sia degli antagonisti dei recettori muscarinici che dei beta2-agonisti adrenergici, rispettivamente, e/o con l’irritazione locale. I dati seguenti riflettono gli studi condotti sui singoli componenti.

Genotossicità e cancerogenicità

Umeclidinio non è risultato genotossico in una batteria standard di studi e non è risultato cancerogeno in studi di inalazione in vita in topi o ratti a livelli di esposizione ≥ 26 o ≥22 volte l'esposizione clinica nell'uomo di umeclidinio 55 microgrammi, in base alla AUC, rispettivamente.

Negli studi di tossicità genetica, vilanterolo (come alfa – fenilcinnamato) e acido trifenilacetico non era genotossico indicando che vilanterolo (come trifenatato) non rappresenta un rischio genotossico per l'uomo. Coerentemente con i risultati di altri beta2– agonisti adrenergici, in studi di inalazione a vita, vilanterolo trifenatato ha causato effetti proliferativi nel ratto femmina e del tratto riproduttivo del topo e nella ghiandola pituitaria del ratto. Non vi è stato alcun aumento dell'incidenza di tumori nei ratti o topi con esposizioni di 0,5 o 13 volte l'esposizione clinica nell'uomo di vilanterolo 22 microgrammi in base all’AUC, rispettivamente.

Tossicità della riproduzione

Umeclidinio non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti o nei conigli. In uno studio pre – e post-natale, la somministrazione sottocutanea di umeclidinio in ratti ha provocato un minore aumento del peso corporeo materno e minor consumo di cibo e una leggera diminuzione del peso corporeo pre – svezzamento dei cuccioli femmina dato alla dose di 180 microgrammi/kg al giorno (circa 80 volte l' esposizione umana clinica

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di umeclidinio 55 microgrammi, in base alla AUC).

Vilanterolo non è risultato teratogeno nel ratto. Negli studi di inalazione nei conigli, vilanterolo ha causato effetti simili a quelli osservati con altri agonisti beta2-adrenergici (palatoschisi, palpebre aperte, fusione sterno-vertebrale e flessione/mal­rotazione degli arti) a concentrazioni 6 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all’AUC. Quando somministrato per via sottocutanea non ci sono stati effetti ad esposizioni cliniche 36 volte maggiori di quella nell’uomo di vilanterolo 22 microgrammi, in base all’AUC.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non applicabile.

6.3 periodo di validità

2 anni

Validità durante l’utilizzo dopo apertura del vassoio: 6 settimane

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Se conservato in frigorifero si deve tenere l’inalatore a temperatura ambiente per almeno un’ora prima dell’uso.

Tenere l'inalatore all'interno del vassoio sigillato allo scopo di proteggere il medicinale dall'umidità e rimuovere solo immediatamente prima del primo utilizzo.

Scrivere la data in cui l’inalatore deve essere eliminato sull’etichetta nell’apposito spazio. La data deve essere apposta non appena l’inalatore è stato estratto dal vassoio.

6.5 natura e contenuto del contenitore

L'inalatore ELLIPTA è costituito da un corpo grigio chiaro, il coperchio del boccaglio di colore rosso ed un contatore di dosi, imballato in un vassoio di alluminio laminato contenente un sacchetto di essiccante a base di gel di silicio. Il contenitore è sigillato con un coperchio rimovibile.

L'inalatore è un dispositivo multi-componente composto di polipropilene, polietilene ad alta densità, poliossimetilene, polibutilene tereftalato, acrilonitrile butadiene stirene, policarbonato e acciaio inossidabile.

L'inalatore contiene due blister con fogli di alluminio laminato da 7 o 30 dosi.

Confezioni da 7 o 30 dosi per inalazione.

Confezione multipla da 3 inalatori x 30 dosi

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublino 24

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/899/001

EU/1/14/899/002

EU/1/14/899/003

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 8 Maggio 2014

Data dell’ultimo rinnovo: 11 Gennaio 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Glaxo Wellcome Production

Zone Industrielle No.2,

23 Rue Lavoisier,

27000 Evreux,

Francia