LANDIOBLOC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Landiobloc 300 mg polvere per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 300 mg di landiololo cloridrato, equivalenti a 280 mg di landiololo.

Dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), ogni ml contiene 6 mg di landiololo cloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere da bianca a quasi bianca.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

L’uso di landiololo non è indicato come terapia cronica.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Landiololo è destinato all’uso endovenoso in ambiente monitorato e deve essere somministrato solo da operatori sanitari ben qualificati. Il dosaggio di landiololo deve essere titolato caso per caso.

L’infusione viene generalmente iniziata a una velocità di 10–40 microgrammi/kg/min; ciò determinerà l’effetto di riduzione della frequenza cardiaca nell’arco di 10–20 min

Se si desidera una riduzione più rapida della frequenza cardiaca (nell’arco di 2–4 min), si può valutare una dose di carico opzionale di 100 microgram­mi/kg/min per 1 minuto, seguita da un’infusione endovenosa continua di 10–40 microgrammi/kg/min.

Nei pazienti con disfunzione cardiaca si devono usare dosi inferiori. Le istruzioni di somministrazione sono fornite nel paragrafo “Popolazioni speciali” e nello schema posologico integrato.

Dose massima: la dose di mantenimento può essere aumentata fino a 80 microgrammi/kg/min per un periodo di tempo limitato (vedere paragrafo 5.2), se lo stato cardiovascolare del paziente richiede e consente un tale aumento della dose e non viene superata la dose giornaliera massima.

La dose giornaliera massima raccomandata di landiololo cloridrato è 57,6 mg/kg/die (in base a una velocità di 40 microgrammi/kg/min e una durata massima dell’infusione di 24 ore).

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L’esperienza con le infusioni di landiololo di durata superiore alle 24 ore è limitata.

Formula di conversione per l’infusione endovenosa continua: da microgrammi/kg/min a ml/h (Landiobloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml ):

Dose bersaglio (microgrammi/kg/min) x peso corporeo (kg)/100 = velocità di infusione (ml/h)

Tabella di conversione (esempio):

Somministrazione opzionale in bolo nei pazienti emodinamicamente stabili:

Formula di conversione da 100 microgram­mi/kg/min a ml/h (Landiobloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml ):

Velocità di infusione della dose di carico (ml/h) per 1 minuto = peso corporeo (kg)

(Esempio: velocità di infusione della dose di carico di 70 ml/h per 1 minuto per un paziente di 70 kg)

In caso di reazione avversa (vedere paragrafo 4.8), la dose di landiololo deve essere ridotta o l'infusione deve essere interrotta e, se necessario, i pazienti devono ricevere un trattamento medico adeguato. In caso di ipotensione o bradicardia, la somministrazione di landiololo può essere ripresa con un dosaggio più basso dopo che la pressione sanguigna o la frequenza cardiaca sono ritornate ad un livello accettabile. Particolare attenzione va posta quando si adatta il dosaggio e durante l'infusione di mantenimento nei pazienti con bassa pressione sistolica.

Transizione verso un medicinale alternativo : Dopo che nei pazienti si raggiungono un adeguato controllo della frequenza cardiaca ed uno stato clinico stabile, si può passare ad una terapia con medicinali alternativi (ad esempio antiaritmici orali).

Quando il landiololo viene sostituito con medicinali alternativi, il medico deve considerare attentamente le istruzioni e il dosaggio del medicinale alternativo prescelto e ridurre il dosaggio di landiololo secondo quanto segue:

Popolazioni Speciali

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Non è richiesta alcuna modifica della dose.

Compromissione renale

Non è richiesta alcuna modifica della dose (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).

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Compromissione epatica

Dati relativi al trattamento di pazienti con compromissione epatica sono limitati (vedere il paragrafo°5.2). Nei pazienti con qualsiasi grado di compromissione epatica si raccomanda un‘attenta titolazione del medicinale, iniziando con la dose più bassa.

Disfunzione cardiaca

In pazienti con compromissione della funzione ventricolare sinistra (FEVS <40%, IC <2,5 L/min/m2, NYHA 3–4), per esempio a seguito di intervento di cardiochirurgia, durante un’ischemia o in stati settici, dosi ridotte, a partire da 1 microgrammo/kg di peso corporeo/min, sono state impiegate e aumentate gradualmente fino a 10 microgrammi/kg di peso corporeo/min sotto un attento monitoraggio della pressione arteriosa per portare sotto controllo la frequenza cardiaca.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di landiololo nei bambini da 0 a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.2, ma nessuna raccomandazione riguardante la posologia può essere fatta.

Modo di somministrazione

Landiobloc deve essere ricostituito prima della somministrazione (per le istruzioni vedere paragrafo°6.6) e utilizzato immediatamente dopo l'apertura (vedere i paragrafi 4.4 e 6.3).

Landiobloc non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli elencati nel paragrafo°6.6.

Landiololo deve essere somministrato per via endovenosa attraverso una linea centrale o una linea periferica e non deve essere somministrato attraverso la stessa linea endovenosa usata per altri medicinali (vedere paragrafo 6.6).

Al contrario di altri beta-bloccanti, landiololo non ha mostrato la tachicardia di “rebound” in risposta alla brusca sospensione dopo 24 ore di infusione continua. Ciononostante, i pazienti devono essere strettamente monitorati quando la somministrazione di landiololo viene interrotta.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Bradicardia grave (inferiore a 50 battiti al minuto)

– Sindrome del “nodo del seno”;

– Gravi disturbi nella conduzione del nodo atrio-ventricolare (in assenza di pacemaker): blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado

– Shock cardiogeno

– Ipotensione grave

– Insufficienza cardiaca scompensata quando considerata non correlata all’aritmia

– Ipertensione polmonare

– Feocromocitoma non trattato

– Attacco asmatico acuto

– Acidosi metabolica grave non responsiva al trattamento

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Landiobloc deve essere ricostituito prima della somministrazione e utilizzato immediatamente dopo l'apertura (vedere paragrafo 6).

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Si raccomanda di utilizzare landiololo con cautela nei pazienti diabetici o in presenza di ipoglicemia.

L’ipoglicemia è più grave con beta-bloccanti meno cardio-selettivi. I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi prodromici di un’ipoglicemia come la tachicardia. Tuttavia, la comparsa di vertigini e sudorazione può non essere influenzata.

L’effetto indesiderato osservato con maggiore frequenza è l’ipotensione che è rapidamente reversibile riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento.

Si consiglia di tenere sotto costante monitoraggio la pressione arteriosa e l’ECG in tutti i pazienti trattati con landiololo.

I beta-bloccanti devono essere evitati nei pazienti con sindrome da preeccitazione ventricolare in combinazione con fibrillazione atriale. In questi pazienti il beta-blocco del nodo atrio-ventricolare può aumentare la conduzione attraverso la via accessoria e può facilitare la fibrillazione ventricolare.

A causa dell’effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti vanno somministrati con particolare cautela in pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado (vedere anche paragrafo°4.3).

La somministrazione contemporanea di landiololo con verapamil o diltiazem non è raccomandata nei pazienti con anomalie della conduzione atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.5).

I beta-bloccanti possono aumentare il numero e la durata di attacchi anginosi in pazienti con angina di Prinzmetal, a causa dell’attivazione incontrastata dei recettori alfa-adrenergici, che inducono vasocostrizione delle arterie coronarie. In tali pazienti non devono essere utilizzati beta-bloccanti non selettivi e i bloccanti beta1-selettivi devono essere utilizzati con estrema attenzione.

L’uso di landiololo per il controllo della risposta ventricolare in pazienti con aritmie sopraventricolari richiede cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca (preesistente) oppure quando il paziente presenta funzionalità emodinamiche compromesse o sta assumendo altri farmaci che riducono una o tutte le seguenti funzioni: resistenza periferica, riempimento miocardico, contrattilità miocardica o propagazione dell’ impulso elettrico nel miocardio. I benefici di un potenziale controllo della frequenza devono essere soppesati rispetto al rischio di un’ulteriore depressione della contrattilità miocardica. Al primo segno o sintomo di un ulteriore peggioramento, la dose non deve essere aumentata e, se necessario, il trattamento con landiololo deve essere interrotto e i pazienti devono ricevere un trattamento medico adeguato.

Il metabolita principale del landiololo (M1) è escreto attraverso i reni ed è probabile che si accumuli nei pazienti con compromissione renale. Sebbene questo metabolita non abbia attività beta-bloccante, anche a dosi 200 volte superiori a quelle del farmaco da cui deriva, landiololo deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza della funzione renale.

Nei pazienti con feocromocitoma landiololo deve essere usato con cautela e solo dopo il pretrattamento con i bloccanti dei recettori alfa-adrenergici (vedere anche paragrafo 4.3).

I pazienti con broncospasmo non dovrebbero, in linea generale, assumere beta-bloccanti. Landiololo può però essere utilizzato con cautela in questi casi per via della sua relativa selettività per i recettori beta1 e della sua facile titolabilità. Si raccomanda di titolare attentamente il landiololo per individuare la minima dose efficace. In caso di broncospasmo, l’infusione deve essere immediatamente sospesa e, se necessario, deve essere somministrato un beta2-agonista.

Se il paziente già utilizza un agonista dei recettori beta-2, può essere necessario riesaminare la dose di tale farmaco.

In pazienti con disturbi a carico della circolazione periferica (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittens ), i beta-bloccanti devono essere usati con estrema cautela, poiché si potrebbe verificare un peggioramento di questi disturbi.

I beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni, sia la gravità di eventuali reazioni anafilattiche. I pazienti che utilizzano beta-bloccanti possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina usate per il trattamento di reazioni anafilattiche (vedere anche paragrafo 4.5).

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I calcio-antagonisti, come i derivati della diidropiridina (ad esempio la nifedipina) possono aumentare il rischio di ipotensione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca il trattamento concomitante con beta-bloccanti può portare a insufficienza cardiaca. Si raccomanda pertanto l’attenta titolazione di landiololo e un adeguato monitoraggio emodinamico.

La somministrazione di landiololo deve essere titolata con cautela se effettuata in concomitanza con l’utilizzo di verapamil, diltiazem, farmaci antiaritmici di classe I, amiodarone o preparati digitalici visto che la co-somministrazione può indurre un'eccessiva soppressione della funzionalità cardiaca e / o anomalie della conduzione atrio-ventricolare.

Landiololo non deve essere usato in concomitanza con verapamil o diltiazem in pazienti con anomalie della conduzione atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4).

L’impiego concomitante di landiololo e insulina oppure farmaci antidiabetici orali può influenzare i sintomi dell’ipoglicemia. Quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente, è opportuno monitorare la i livelli di zucchero nel sangue (glicemia). Il blocco beta-adrenergico può prevenire la comparsa di segni di ipoglicemia come la tachicardia.

Medicinali usati durante l’anestesia

L'uso continuato dei beta-bloccanti durante l'induzione dell’anestesia, l’intubazione e il risveglio riduce il rischio di aritmia.

In situazioni in cui lo stato volemico del paziente è incerto oppure vengono utilizzati in concomitanza farmaci antipertensivi, può verificarsi un’attenuazione della tachicardia riflessa e un aumento del rischio di ipotensione.

L’anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo un beta-bloccante in aggiunta al landiololo.

Gli effetti ipotensivi degli anestetici inalatori possono essere incrementati in presenza di landiololo. Se necessario, si può modificare il dosaggio di uno dei due farmaci per mantenere l’effetto emodinamico desiderato.

Landiololo deve essere titolato con cautela se somministrato contemporaneamente ad anestetici che riducono la frequenza cardiaca, farmaci metabolizzati dalle esterasi plasmatiche (ad esempio il suxametonio cloruro) o inibitori della colinesterasi (ad esempio la neostigmina) poiché la somministrazione concomitante può intensificare l'effetto di riduzione della frequenza cardiaca o prolungare la durata d'azione del landiololo.

Uno studio in vitro effettuato su plasma umano ha evidenziato che la co-somministrazione di succinilcolina potrebbe aumentare la concentrazione massima di landiololo cloridrato nel sangue di circa il 20%. L'inibizione antagonistica può anche causare un prolungamento della durata del blocco neuromuscolare indotto dalla succinilcolina.

Interazioni con altri medicinali

La combinazione di landiololo e bloccanti gangliari può potenziare l’effetto ipotensivo.

I FANS possono ridurre gli effetti ipotensivi dei beta-bloccanti.

Si deve adottare particolare cautela in caso di impiego concomitante di floctafenina o amisulpride e beta-bloccanti.

La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici, barbiturici e fenotiazine, nonché altri farmaci antipertensivi, può aumentare l’effetto di riduzione della pressione arteriosa. Si raccomanda di ridurre il dosaggio di landiololo per evitare un’ipotensione inattesa.

Gli effetti del landiololo possono essere contrastati se somministrato in concomitanza con farmaci simpaticomimetici come gli agonisti beta-adrenergici. In questo caso è opportuno considerare di modificare il dosaggio di landiololo o del farmaco simpaticomimetico in base alla risposta del paziente oppure l'uso di farmaci alternativi.

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L’effetto di farmaci che esauriscono le catecolamine o famaci simpaticolitici (ad esempio reserpina, clonidina, dexmedetomidina) può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di landiololo. I pazienti trattati contemporaneamente con una di queste sostanze devono pertanto essere monitorati attentamente per la comparsa di un’eventuale ipotensione o di marcata bradicardia.

L'uso concomitante di clonidina e beta-bloccanti aumenta il rischio di ipertensione da " rebound". Sebbene un effetto di rimbalzo ipertensivo non sia stato osservato dopo la somministrazione di landiololo per 24 ore, tale effetto non può essere escluso se landiololo viene somministrato con clonidina.

Reazioni anafilattiche causate da altri medicinali possono essere più gravi nei pazienti che assumono beta-bloccanti. Questi pazienti possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina, anche se l’infusione endovenosa di glucagone risulta efficace (vedere anche paragrafo°4.4).

Quando si somministra eparina per via endovenosa nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiovascolare con infusione di landiololo si verifica una diminuzione del 50% dei livelli plasmatici di landiololo, ipotensione indotta dall'eparina ed un aumento dell'emivita di landiololo. I valori della frequenza cardiaca non variano in queste condizioni.

La potenziale interazione dei metaboliti del landiololo, M1 e M2, con i medicinali somministrati in concomitanza a landiololo non è noto. Gli effetti farmacodinamici dei metaboliti sono considerati clinicamente non rilevanti (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Non è noto se le interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche del medicinale sono simili nella popolazione pediatrica e adulta.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di Landiobloc nelle donne in gravidanza.

Studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti tossici clinicamente rilevanti nella riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di landiololo durante la gravidanza.

In base all’azione farmacologica dei beta-bloccanti, nell’ultimo periodo di gravidanza si deve tenere conto di possibili effetti indesiderati sul feto e sul neonato (in particolare ipoglicemia, ipotensione e bradicardia).

Qualora il trattamento con landiololo sia considerato necessario, si raccomanda di monitorare il flusso sanguigno uteroplacentale e la crescita fetale. Il neonato deve essere sottoposto ad accurato monitoraggio.

Allattamento

Non è noto se il landiololo o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno.

Dati di farmacodinamica ottenuti su animali indicano che il landiololo viene escreto nel latte materno.

Un rischio per il lattante non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento o interrompere / astenersi dalla terapia con landiololo va presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

In studi su animali, non è stato dimostrato che il landiololo alteri la fertilità (vedere paragrafo°5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente osservate e riportate durante gli studi clinici (1.569 pazienti) e nella sorveglianza di postmarketing (1.257 pazienti) sono state ipotensione e bradicardia (≥1%, <10%).

Le ADR sono descritte sotto secondo la classificazione per sistemi ed organi e frequenza; molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1 / 1.000, <1/100), raro (≥ 1 / 10.000, <1 / 1.000), molto raro (<1 / 10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

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c. Descrizione di reazioni avverse selezionate

L’ipotensione e la bradicardia (vedere anche paragrafo 4.2) sono stati gli eventi avversi più comuni osservati nei pazienti trattati con landiololo. In studi clinici controllati, l'ipotensione è stata osservata nel 8,5% dei 948 pazienti trattati con landiololo (contro il 2,1% trattati con placebo, l’8,5% nel gruppo di confronto e del 5,7% che non ha ricevuto alcun trattamento) e nel 8,6% dei 581 pazienti in studi non controllati. La bradicardia è stata osservata nel 2,1% dei 948 pazienti trattati con landiololo in studi clinici controllati (contro lo 0% trattati con placebo, 2,5% nel gruppo di confronto e il 2,4% che non ha ricevuto alcun trattamento) e nello 0,5% dei 581 pazienti in studi non controllati.

Nella sorveglianza postmarketing del landiololo, la frequenza degli eventi avversi di ipotensione e bradicardia è stata dello 0,8% e 0,7%, rispettivamente (su 1.257 pazienti). Tutti i casi di ipotensione e bradicardia relativi al trattamento di landiololo riportati negli studi descritti sopra si sono risolti o si è avuto un miglioramento entro pochi minuti dall’interruzione della somministrazione del landiololo e/o ulteriore trattamento.

Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici / sorveglianza postmarketing: shock dovuto a eccessiva ipotensione è stato segnalato in uno studio clinico durante il periodo perioperatorio di un paziente con forti emorragie (il caso si è risolto 10 minuti dopo l'interruzione di landiololo, prostaglandine e isoflurano). Arresto cardiaco, blocco AV completo, arresto sinusale, e bradicardia grave riportati durante gli studi clinici / sorveglianza postmarketing sono occorsi principalmente in pazienti anziani o pazienti con ipertensione o malattie cardiache come complicazioni.

Le misure da adottare se questi specifici eventi avversi si verificano, sono descritte nel paragrafo°4.2.

Parametri di laboratorio: variazioni anomale degli esami di laboratorio sono state riportate nel contesto di eventi avversi, ma anche in loro assenza. In studi controllati sono stati segnalati cambiamenti anomali di ALT, AST o bilirubina nel 5% dei pazienti trattati con landiololo (n = 241) e nel 7% del gruppo di controllo (n = 243). In questi studi la frequenza complessiva di cambiamento nei parametri di laboratorio è stata del 8,7% nei pazienti trattati con landiololo e del 13,6% nel gruppo di controllo. I cambiamenti nei valori di laboratorio si sono risolti o ridotti e non sono stati considerati clinicamente rilevanti.

Sono disponibili dati di sicurezza limitati sull'uso di landiololo negli anziani. Devono essere tenute in considerazione carenze nel profilo di sicurezza del landiololo visto che eventi avversi potrebbero anche derivare dalla co-somministrazione di medicinali o dall'anestesia.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi i seguenti sintomi: grave ipotensione, grave bradicardia, blocco atrio-ventricolare, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto cardiaco, broncospasmo, insufficienza respiratoria, perdita di coscienza fino al coma, convulsioni, nausea, vomito, ipoglicemia e iperkaliemia.

In caso di sovradosaggio deve essere immediatamente interrotta la somministrazione del landiololo.

Il tempo necessario per la scomparsa dei sintomi in seguito a sovradosaggio dipenderà dalla quantità di landiololo somministrata. Anche se la riduzione della frequenza cardiaca dovuta al landiololo diminuisce rapidamente dopo la sospensione della somministrazione, questo potrà richiedere un tempo più lungo rispetto ai 30 minuti osservati in caso di interruzione del trattamento di landiololo somministrato a dosi terapeutiche.

La respirazione artificiale può essere necessaria. In base agli effetti clinici osservati, si raccomanda di tenere conto delle seguenti misure generali:

Qualora sia necessario un ulteriore trattamento, sarà possibile somministrare per via endovenosa atropina, farmaci inotropici, ioni di calcio.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti beta-bloccanti, selettivi

Codice ATC: C07AB14

Meccanismo d'azione / Effetti farmacodinamici

Il landiololo è un antagonista altamente selettivo dei recettori beta-1-adrenergici (la selettività per il blocco del recettore beta-1 è 255 volte superiore a quella per il blocco del recettore beta-2) che inibisce l'effetto cronotropo positivo sviluppato dalle catecolamine, adrenalina e noradrenalina sul cuore, dove sono prevalentemente situati i recettori beta-1. Il landiololo, come gli altri beta-bloccanti, è pensato per ridurre l'attività simpatica, con conseguente riduzione della frequenza cardiaca, diminuzione della frequenza delle depolarizzazioni spontanee da parte dei pacemaker ectopici, rallentando la conduzione e aumentando il periodo refrattario del nodo atrio-ventricolare. In vitro il landiololo non presenta alcuna proprietà stabilizzante di membrana o attività simpaticomimetica intrinseca.

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In studi preclinici e clinici, il landiololo ha dimostrato di controllare la tachicardia in modo ultrarapido, con una rapida insorgenza e termine dell’azione; ha mostrato inoltre effetti anti-ischemici e cardioprotettivi.

Efficacia e sicurezza clinica

In base ai dati di studi clinici pubblicati, 991 pazienti con tachicardia sopraventricolare (SVT) perioperatoria o parossistica sono stati trattati con landiololo. L'endpoint di efficacia è stato determinato come riduzione della frequenza cardiaca e / o la conversione a ritmo sinusale nel trattamento della tachicardia sinusale o SVT.

3.039 pazienti sono stati trattati con landiololo per la prevenzione della fibrillazione atriale perioperatoria e per il trattamento o la prevenzione di complicazioni emodinamiche e altre risposte a stimoli specifici relativi a procedure invasive. In questi studi i principali parametri di controllo dell'efficacia sono stati la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. Nei pazienti trattati con landiololo si è osservato una riduzione della frequenza cardiaca significativa o la prevenzione di picchi di frequenza cardiaca.

Dati di sicurezza sono disponibili da studi clinici effettuati in 1.569 soggetti (vedere paragrafo 4.8). In studi controllati, eventi avversi sono stati osservati nel 12% dei pazienti trattati con landiololo (contro il 5,8% trattati con placebo, il 20,5% nel gruppo di confronto con il trattamento attivo e il 6,1% che non ha ricevuto alcun trattamento). In studi non controllati, la percentuale di eventi avversi nei pazienti trattati con il landiololo era del 16%. Nella sorveglianza di postmarketing, la percentuale di eventi avversi in 1.257 pazienti trattati con il landiololo durante la SVT peri / post-operatoria (compreso flutter atriale) è stata del 8,0%.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha differito l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Landiobloc in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento o la prevenzione di aritmie sopraventricolari. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

I dati relativi al trattamento di tachicardie sopraventricolari con landiololo nei bambini sono limitati e si basano sulla letteratura pubblicata.

In un neonato di 3 mesi, con tachicardia ectopica giunzionale (JET) postoperatoria, un'infusione continua di 4 microgrammi/kg/min di landiololo ha ridotto la frequenza cardiaca ed ha ripristinato il ritmo sinusale.

Quattro pazienti di età compresa tra 14 giorni e 2 anni che hanno sviluppato JET perioperatoria sono stati trattati con landiololo. In tutti i pazienti, la somministrazione di landiololo ad una dose compresa tra 1,0 e 10,0 microgram­mi/kg/min ha permesso di raggiungere con successo il controllo della frequenza cardiaca. Non sono stati riscontrati eventi avversi, quali bradicardia, ipotensione o ipoglicemia.

In un'analisi retrospettiva, 12 pazienti di età compresa tra 4 giorni e 5 anni con diagnosi di tachicardia post-operatoria sono stati trattati con landiololo (la dose di mantenimento media è stata di 6,8 ± 0,9 microgram­mi/kg/min) per la riduzione della frequenza cardiaca o la conversione a ritmo sinusale. La tachicardia è stata convertita a ritmo sinusale nel 70,0% dei casi ed il tempo medio necessario per ottenere una riduzione della frequenza cardiaca è stato di 2,3 ± 0,5 ore. Bradicardia è stata osservata in un paziente trattato con landiololo alla dose di 10 microgrammi/kg/min.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Quando somministrato per infusione endovenosa continua, la concentrazione di landiololo nel sangue raggiunge valori di stato stazionario 15 minuti circa dopo l'inizio della somministrazione. Lo stato stazionario può essere ottenuto più velocemente (fino a 2 – 5 minuti) con regimi che utilizzano una dose di carico elevato infusa per 1 minuto seguita da infusione continua ad un dosaggio inferiore.

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Assorbimento

Nei volontari sani, la concentrazione plasmatica media di landiololo (al picco) era 0,294 microgram­mi/ml dopo singola somministrazione in bolo di 100 microgrammi/kg. Dopo 2 ore di infusione di 10, 20 e 40 microgrammi/kg/min i rispettivi livelli plasmatici allo steady state erano rispettivamente 0,2, 0,4 e 0,8 microgrammi/ml.

In uno studio che ha incluso pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale, un gruppo ha ricevuto dosi di 40 microgrammi/kg/min per un massimo di 190 minuti senza aumento della dose, facendo registrare conseguentemente concentrazioni plasmatiche di picco comprese tra 0,52 e 1,77 microgram­mi/ml. Nel gruppo di studio che ha ricevuto dosi aumentate a 80 microgrammi/kg/min per 14–174 minuti, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di picco comprese tra 1,51 e 3,33 microgram­mi/ml.

Date le caratteristiche molecolari del landiololo (basso peso molecolare di circa 0,5 kDa e bassa capacità di legarsi alle proteine) non è previsto alcun riassorbimento significativo da parte dei trasportatori dell’assorbimento renale OAT1, OAT3 o OCT2.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di landiololo era 0,3 l/kg – 0,4 l/kg dopo una singola somministrazione in bolo di 100 – 300 microgrammi/kg o, in stato stazionario durante un'infusione di landiololo, di 20 – 80 microgrammi/kg / min.

Il landiololo ha una bassa capacità di legarsi alle proteine (<10%) e questa è dose-dipendente.

Biotrasformazione

Il landiololo viene metabolizzato attraverso l'idrolisi del gruppo estereo presente nella molecola. I dati in vitro e in vivo suggeriscono che il landiololo è metabolizzato principalmente nel plasma da pseudocolinesterasi e carbossilesterasi. L’idrolisi porta alla formazione di un chetale (componente alcolico) che è ulteriormente scisso in glicerolo, acetone e una sostanza contenente acido carbossilico (metabolita M1). Questo subisce successivamente una beta-ossidazione con formazione del metabolita M2 (un acido benzoico sostituito).

L'attività bloccante dei recettori beta-1-adrenergici da parte dei metaboliti del landiololo, M1 e M2, è 1/200 volte inferiore rispetto al composto di origine, indicando un effetto trascurabile sulla farmacodinamica alla dose massima raccomandata di landiololo e per tutta la durata dell’infusione.

Durante studi in vitro né il landiololo né i suoi metaboliti M1 e M2 hanno mostrato effetti inibitori sull'attività metabolica dei diversi enzimi appartenenti alla famiglia del citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4).

Nei ratti, il contenuto del citocromo P450 non è stato influenzato dopo ripetuta somministrazione endovenosa del landiololo. Non ci sono dati disponibili su un potenziale effetto di induzione o di inibizione tempo dipendente del CYP P450 da parte del landiololo o dei suoi metaboliti.

Eliminazione

Nell'uomo il landiololo è principalmente escreto nelle urine. Dopo la somministrazione endovenosa circa il 75% della dose somministrata viene escreta entro 4 ore (54,4% come metabolita M1 e 11,5% come metabolita M2). La percentuale di escrezione urinaria del landiololo e dei suoi principali metaboliti M1 e M2 è maggiore del 99% entro 24 ore.

La clearance totale di landiololo era 66,1 ml/kg/min dopo una singola somministrazione in bolo di 100 microgrammi/kg, e 57 ml/kg/min in stato stazionario dopo 20 ore di infusione continua di 40 microgrammi/kg/min di landiololo.

L'emivita di eliminazione di landiololo era 3,2 minuti dopo un'unica somministrazione in bolo di 100 microgrammi/kg di landiololo e 4,52 minuti dopo 20 ore di infusione continua di 40 microgrammi/kg/min di landiololo.

Linearità/ non-linearità

A tutti i dosaggi raccomandati, il landiololo ha mostrato una farmacocinetica – farmacodinamica (relazione tra la concentrazione-effetto) lineare.

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Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Gli effetti della funzionalità epatica sulla farmacocinetica del landiololo sono stati studiati in sei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (cinque pazienti di classe Child-Pugh A, un paziente di classe Child-Pugh B, livello medio delle colinesterasi plasmatiche – 62%) e sei volontari sani. I pazienti con compromissione epatica hanno mostrato una riduzione del volume di distribuzione del landiololo e un aumento dei livelli plasmatici di landiololo del 40%. L'emivita e l'eliminazione del farmaco non sono risultate diverse da quelle degli adulti sani.

Compromissione renale

La farmacocinetica in pazienti con compromissione renale non è stata valutata.

Popolazione caucasica e asiatica

Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica del landiololo tra la popolazione caucasica e quella giapponese.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. In studi di tossicità della riproduzione e dello sviluppo, il landiololo non ha compromesso la fertilità in ratti e non ha influenzato negativamente lo sviluppo embriofetale fino a dosi tossiche per la madre. In uno studio sullo sviluppo peri- e post-natale nei ratti, una diminuzione del peso corporeo ed una ridotta sopravvivenza a 4 giorni dopo la nascita sono state osservate nei cuccioli di generazione F1 in seguito a somministrazione di dosi tossiche per la madre. Questo effetto è probabilmente clinicamente non rilevante, in quanto si è verificato in seguito a somministrazione ripetuta.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo E421

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

3 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso, dopo la ricostituzione, è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Non congelare.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro incolore (Tipo 1) da 50 ml con tappo di gomma bromo o clorobutilica ed un sigillo in alluminio flip-off.

La confezione da 1 flaconcino contiene 300 mg (il codice colore del sigillo flip-off è giallo) di polvere per soluzione per infusione.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Landiobloc non deve essere somministrato senza ricostituzione.

Istruzioni per l'uso

Ricostituire un flaconcino con 50 ml di una delle seguenti soluzioni:

Informazioni su pH e osmolalità delle soluzioni di landiololo pronte per la somministrazione:

La polvere da bianca a quasi bianca si scioglie completamente dopo la ricostituzione. Mescolare piano fino ad ottenere una soluzione limpida.

Le soluzioni ricostituite devono essere esaminate visivamente per particelle visibili e scolorimento. Solo le soluzioni limpide ed incolori devono essere utilizzate.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Amomed Pharma GmbH

Storchengasse 1

1150 Vienna

Austria

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044274013 – „300 mg polvere per soluzione per infusione“ 1 flaconcino in vetro

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29 giugno 2017

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