KYPROLIS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Kyprolis 10 mg polvere per soluzione per infusione

Kyprolis 30 mg polvere per soluzione per infusione

Kyprolis 60 mg polvere per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Kyprolis 10 mg polvere per soluzione per infusione

Ogni flaconcino contiene 10 mg di carfilzomib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 37 mg di sodio.

Ogni flaconcino contiene 500 mg di ciclodestrina (betadex sulfobutiletere di sodio).

Kyprolis 30 mg polvere per soluzione per infusione

Ogni flaconcino contiene 30 mg di carfilzomib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 109 mg di sodio.

Ogni flaconcino contiene 1.500 mg di ciclodestrina (betadex sulfobutiletere di sodio).

Kyprolis 60 mg polvere per soluzione per infusione

Ogni flaconcino contiene 60 mg di carfilzomib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 216 mg di sodio.

Ogni flaconcino contiene 3.000 mg di ciclodestrina (betadex sulfobutiletere di sodio).

Dopo ricostituzione, 1 mL di soluzione contiene 2 mg di carfilzomib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone, con lenalidomide e desametasone o con solo desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno una precedente terapia (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Kyprolis deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico con esperienza nell’uso di agenti chemioterapici.

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Posologia

La dose viene calcolata utilizzando il valore relativo alla superficie corporea (BSA) del paziente al basale. I pazienti con una BSA superiore a 2,2 m2 devono ricevere una dose calcolata sulla base di una BSA di 2,2 m2. Non sono necessari aggiustamenti della dose per variazioni ponderali inferiori o pari al 20%.

Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone

Quando associato con lenalidomide e desametasone, Kyprolis è somministrato per via endovenosa con un’infusione della durata di 10 minuti, per due giorni consecutivi, ogni settimana per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguite da un periodo di riposo di 12 giorni (giorni da 17 a 28) come mostrato in tabella 1. Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di trattamento.

La somministrazione di Kyprolis prevede una dose iniziale di 20 mg/m2 (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose deve essere incrementata al giorno 8 del ciclo 1 a 27 mg/m2 (dose massima 60 mg). A partire dal ciclo 13 in poi, la somministrazione di Kyprolis nei giorni 8 e 9 di ogni ciclo successivo è sospesa.

Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità non tollerabile.

Il trattamento con Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone per più di 18 cicli si deve basare sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale poiché i dati di tollerabilità e tossicità di carfilzomib oltre i 18 cicli sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

In associazione con Kyprolis, vengono somministrati lenalidomide alla dose di 25 mg per via orale nei giorni 1–21 e desametasone alla dose di 40 mg per via orale o per via endovenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Un’appropriata riduzione della dose iniziale di lenalidomide deve essere considerata in base alle raccomandazioni riportate nella versione attuale del riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide, per esempio per i pazienti con compromissione renale al basale. Il desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis.

Tabella 1. Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasonea

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Cicli 13 e successivi

a. Il tempo di infusione è di 10 minuti e rimane costante per tutto il regime di trattamento

Kyprolis in associazione con desametasone

Quando associato con desametasone, Kyprolis è somministrato per via endovenosa con un’infusione della durata di 30 minuti, per due giorni consecutivi, ogni settimana per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguite da un periodo di riposo di 12 giorni (giorni da 17 a 28) come mostrato in tabella 2.

Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di trattamento.

La somministrazione di Kyprolis prevede una dose iniziale di 20 mg/m2 (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose deve essere incrementata al giorno 8 del ciclo 1 a 56 mg/m2 (dose massima 123 mg).

Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità non tollerabile.

Quando Kyprolis viene associato con solo desametasone, il desametasone è somministrato alla dose di 20 mg per via orale o per via endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 di ciascun ciclo di 28 giorni. Il desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis.

Tabella 2. Kyprolis in associazione con solo desametasonea

a. Il tempo di infusione è di 30 minuti e rimane costante per tutto il regime di trattamento

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Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone

Quando associato con daratumumab e desametasone, Kyprolis è somministrato per via endovenosa con un’infusione della durata di 30 minuti, per due giorni consecutivi, ogni settimana per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguite da un periodo di riposo di 12 giorni (giorni da 17 a 28) come mostrato in tabella 3. Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di trattamento.

La somministrazione di Kyprolis prevede una dose iniziale di 20 mg/m2 (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose deve essere incrementata al giorno 8 del ciclo 1 a 56 mg/m2 (dose massima 123 mg).

Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità non tollerabile.

Desametasone è somministrato alla dose di 20 mg per via orale o endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 e alla dose di 40 mg per via orale o endovenosa nel giorno 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Ai pazienti di età > 75 anni somministrare 20 mg di desametasone per via orale o endovenosa con cadenza settimanale dopo la prima settimana. Desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis.

Daratumumab è somministrato per via endovenosa a una dose di 16 mg/kg di peso corporeo effettivo, con una dose frazionata di 8 mg/kg nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Successivamente, daratumumab è somministrato alla dose di 16 mg/kg una volta alla settimana nei giorni 8, 15 e 22 del ciclo 1 e nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 2, in seguito ogni 2 settimane per 4 cicli (cicli 3–6) e poi ogni 4 settimane per i cicli rimanenti o fino a progressione della malattia.

Nei giorni in cui è somministrato più di uno di questi medicinali, l’ordine di somministrazione raccomandato è il seguente: desametasone, medicinali pre-infusione per daratumumab (vedere paragrafo Co-somministrazione con altri medicinali ), carfilzomib, daratumumab e medicinali post-infusione per daratumumab (vedere paragrafo Co-somministrazione con altri medicinali ).

Per ulteriori dettagli sulla somministrazione fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di daratumumab e desametasone.

Tabella 3. Kyprolis in associazione con desametasone e daratumumaba

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Ciclo 2

a. Il tempo di infusione è di 30 minuti e rimane costante per tutto il regime di trattamento.

b. Ai pazienti di età > 75 anni, desametasone è somministrato alla dose di 20 mg per via orale o endovenosa con cadenza settimanale dopo la prima settimana.

Co-somministrazione con altri medicinali

Per i pazienti in trattamento con Kyprolis si deve considerare la profilassi antivirale per ridurre il rischio di riattivazione dell’herpes zoster (vedere paragrafo 4.8).

La tromboprofilassi è raccomandata in pazienti in trattamento con Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone, con lenalidomide e desametasone o con desametasone da solo e deve essere basata su una valutazione dei rischi potenziali e del quadro clinico del paziente. Per qualsiasi altro medicinale di cui dovesse rendersi necessaria la co-somministrazione, ad esempio per la profilassi con antiacidi, fare riferimento alla versione attuale dei riassunti delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide e desametasone.

In pazienti in trattamento con Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone, devono essere somministrati medicinali pre-infusione per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione con daratumumab.

Per ulteriori dettagli sui medicinali di cui sia necessaria la co-somministrazione, inclusi i medicinali pre- e post-infusione, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di daratumumab.

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Idratazione, monitoraggio degli elettroliti e dei liquidi

Un’adeguata idratazione è richiesta prima della somministrazione della dose del ciclo 1, in particolare in pazienti esposti ad un rischio elevato di sindrome da lisi tumorale o tossicità renale. Tutti i pazienti devono essere monitorati per un eventuale sovraccarico di volume e la quantità di liquidi deve essere personalizzata in base alle esigenze del singolo paziente. Il volume totale di liquidi deve essere aggiustato come clinicamente indicato nei pazienti con insufficienza cardiaca al basale o nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4).

Le raccomandazioni per quanto riguarda l’idratazione includono sia la somministrazione orale di liquidi (30 mL/kg/die per 48 ore prima del giorno 1 del ciclo 1) e sia quella endovenosa di liquidi (da 250 mL a 500 mL di soluzione endovenosa prima di ciascuna dose del ciclo 1). Somministrare altri 250–500 mL di liquidi endovenosi, secondo necessità, dopo la somministrazione di Kyprolis nel ciclo 1. L’idratazione per via orale e/o endovenosa deve essere continuata, secondo necessità, nei cicli successivi.

Quando somministrata in associazione con daratumumab per via endovenosa, l’idratazione per via orale e/o endovenosa non è richiesta nei giorni in cui viene somministrato daratumumab per via endovenosa.

I livelli sierici di potassio devono essere monitorati mensilmente, o più frequentemente durante il trattamento con Kyprolis come indicato clinicamente e dipenderà dai livelli di potassio misurati prima dell’inizio del trattamento, dalla terapia concomitante usata (ad es. medicinali noti per aumentare il rischio di ipopotassiemia) e dalle comorbidità associate.

Aggiustamenti raccomandati della dose

La dose deve essere modificata in base alla tossicità di Kyprolis. Le azioni e gli aggiustamenti della dose raccomandati sono illustrati nella tabella 4. Le riduzioni del livello di dosaggio sono illustrate nella tabella 5.

Tabella 4. Aggiustamenti della dose durante il trattamento con Kyprolis

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a. Vedere tabella 5 per le riduzioni del livello di dosaggio

Tabella 5. Riduzioni del livello di dosaggio per Kyprolis

Nota: I tempi di infusione di Kyprolis rimangono invariati durante la riduzione(i) di dosaggio a. Se i sintomi non si risolvono, interrompere il trattamento con Kyprolis

Popolazioni speciali

Compromissione renale

I pazienti con compromissione renale moderata o severa sono stati arruolati negli studi riguardanti l’associazione Kyprolis-desametasone, ma sono stati esclusi dagli studi riguardanti l’associazione Kyprolis-lenalidomide. Pertanto, i dati relativi a Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone sono limitati in pazienti con clearance della creatinina (CrCL < 50 mL/min). Nei pazienti con compromissione renale al basale deve essere considerata un’appropriata riduzione della dose iniziale di lenalidomide come raccomandato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide.

Per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa al basale o per i pazienti sottoposti a dialisi cronica non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale per Kyprolis in base ai dati di farmacocinetica disponibili (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, negli studi clinici di fase III, l’incidenza di eventi avversi di insufficienza renale acuta è stata maggiore nei pazienti con clearance della creatinina al basale più bassa rispetto a quella tra i pazienti con clearance della creatinina al basale più alta.

La funzione renale deve essere valutata all’inizio del trattamento e monitorata almeno mensilmente o in accordo a riconosciute linee guida di pratica clinica, specialmente nei pazienti con una clearance della creatinina al basale più bassa (CrCL < 30 mL/min). Devono essere effettuati appropriati aggiustamenti della dose in base alla tossicità (vedere tabella 4). I dati di efficacia e sicurezza sono limitati in pazienti con clearance della creatinina al basale < 30 mL/min.

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Poiché la clearance delle concentrazioni di Kyprolis in dialisi non è stata studiata, il medicinale deve essere somministrato dopo la seduta dialitica.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono stati esclusi dagli studi di Kyprolis in associazione sia con lenalidomide e desametasone che con solo desametasone.

La farmacocinetica di Kyprolis non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica severa. Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale in base ai dati di farmacocinetica disponibili. Tuttavia, rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata al basale è stata riportata una maggiore incidenza di alterazione della funzionalità epatica, eventi avversi di grado ≥ 3 ed eventi avversi gravi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere valutati all’inizio del trattamento e monitorati mensilmente durante il trattamento con carfilzomib, indipendentemente dai valori al basale e devono essere effettuati appropriati aggiustamenti della dose in base alla tossicità (vedere tabella 4). È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti con compromissione epatica moderata e severa alla luce dei dati di efficacia e sicurezza molto limitati per questa popolazione.

Pazienti anziani

In generale, negli studi clinici nei pazienti di età ≥ 75 anni si è registrata una più elevata incidenza di alcuni eventi avversi (inclusa insufficienza cardiaca) rispetto a pazienti di età < 75 anni (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Kyprolis nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Kyprolis deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. La dose da 20/27 mg/m2 è somministrata in 10 minuti. La dose da 20/56 mg/m2 deve essere somministrata in 30 minuti.

Kyprolis non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o in bolo.

La linea per l’infusione endovenosa deve essere lavata con normale soluzione di sodio cloruro o con una soluzione iniettabile di glucosio al 5% immediatamente prima e dopo la somministrazione di Kyprolis.

Non miscelare Kyprolis con altri medicinali o non somministrare Kyprolis in infusione con altri medicinali.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 Donne in allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Poiché Kyprolis è somministrato in associazione con altri medicinali, fare riferimento ai loro riassunti delle caratteristiche di prodotto per informazioni aggiuntive sulle controindicazioni.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Poiché Kyprolis è somministrato in associazione con altri medicinali, il riassunto delle caratteristiche di prodotto di questi altri medicinali deve essere consultato prima di iniziare il trattamento con Kyprolis. Poiché lenalidomide può essere utilizzata in associazione con Kyprolis, occorre prestare particolare attenzione ad effettuare un test di gravidanza ed effettuare una contraccezione come previsto per lenalidomide (vedere paragrafo 4.6).

Patologie cardiache

Dopo la somministrazione di Kyprolis si sono verificati casi di nuova insorgenza o episodi di aggravamento di insufficienza cardiaca (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, frazione di eiezione ridotta), ischemia miocardica e infarto miocardico. Sono stati riportati decessi per arresto cardiaco entro un giorno dalla somministrazione di Kyprolis ed esiti fatali per insufficienza cardiaca ed infarto miocardico. Per i potenziali effetti correlati alla dose, vedere paragrafo 4.8.

Nonostante sia richiesta un’adeguata idratazione prima della somministrazione del ciclo 1, tutti i pazienti devono essere monitorati per valutare il sovraccarico di volume, specialmente i pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. Il volume totale di liquidi deve essere aggiustato come clinicamente indicato nei pazienti con insufficienza cardiaca al basale o a rischio di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.2).

In caso di eventi cardiaci di grado 3 o 4 sospendere Kyprolis fino alla loro risoluzione e valutare se riprendere la somministrazione di Kyprolis riducendo il dosaggio di 1 livello sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di insufficienza cardiaca aumenta nei pazienti anziani (≥ 75 anni). Il rischio di insufficienza cardiaca è anche aumentato nei pazienti asiatici.

Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un’accurata valutazione dei fattori di rischio cardiovascolare.

I pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV secondo la New York Heart Association (NYHA), recente infarto miocardico ed anomalie della conduzione non controllate da medicinali, non sono stati considerati idonei alla partecipazione agli studi clinici. Questi pazienti possono essere esposti ad un rischio aumentato di complicanze cardiache. I pazienti con segni o sintomi di insufficienza cardiaca di Classe III o IV secondo la NYHA, con recente storia di infarto del miocardio (negli ultimi 4 mesi), e i pazienti con angina o aritmie non controllate, devono essere sottoposti a un’attenta valutazione cardiologica prima di iniziare il trattamento con Kyprolis. Si deve procedere ad una corretta valutazione diagnostica dei pazienti con particolare attenzione al controllo della pressione sanguigna ed alla gestione dei liquidi. Successivamente, i pazienti devono essere trattati con cautela e rimanere sotto stretto follow-up.

Cambiamenti elettrocardio­grafici

Negli studi clinici e nella fase post-marketing sono stati riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT. Casi di tachicardia ventricolare sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis.

Tossicità polmonare

In pazienti in trattamento con Kyprolis si sono verificate sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza respiratoria acuta e malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta come la polmonite e la malattia interstiziale polmonare. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Valutare e sospendere il trattamento con Kyprolis fino a che non si siano risolti e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2).

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Ipertensione polmonare

L’ipertensione polmonare è stata riportata in pazienti trattati con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Valutare conseguente appropriato trattamento. Sospendere Kyprolis in presenza di ipertensione polmonare fino a quando non si è risolta oppure non è ritornata ai valori basali e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2).

Dispnea

La dispnea è stata comunemente riportata in pazienti trattati con Kyprolis. Valutare la dispnea per escludere condizioni cardiopolmonari incluse insufficienza cardiaca e sindromi polmonari. Sospendere Kyprolis per dispnea di grado 3 e 4 fino a quando non si è risolta oppure non è ritornata ai valori basali e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Ipertensione

L’ipertensione, incluse crisi ipertensiva ed emergenza ipertensiva, è stata osservata con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Nello studio 20160275 sono stati riportati più frequentemente casi di ipertensione nei pazienti che ricevevano Kyprolis in associazione con daratumumab. Si raccomanda di controllare l’ipertensione prima di iniziare e durante il trattamento. Tutti i pazienti devono essere valutati regolarmente per l’ipertensione durante il trattamento con Kyprolis e trattati con conseguente appropriato trattamento. Se l’ipertensione non può essere controllata, la dose di Kyprolis deve essere ridotta. In caso di crisi ipertensive, sospendere Kyprolis fino a quando non si siano risolte oppure non siano ritornate ai valori basali e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale acuta

Casi di insufficienza renale acuta sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. L’insufficienza renale acuta è stata riportata con maggiore frequenza in pazienti con mieloma multiplo avanzato recidivato e refrattario che hanno ricevuto Kyprolis in monoterapia. Negli studi clinici di fase III l’incidenza di eventi avversi di insufficienza renale acuta è stata maggiore nei soggetti con clearance della creatinina al basale più bassa rispetto a quella tra i soggetti con clearance di creatinina al basale più alta. La clearance della creatinina è rimasta stabile nel tempo per la maggior parte dei pazienti. La funzionalità renale deve essere monitorata almeno mensilmente o in accordo a riconosciute linee guida di pratica clinica, specialmente nei pazienti con una clearance della creatinina al basale più bassa. Ridurre o sospendere la dose come appropriato (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da lisi tumorale

In pazienti che hanno ricevuto Kyprolis sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS), inclusi esiti fatali. I pazienti con un’elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento, devono essere maggiormente considerati a rischio di TLS. È necessario assicurarsi che i pazienti siano ben idratati prima della somministrazione di Kyprolis nel ciclo 1, ed eventualmente nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti ad alto rischio di TLS deve essere considerato l’uso di medicinali per la riduzione dei livelli di acido urico. La comparsa di evidenze di TLS deve essere monitorata durante il trattamento, anche con la misurazione periodica degli elettroliti sierici e gestita con tempestività. Sospendere Kyprolis fino alla risoluzione della TLS (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni all’infusione

Nei pazienti che hanno ricevuto Kyprolis sono state riportate reazioni all’infusione, anche potenzialmente fatali. I sintomi possono includere febbre, brividi, artralgia, mialgia, vampate al viso, edema facciale, vomito, debolezza, dispnea, ipotensione, sincope, bradicardia, costrizione toracica o angina. Queste reazioni possono svilupparsi subito dopo la somministrazione di Kyprolis o nelle

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24 ore successive. Il desametasone deve essere somministrato prima di Kyprolis per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni (vedere paragrafo 4.2).

Emorragia e trombocitopenia

Sono stati riportati casi di emorragia (per es. emorragia gastrointestinale, polmonare ed intracranica) in pazienti trattati con Kyprolis, spesso associati a trombocitopenia. Alcuni di questi eventi sono stati fatali (vedere paragrafo 4.8).

Kyprolis causa trombocitopenia con livelli più bassi di piastrine osservati al giorno 8 o al giorno 15 di ciascun ciclo di 28 giorni e ritorno alla conta piastrinica basale entro l’inizio del ciclo successivo (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Kyprolis le conte piastriniche devono essere monitorate frequentemente. Ridurre o sospendere la dose come appropriato (vedere paragrafo 4.2).

Eventi tromboembolici venosi

Sono stati riportati casi di eventi tromboembolici venosi, inclusi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare con esito fatale, in pazienti che hanno ricevuto Kyprolis.

I pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolia – tra cui trombosi pregressa – devono essere attentamente monitorati. È necessario minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per es. fumo, ipertensione ed iperlipidemia). Deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi (per es. agenti eritropoietici o terapia ormonale sostitutiva). I pazienti ed i medici sono invitati a prestare attenzione ai segni e sintomi di tromboembolia. I pazienti devono essere istruiti a cercare assistenza medica se sviluppano sintomi quali respiro affannoso, dolore al torace, emottisi, gonfiore o dolore a braccia o gambe.

La tromboprofilassi deve essere considerata sulla base di una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Tossicità epatica

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, alcuni dei quali fatali. Kyprolis può causare aumenti delle transaminasi sieriche (vedere paragrafo 4.8). Ridurre o sospendere la dose come appropriato (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con carfilzomib gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere monitorati all’inizio del trattamento e mensilmente, indipendentemente dai valori basali.

Microangiopatia trombotica

Casi di microangiopatia trombotica, incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome uremica emolitica (TTP/HUS), sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. L’insorgenza di segni e sintomi di TTP/HUS deve essere monitorata. In caso di sospetta diagnosi, sospendere Kyprolis e valutare i pazienti per possibile insorgenza di TTP/HUS. Se la diagnosi di TTP/HUS viene esclusa, la terapia con Kyprolis può essere ripresa. Nei pazienti con precedenti di TTP/HUS non è nota la sicurezza di Kyprolis dopo la ripresa della terapia.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis. La PRES, un tempo definita sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), è un raro disturbo neurologico caratterizzato da ipertensione associata a crisi convulsive, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità, coscienza alterata e altri disturbi visivi e neurologici e la diagnosi è confermata da immagini neuroradiologiche. Kyprolis deve essere interrotto se si sospetta una PRES. Nei pazienti con precedenti di PRES non è nota la sicurezza di Kyprolis dopo la ripresa della terapia.

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Riattivazione del virus dell’epatite B (HBV)

In pazienti trattati con carfilzomib sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV).

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’HBV prima di iniziare il trattamento con carfilzomib. Per i pazienti con sierologia HBV positiva, si deve prendere in considerazione la profilassi con antivirali. Tali pazienti devono essere monitorati per segnali clinici e di laboratorio riguardanti la riattivazione dell’HBV durante il trattamento e dopo la sua conclusione. Secondo necessità, devono essere consultati esperti nel trattamento dell’infezione da HBV. Non è noto se sia sicuro riprendere il trattamento con carfilzomib, una volta che la riattivazione di HBV sia adeguatamente controllata. Pertanto, la ripresa della terapia deve essere discussa con esperti nella gestione dell’infezione da HBV.

Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva

Sono stati osservati casi di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (LMP) in pazienti in trattamento con carfilzomib che avevano, in precedenza, ricevuto una terapia immunosoppressiva, o la stavano ricevendo in concomitanza.

I pazienti in trattamento con carfilzomib devono essere monitorati per l’insorgenza di nuovi segnali e sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali o per il loro peggioramento e che nell’ambito della diagnosi differenziale delle patologie del SNC, potrebbero essere indicativi di LMP.

In caso di sospetta LMP, la somministrazione deve essere sospesa fino all’esclusione di tale patologia da parte di uno specialista, attraverso l’utilizzo di appropriati tests diagnostici. Qualora la LMP venisse confermata, il trattamento con carfilzomib dovrà essere interrotto.

Contraccezione

Le pazienti donne in età fertile (e/o i loro partner) devono usare misure di contraccezione efficaci durante il trattamento e per un mese dopo il trattamento. I pazienti uomini devono usare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per i 3 mesi successivi se la loro partner è in gravidanza o in età fertile e non sta usando metodi di contraccezione efficaci (vedere paragrafo 4.6). Carfilzomib può ridurre l’efficacia di contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5).

Contenuto di sodio

Kyprolis 10 mg polvere per soluzione per infusione

Questo medicinale contiene 37 mg di sodio per flaconcino da 10 mg equivalente a 1,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Kyprolis 30 mg polvere per soluzione per infusione

Questo medicinale contiene 109 mg di sodio per flaconcino da 30 mg equivalente a 5,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Kyprolis 60 mg polvere per soluzione per infusione

Questo medicinale contiene 216 mg di sodio per flaconcino da 60 mg equivalente a 11% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

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Contenuto di ciclodestrina

Kyprolis 10 mg polvere per soluzione per infusione

Questo medicinale contiene 500 mg di ciclodestrina (betadex sulfobutiletere di sodio) per flaconcino da 10 mg equivalente a 88 mg/kg per un adulto di 70 kg.

Kyprolis 30 mg polvere per soluzione per infusione

Questo medicinale contiene 1.500 mg di ciclodestrina (betadex sulfobutiletere di sodio) per flaconcino da 30 mg equivalente a 88 mg/kg per un adulto di 70 kg.

Kyprolis 60 mg polvere per soluzione per infusione

Questo medicinale contiene 3.000 mg di ciclodestrina (betadex sulfobutiletere di sodio) per flaconcino da 60 mg equivalente a 88 mg/kg per un adulto di 70 kg.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Carfilzomib è metabolizzato principalmente mediante l’attività della peptidasi e dell’epossido idrolasi e, di conseguenza, è improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib sia influenzato dalla somministrazione concomitante di inibitori e induttori del citocromo P450.

Studi in vitro hanno indicato che carfilzomib non induce CYP3A4 umano in colture di epatociti umani. In uno studio clinico condotto con carfilzomib ad una dose di 27 mg/m2 (infusione

2–10 minuti) in cui midazolam è stato utilizzato per via orale come substrato prova per CYP3A è stato dimostrato che la farmacocinetica di midazolam non era influenzata dalla somministrazione concomitante di carfilzomib, indicando che carfilzomib non sembra inibire il metabolismo dei substrati di CYP3A4/5 e non è un induttore di CYP3A4 nei soggetti umani. Non è stato condotto uno studio clinico con una dose da 56 mg/m2. Tuttavia, non è noto se carfilzomib è un induttore di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2B6 alle concentrazioni terapeutiche. Deve essere osservata cautela quando carfilzomib è associato con medicinali che sono substrati di questi enzimi, come i contraccettivi orali. Devono essere utilizzate adeguate misure contraccettive per prevenire una gravidanza (vedere paragrafo 4.6 e fare riferimento anche all’attuale riassunto delle caratteristiche di prodotto di lenalidomide), e deve essere usato un metodo alternativo contraccettivo efficace se la paziente sta usando contraccettivi o­rali.

Carfilzomib non inibisce CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro e pertanto non sembra influenzare l’esposizione dei medicinali che sono substrati di questi enzimi come risultato dell’inibizione.

Carfilzomib è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non un substrato di BCRP. Tuttavia, poiché Kyprolis è somministrato per via endovenosa ed ampiamente metabolizzato, è improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib venga influenzato dagli inibitori o dagli induttori della P-gp oppure della BCRP. In vitro , a concentrazioni (3 µM) inferiori di quelle attese alle dosi terapeutiche, carfilzomib inibisce del 25% il trasporto per efflusso della digossina, un substrato della P-gp. Cautela deve essere osservata quando carfilzomib è associato con substrati della P-gp (per es. digossina, colchicina).

In vitro, carfilzomib inibisce OATP1B1 con un IC50 = 2,01 µM, mentre non è noto se carfilzomib possa o meno inibire altri trasportatori OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 e BSEP a livello sistemico. Carfilzomib non inibisce UGT2B7 umano, ma inibisce UGT1A1 umano con un IC50 di 5,5 µM. Tuttavia, considerata la rapida eliminazione di carfilzomib, in particolare una rapida diminuzione nella concentrazione sistemica 5 minuti dopo la fine dell’infusione, il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con i substrati di OATP1B1 e UGT1A1 è probabilmente bas­so.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione in uomini e donne

Donne in età fertile trattate con Kyprolis (e/o i loro partner) devono usare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per un mese dopo il trattamento.

Non si può escludere che l’efficacia di contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento con carfilzomib (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, a causa di un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi associato con carfilzomib, le donne devono evitare durante il trattamento con carfilzomib l’utilizzo di contraccettivi ormonali che sono associati ad un rischio di trombosi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se una paziente sta usando contraccettivi orali o un metodo ormonale di contraccezione che è associato a un rischio di trombosi, deve passare ad un metodo alternativo di contraccezione efficace.

I pazienti uomini devono usare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per i 3 mesi successivi se la loro partner è in gravidanza o in età fertile e non sta usando metodi di contraccezione efficaci.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di carfilzomib in donne in gravidanza non esistono.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

In considerazione del suo meccanismo d’azione e dei dati ottenuti negli animali, Kyprolis può causare danni al feto se somministrato ad una donna in gravidanza. Kyprolis non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il potenziale rischio al feto. Se Kyprolis viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente diventa gravida durante il trattamento con tale medicinale, la paziente deve essere informata in merito al potenziale rischio per il feto.

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide. La talidomide è un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente fatali. Se lenalidomide è assunta durante la gravidanza, è atteso un effetto teratogeno nell’uomo. Le condizioni del Programma di Prevenzione delle Gravidanze per lenalidomide devono essere rispettate da tutte le pazienti a meno che vi siano prove certe che la paziente non è fertile. Fare riferimento all’attuale riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide.

caratteristiche del prodotto di lenalidomide.

Allattamento

Non è noto se carfilzomib o i relativi metaboliti siano escreti nel latte materno. Sulla base delle sue

proprietà farmacologiche, non può essere escluso un rischio per i lattanti. Di conseguenza, a scopo precauzionale, l’allattamento è controindicato durante il trattamento con Kyprolis e per almeno 2 giorni successivi.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi di fertilità negli animali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Kyprolis altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nell’ambito degli studi clinici sono stati osservati affaticamento, capogiro, svenimento, visione annebbiata, sonnolenza e/o un calo della pressione arteriosa. I pazienti in trattamento con Kyprolis devono essere avvisati di non guidare o di non utilizzare macchinari nel caso in cui si manifesti uno qualsiasi di questi sintomi.

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Documento reso disponibile da AIFA il 24/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse gravi che possono manifestarsi durante il trattamento con Kyprolis includono: insufficienza cardiaca, infarto miocardico, arresto cardiaco, ischemia miocardica, malattia polmonare interstiziale, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria acuta, ipertensione polmonare, dispnea, ipertensione con incluse crisi ipertensive, lesione traumatica renale acuta, sindrome da lisi tumorale, reazione correlata a infusione, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica, emorragia polmonare, trombocitopenia, insufficienza epatica, riattivazione del virus dell’epatite B, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), microangiopatia trombotica e porpora trombotica trombocitopeni­ca/sindrome emolitico-uremica (TTP/HUS). In studi clinici con Kyprolis, tossicità cardiaca e dispnea si sono manifestate solitamente all’inizio della terapia con Kyprolis (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più comuni (verificatesi in > 20% dei soggetti) sono state: anemia, stanchezza, trombocitopenia, nausea, diarrea, piressia, dispnea, infezione delle vie respiratorie, tosse e neutropenia.

Dopo dosi iniziali di carfilzomib a 20 mg/m2, la dose è stata aumentata a 27 mg/m2 nello studio PX-171–009 ed a 56 mg/m2 nello studio 2011–003 (vedere paragrafo 5.1). Un confronto tra studi delle reazioni avverse che si sono verificate nel braccio Kyprolis e desametasone (Kd) dello studio 2011–003 in confronto al braccio Kyprolis, lenalidomide e desametasone (KRd) dello studio PX-171–009 suggerisce che ci possa essere una possibile relazione con la dose per le seguenti reazioni avverse: insufficienza cardiaca (Kd 8,2%, KRd 6,4%), dispnea (Kd 30,9%, KRd 22,7%), ipertensione (Kd 25,9%, KRd 15,8%), e ipertensione polmonare (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

Nello studio 20160275 (vedere paragrafo 5.1), in cui venivano confrontate la somministrazione di Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone (KdD) e la somministrazione di Kyprolis in associazione con desametasone (Kd), le morti dovute a eventi avversi entro 30 giorni dall’ultima dose di qualsiasi trattamento in studio si sono verificate nel 10% dei pazienti del braccio KdD rispetto al 5% dei pazienti del braccio Kd. La causa più comune di morte per i pazienti nei due bracci (KdD rispetto a Kd) era rappresentata da infezioni (5% rispetto a 3%). Il rischio di eventi avversi fatali emergenti dal trattamento era più alto tra i soggetti di età ≥ 65 anni. Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 56% dei pazienti del braccio KdD e nel 46% dei pazienti del braccio Kd. Gli eventi avversi gravi più comuni riportati nel braccio KdD rispetto al braccio Kd sono stati anemia (2% rispetto a 1%), diarrea (2% rispetto a 0%), piressia (4% rispetto a 2%), polmonite (12% rispetto a 9%), influenza (4% rispetto a 1%), sepsi (4% rispetto a 1%) e bronchite (2% rispetto a 0%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza (vedere tabella 6). Le categorie di frequenza sono state determinate sulla base del tasso grezzo di incidenza riportato per ciascuna reazione avversa in un set di dati ottenuto da studi clinici combinati (n = 3.878). All’interno di ciascuna categoria per sistemi e organi e per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

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Tabella 6. Tabella delle reazioni avverse

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* La frequenza è calcolata sulla base dei dati ricavati dagli studi clinici in cui la maggior parte dei pazienti usava la profilassi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Insufficienza cardiaca, infarto miocardico e ischemia miocardica

Negli studi clinici con Kyprolis, insufficienza cardiaca è stata riportata in circa il 5% dei soggetti (circa il 3% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3), infarto miocardico è stato riportato in circa l’1% dei soggetti (circa l’1% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3) e ischemia miocardica è stata riportata in < 1% dei soggetti (< 1% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3). Questi eventi si sono verificati generalmente all’inizio della terapia con Kyprolis (< 5 cicli).

Nello studio 20160275 l’in­cidenza totale di patologie cardiache (qualsiasi evento e eventi di tutti i gradi) nel sottogruppo di pazienti con patologie vascolari al basale o ipertensione al basale era del 29,9% rispetto al 19,8% (braccio KdD rispetto a Kd) e del 30,6% rispetto al 18,1%, rispettivamente. L’incidenza degli eventi cardiaci fatali era dell’1,9% rispetto allo 0,0% (braccio KdD rispetto a Kd) e dell’1,5% rispetto allo 0,0%, rispettivamente. La differenza riportata tra i due bracci KdD e Kd nel sottogruppo di pazienti con patologie vascolari al basale o ipertensione al basale non era determinata da un singolo tipo di evento cardiaco.

Per la gestione clinica delle patologie cardiache durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4.

Dispnea

La dispnea è stata riportata nel 24% circa dei soggetti coinvolti in studi clinici con Kyprolis. Nella maggior parte dei casi le reazioni avverse dispnoiche sono state non gravi (< 5% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3), si sono risolte, raramente hanno portato all’interruzione del trattamento e il loro esordio si è verificato all’inizio dello studio (< 3 cicli). Per la gestione clinica della dispnea durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4.

Ipertensione incluse crisi ipertensive

Dopo la somministrazione di Kyprolis si sono verificate crisi ipertensive (urgenza ipertensiva o emergenza ipertensiva). Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Negli studi clinici, gli eventi avversi di ipertensione si sono verificati nel 21% circa dei soggetti e 8% dei soggetti ha avuto eventi di ipertensione di grado ≥ 3, ma le crisi ipertensive si sono verificate in < 0,5% dei soggetti. L’incidenza degli eventi avversi di ipertensione è stata simile nei soggetti con o senza una storia pregressa di ipertensione. Per la gestione clinica dell’ipertensione durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4.

Trombocitopenia

La trombocitopenia è stata riportata nel 33% circa dei soggetti coinvolti in studi clinici con Kyprolis e circa il 20% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3. Nello studio 20160275 l’in­cidenza di trombocitopenia di grado ≥ 3 è stata del 24,4% nel braccio KdD e del 16,3% nel braccio Kd. Kyprolis determina l’insorgenza di trombocitopenia attraverso l’inibizione dei processi di differenziazione all’origine della formazione delle piastrine a partire dai megacariociti, portando così ad una classica trombocitopenia ciclica con nadir delle piastrine al giorno 8 o 15 di ciascun ciclo di 28 giorni e solitamente associata ad un ritorno ai valori basali entro l’inizio del ciclo successivo. Per la gestione clinica della trombocitopenia durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4.

Eventi tromboembolici venosi

Sono stati riportati casi di eventi tromboembolici venosi, inclusi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare con esito fatale, in pazienti che hanno ricevuto Kyprolis (vedere paragrafo 4.4).

L’incidenza totale di eventi tromboembolici venosi è stata maggiore nel braccio Kyprolis di tre studi di fase 3. Nello studio PX-171–009 l’incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata del 15,6% nel braccio KRd e del 9,0% nel braccio Rd. Eventi tromboembolici venosi di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 5,6% dei pazienti nel braccio KRd e nel 3,9% dei pazienti nel braccio Rd. Nello studio 2011–003 l’incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata del 12,5% nel braccio Kd e del 3,3% nel braccio bortezomib più desametasone (Vd). Eventi tromboembolici venosi di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 3,5% dei pazienti nel braccio Kd e nell’1,8% dei pazienti nel braccio Vd. Nello studio 20160275 l’in­cidenza di eventi tromboembolici venosi è stata del 6,2% nel braccio KdD e dell’11,1% nel braccio Kd. Eventi tromboembolici venosi di grado ≥ 3 sono stati riportati nell’1,9% dei pazienti nel braccio KdD e nel 6,5% dei pazienti nel braccio Kd.

Insufficienza epatica

Casi di insufficienza epatica, anche fatali, sono stati riportati in < 1% dei soggetti coinvolti in studi clinici con Kyprolis. Per la gestione clinica della tossicità epatica durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4.

Neuropatia periferica

In uno studio multicentrico randomizzato, in aperto in pazienti trattati con Kyprolis ad una dose di 20/56 mg/m2 mediante infusione per 30 minuti in associazione con desametasone (Kd, n = 464) in confronto a bortezomib più desametasone (Vd, n = 465), sono stati riportati casi di neuropatia periferica di grado 2 e superiore nel 7% dei pazienti con mieloma multiplo recidivato nel braccio Kd, rispetto al 35% nel braccio Vd al tempo dell’analisi di OS pre-pianificata. Nello studio 20160275 sono stati riportati casi di neuropatia periferica di grado 2 e superiore nel 10,1% dei pazienti con mieloma multiplo recidivato nel braccio KdD rispetto al 3,9% nel braccio Kd.

Reazione all’infusione

Nello studio 20160275 il rischio di reazione all’infusione era più alto quando carfilzomib era somministrato con daratumumab.

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Infezione delle vie respiratorie

Nello studio 20160275 infezioni delle vie respiratorie riportate come reazioni avverse gravi si sono verificate in ciascun gruppo di trattamento (27,6% nel braccio KdD e 15,0% nel braccio Kd). Nello studio 20160275 polmoniti riportate come reazioni avverse gravi si sono verificate in ciascun gruppo di trattamento (15,3% nel braccio KdD e 9,8% nel braccio Kd). L’1,3% e lo 0% degli eventi sono stati fatali nei bracci KdD e Kd, rispettivamente.

Seconde malignità primitive

Nello studio 20160275 sono state riportate seconde malignità primitive in ciascun gruppo di trattamento (1,9% nel braccio KdD e 1,3% nel braccio Kd).

Infezioni opportunistiche

Nello studio 20160275 sono state riportate infezioni opportunistiche in ciascun gruppo di trattamento (9,4% nel braccio KdD e 3,9% nel braccio Kd). Le infezioni opportunistiche che si sono manifestate in ≥ 1% dei soggetti nel braccio KdD includevano herpes zoster, candidiasi orale, herpes orale e herpes simplex.

Riattivazione di epatite B

Nello studio 20160275 l’in­cidenza di eventi di riattivazione di epatite B è stata dello 0,6% nel braccio KdD rispetto allo 0% nel braccio Kd.

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani

In generale, l’incidenza di determinati eventi avversi (inclusi aritmie cardiache, insufficienza cardiaca, (vedere paragrafo 4.4), dispnea, leucopenia e trombocitopenia) negli studi clinici con Kyprolis è stata più elevata nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni.

Nello studio 20160275, il 47% dei 308 pazienti che hanno ricevuto KdD 20/56 mg/m2 due volte alla settimana era di età ≥ 65 anni. Nel braccio KdD dello studio gli eventi avversi fatali emergenti dal trattamento si sono verificati nel 6% dei pazienti di età < 65 anni e nel 14% dei pazienti di età ≥ 65 anni. Nel braccio Kd questi eventi si sono manifestati nell’8% dei pazienti di età < 65 anni e nel 3% dei pazienti di età ≥ 65 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

Non ci sono sufficienti informazioni per trarre conclusioni sulla sicurezza di dosi più alte di quelle valutate negli studi clinici. È stata riportata l’insorgenza acuta di brividi, ipotensione, insufficienza renale, trombocitopenia e linfocitopenia dopo una dose di 200 mg di Kyprolis somministrata per errore.

Non esiste alcun antidoto specifico noto per il sovradosaggio di carfilzomib. Nell’eventualità di un sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato, in particolare per le reazioni avverse a Kyprolis elencate nel paragrafo 4.8.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX45

Meccanismo d’azione

Carfilzomib è un tetrapeptide epossichetone inibitore del proteasoma che si lega selettivamente e irreversibilmente ai siti attivi contenenti treonina N-terminale del proteasoma 20S, la particella del nucleo proteolitico all’interno del proteasoma 26S e mostra un’attività minima o nessuna attività nei confronti delle altre classi di proteasi. In modelli preclinici di tumori ematologici, carfilzomib ha dimostrato attività antiproliferativa e proapoptotica. Negli animali, carfilzomib ha inibito l’attività del proteasoma nel sangue e nei tessuti ed ha ritardato la crescita del tumore in modelli di mieloma multiplo. In vitro , carfilzomib ha dimostrato di avere una minima neurotossicità e una reazione minima alle proteasi non proteasomiche.

Effetti farmacodinamici

La somministrazione di carfilzomib per via endovenosa ha determinato la soppressione dell’attività simil-chimotripsina (CT-L) del proteasoma misurata nel sangue 1 ora dopo la prima dose. Dosi ≥ 15 mg/m2 hanno indotto in maniera costante un’inibizione (≥ 80%) dell’attività CT-L del proteasoma. Inoltre, la somministrazione di carfilzomib alla dose di 20 mg/m2 ha determinato un’inibizione della proteina latente di membrana 2 (LMP2) e delle sub-unità del complesso multicatalitico endopeptidasi-simile 1 (MECL1) dell’immunopro­teasoma compresa tra il 26% e il 32% e tra il 41% e il 49%, rispettivamente. L’inibizione del proteasoma è stata mantenuta per ≥ 48 ore dopo la prima dose di carfilzomib per ogni settimana di somministrazione. La somministrazione combinata di lenalidomide e desametasone non ha prodotto effetti sull’inibizione del proteasoma.

Alla dose più alta di 56 mg/m2, non solo si è verificata una maggiore inibizione delle sub-unità CT-L (≥ 90%) rispetto a quelle da 15 a 20 mg/m2, ma anche una maggiore inibizione delle altre sub-unità del proteasoma (LMP7, MECL1 e LMP2). C’è stato un aumento rispettivamente di circa 8%, 23% e 34% nell’inibizione delle sub-unità LMP7, MECL1 e LMP2 alla dose di 56 mg/m2 rispetto a quelle da 15 a 20 mg/m2. Una simile inibizione del proteasoma ad opera di carfilzomib è stata ottenuta con infusioni da 2 a 10 minuti e da 30 minuti ai due livelli di dose (20 e 36 mg/m2) a cui è stato testato.

Efficacia e sicurezza clinica

Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato – studio PX-171–009 (ASPIRE)

La sicurezza e l’efficacia di Kyprolis sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato in aperto condotto su 792 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato in cui il trattamento combinato di Kyprolis con lenalidomide e desametasone è stato messo a confronto con il trattamento con lenalidomide e desametasone da soli, con randomizzazio­ne 1:1.

Lo studio ha valutato Kyprolis ad una dose iniziale di 20 mg/m2, che è stata aumentata a 27 mg/m2 al giorno 8 del ciclo 1, somministrata due volte alla settimana per 3 settimane su 4 mediante infusione di 10 minuti. Il trattamento con Kyprolis è stato somministrato per un massimo di 18 cicli salvo interruzione anticipata per progressione della malattia o tossicità non tollerabile. La somministrazione di lenalidomide e desametasone poteva proseguire fino a progressione della malattia o tossicità non tollerabile.

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Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con le seguenti condizioni: livello di clearance della creatinina < 50 mL/min, insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV secondo la classificazione NYHA, o infarto miocardico negli ultimi 4 mesi, progressione di malattia durante il trattamento con un regime contenente bortezomib, o progressione durante i primi 3 mesi dall’inizio del trattamento con lenalidomide e desametasone, o progressione in qualunque momento durante il trattamento con lenalidomide e desametasone se questa è stata la più recente linea di terapia del soggetto. I criteri di eleggibilità consentivano di arruolare in questo studio un sottogruppo ristretto di pazienti con mieloma refrattario a bortezomib (n = 118) o lenalidomide (n = 57). I soggetti arruolati sono stati definiti refrattari a una terapia se hanno risposto ad uno dei seguenti 3 criteri: non-rispondente (< risposta minima) a nessun regime; progressione durante uno qualsiasi dei regimi; o progressione entro 60 giorni dal completamento di uno qualsiasi dei regimi. Questo studio non ha valutato il rapporto beneficio/rischio in una popolazione refrattaria più ampia.

I due bracci erano ben equilibrati in termini di caratteristiche dello stato della malattia e altre caratteristiche al basale, tra cui età (64 anni, range 31–91 anni), genere (56% uomini), performance status ECOG (48% con performance status 1), alto rischio definito in base a mutazioni genetiche, costituite dai sottotipi genetici t(4;14), t(14;16), o delezione del 17p in una percentuale ≥ 60% delle plasmacellule (13%), rischio correlato a mutazioni genetiche non noto, che include soggetti con risultati non disponibili o non analizzati (47%) e malattia in stadio ISS III al basale (20%). I soggetti avevano ricevuto in precedenza da 1 a 3 linee di terapia (mediana di 2), tra cui un precedente trattamento con bortezomib (66%), talidomide (44%) e lenalidomide (20%).

I risultati dello studio PX-171–009 sono riassunti nella tabella 7, nella figura 1 e nella figura 2.

KRd = Kyprolis, lenalidomide e desametasone; Rd = lenalidomide e desametasone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; HR = hazard ratio; IC = intervallo di confidenza; OS = sopravvivenza globale; ORR = tasso di risposta globale; sCR = risposta completa stringente; CR = risposta completa; VGPR = risposta parziale molto buona; PR = risposta parziale; IMWG = International Myeloma Working Group; EBMT = European society for Blood and Marrow Transplantation

a. Come stabilito da un comitato di revisione indipendente utilizzando i criteri di risposta obiettivi standard dell’IMWG/EBMT

b. Statisticamente significativo

I pazienti nel braccio Kyprolis, lenalidomide e desametasone (KRd) hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto ai pazienti del braccio lenalidomide e desametasone (Rd), (HR = 0,69, con valore di p ad una coda < 0,0001) che rappresenta un miglioramento della PFS del 45% o una riduzione del 31% del rischio di evento sulla base di quanto determinato da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC) utilizzando i criteri di risposta

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obiettivi standard dell’International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

Il beneficio in termini di PFS ottenuto con KRd è stato osservato in maniera costante in tutti i sottogruppi, compresi i pazienti di età ≥ 75 anni (n = 96), i pazienti ad alto rischio per mutazioni genetiche (n = 100) o a rischio non noto (n = 375) e i pazienti con una clearance della creatinina al basale di 30 – < 50 mL/min (n = 56).

KRd = Kyprolis, lenalidomide e desametasone; Rd = lenalidomide e desametasone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; HR = hazard ratio; IC = intervallo di confidenza; IMWG = International Myeloma Working Group; EBMT = European Blood and Marrow Transplantation

Nota: Gli outcome relativi a risposta e progressione di malattia sono stati determinati utilizzando i criteri di risposta obiettivi standard dell’IMWG/EBMT.

a. Studio PX-171–009

Un’analisi pre-pianificata della sopravvivenza globale (OS) è stata effettuata dopo 246 morti nel braccio KRd e 267 morti nel braccio Rd. Il follow-up mediano è stato approssimativamente di 67 mesi. È stato osservato un vantaggio statisticamente significativo in OS nei pazienti nel braccio KRd rispetto ai pazienti nel braccio Rd. I pazienti nel braccio KRd hanno avuto una riduzione del rischio di morte del 21% rispetto a quelli nel braccio Rd (HR = 0,79; IC 95%: 0,67 – 0,95; valore di p = 0,0045). L’OS mediana è migliorata di 7,9 mesi nei pazienti nel braccio KRd rispetto a quelli nel braccio Rd (vedere tabella 7 e figura 2).

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Figura 2. Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale nel mieloma multiplo recidivatoa

GRH0463v1

KRd = Kyprolis, lenalidomide e desametasone; Rd = lenalidomide e desametasone; OS = sopravvivenza globale; HR = hazard ratio; IC = intervallo di confidenza a. Studio PX-171–009

I pazienti trattati con KRd hanno riportato un Global Health Status migliorato, con punteggi per Global Health Status/Quality of Life (QoL) più alti rispetto a Rd per 18 cicli di trattamento (molteplicità non aggiustate di valore di p ad una coda = 0,0001) misurati utilizzando l’EORTC QLQ-C30, strumento validato per il mieloma multiplo.

Kyprolis in associazione con desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato – studio 2011–003 (ENDEAVOR)

La sicurezza e l’efficacia di Kyprolis sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato in aperto di fase 3, in cui Kyprolis più desametasone (Kd) è stato messo a confronto con bortezomib più desametasone (Vd). È stato arruolato e randomizzato un totale di 929 pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto da 1 a 3 linee di terapia precedenti (464 nel braccio Kd; 465 nel braccio Vd).

Questo studio ha valutato Kyprolis ad una dose iniziale di 20 mg/m2, che è stata aumentata a 56 mg/m2 al giorno 8 del ciclo 1, somministrata due volte alla settimana per 3 settimane su 4 mediante infusione di 30 minuti fino a progressione della malattia o tossicità non tollerabile.

I pazienti randomizzati al braccio Vd potevano ricevere bortezomib sia per via endovenosa (n = 108) che per via sottocutanea (n = 357). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con le seguenti condizioni: livelli di clearance della creatinina < 15 mL/min, insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV secondo la classificazione NYHA, infarto del miocardio negli ultimi 4 mesi o pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) < 40%. I criteri di eleggibilità dello studio consentivano di arruolare pazienti precedentemente trattati con carfilzomib (n = 3) o con bortezomib (n = 502) a patto che i pazienti avessero avuto almeno una risposta parziale (PR) alla precedente terapia con inibitori del proteasoma, non avessero sospeso la terapia con inibitori del proteasoma a causa di tossicità e avessero un intervallo libero da trattamento con inibitori del proteasoma dall’ultima dose di almeno 6 mesi.

Per lo studio 2011–003 i due bracci erano ben bilanciati in termini di caratteristiche demografiche ed al basale, tra cui precedente trattamento con bortezomib (54%), precedente trattamento con lenalidomide (38%), refrattarietà alla lenalidomide (25%), età (65 anni, range 30–89 anni), genere (51% uomini),

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performance status ECOG (45% con performance status 1), alto rischio definito in base a mutazioni genetiche, costituite dai sottotipi genetici t(4;14) o t(14;16) nel 10% o più di plasmacellule selezionate, o delezione del 17p in una percentuale ≥ 20% delle plasmacellule (23%), rischio correlato a mutazioni genetiche non noto, che include soggetti con risultati non disponibili o non analizzati (9%) e malattia in stadio ISS III al basale (24%).

I risultati dello studio 2011–003 sono riassunti nella tabella 8.

Kd = Kyprolis più desametasone; Vd = bortezomib e desametasone; IC = intervallo di confidenza;

NS = non stimabile; HR = Hazard Ratio; ORR = tasso di risposta globale; CR = risposta completa;

VGPR = risposta parziale molto buona

a. Questi endpoint sono stati determinati da un Comitato di Revisione Indipendente

b. Statisticamente significativo

c. La risposta globale è definita come il raggiungimento della migliore risposta globale di PR, VGPR, CR o sCR d. Statisticamente significativo, valore di p ad una coda = 0,0005

e. Statisticamente significativo, valore di p ad una coda = 0,0001

Lo studio ha mostrato un significativo miglioramento della PFS per i pazienti nel braccio Kd rispetto a quelli nel braccio Vd (HR: 0,53, IC 95%: 0,44–0,65 [valore di p < 0,0001]) (vedere figura 3).

Risultati simili di PFS sono stati osservati in pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con bortezomib (HR 0,56, IC 95%: 0,44–0,73) ed in pazienti che non avevano ricevuto un precedente trattamento con bortezomib (HR 0,48, IC 95%: 0,36–0,66).

Il beneficio in termini di PFS ottenuto con Kd è stato osservato in maniera coerente in tutti i sottogruppi, compresi pazienti di età ≥ 75 anni (n = 143), pazienti ad alto rischio per mutazioni genetiche (n = 210) e pazienti con una clearance della creatinina al basale di 30 – < 50 mL/min (n = 128).

Nei pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con bortezomib, (54%), la PFS mediana è stata di 15,6 mesi nel braccio Kd rispetto a 8,1 mesi nel braccio Vd (HR = 0,56, IC 95%:0,44– 0,73), ORR è stata 71,2% rispetto a 60,3%.

Nei pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con lenalidomide (38%), la PFS mediana è stata di 12,9 mesi nel braccio Kd rispetto a 7,3 mesi nel braccio Vd (HR = 0,69, IC 95%:0,52– 0,92), ORR è stata 70,1% rispetto a 59,3%. Nei pazienti refrattari a lenalidomide, (25%), la PFS mediana è stata di 8,6 mesi nel braccio Kd rispetto a 6,6 mesi nel braccio Vd (HR = 0,80, IC 95%:0,57–1,11), ORR è stata del 61,9% rispetto al 54,9%.

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Figura 3. Grafico di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione, come determinato dal IRC (analisi di intention to treat) nello studio 2011–003

Kd = Kyprolis più desametasone; Vd = bortezomib più desametasone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; HR = Hazard Ratio; IC = intervallo di confidenza

Una seconda analisi ad interim pre-pianificata della sopravvivenza globale è stata effettuata dopo 189 morti nel braccio Kd e 209 morti nel braccio Vd. Al tempo dell’analisi, è stato registrato l’80% degli eventi definiti. Il follow-up mediano è stato approssimativamente di 37 mesi. E’ stato osservato un vantaggio statisticamente significativo in OS nei pazienti nel braccio Kd rispetto ai pazienti nel braccio Vd (HR = 0,791; IC 95%: 0,65 – 0, 96; valore di p = 0,010) (vedere figura 4).

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Kd 464 423 373 3­35 308 270 162 66 10

Vd 465 402 351 2­93 256 228 140 39 5

GRH0551IT v1

Kd = Kyprolis più desametasone; Vd = bortezomib più desametasone; OS = sopravvivenza globale;

HR = Hazard Ratio; IC = intervallo di confidenza

Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario – studio 20160275 (CANDOR)

La sicurezza e l’efficacia di Kyprolis sono state valutate in uno studio di superiorità multicentrico randomizzato in aperto di fase 3 di Kyprolis più daratumumab e desametasone (KdD) rispetto a Kyprolis più desametasone (Kd). Un totale di 466 pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto da 1 a 3 linee di terapia precedenti è stato arruolato e randomizzato con un rapporto 2:1 (312 nel braccio KdD e 154 nel braccio Kd).

Nei bracci KdD e Kd, Kyprolis è stato valutato ad una dose iniziale di 20 mg/m2, che è stata aumentata a 56 mg/m2 al giorno 8 del ciclo 1, somministrata due volte alla settimana per 3 settimane su 4 mediante infusione di 30 minuti.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con le seguenti condizioni: asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni, broncopneumopatia ostruttiva cronica (BPCO) nota con VEMS < 50% del valore normale atteso, insufficienza cardiaca congestizia attiva.

I dati anagrafici e le caratteristiche al basale erano generalmente consistenti tra i due bracci, inclusi sesso (maschi 57,5%), razza (soggetti bianchi 78,5%), età (64 anni, intervallo 29–84 anni), precedente trattamento con bortezomib (90%), refrattarietà a bortezomib (29%), mutazioni genetiche ad alto rischio, composte dai sottotipi genetici t(4; 14), t(14; 16) o delezione 17p (16%) e mutazioni genetiche a rischio non noto che includevano soggetti con risultati non eseguiti, fallimentari o quantità insufficiente (51%). Nel gruppo KdD una percentuale più bassa di soggetti era di età ≥ 75 anni (9,0%) rispetto al gruppo Kd (14,3%). I soggetti presentavano una mediana (intervallo) di linee di terapia precedenti pari a 2,0 (da 1 a 4). Nel gruppo KdD una percentuale più elevata di soggetti era stata sottoposta a un precedente trapianto (62,5%) rispetto al gruppo Kd (48,7%). Solo 1 paziente nel gruppo KdD ha ricevuto una precedente terapia con anticorpo monoclonale anti-CD38.

I risultati dello studio 20160275 sono riassunti nella tabella 9, nella figura 5 e nella figura 6.

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Tabella 9. Riepilogo dell’analisi di efficacia nello studio 20160275

KdD = Kyprolis più desametasone e daratumumab; Kd = Kyprolis più desametasone; IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; HR = Hazard Ratio; ORR = tasso di risposta globale; CR = risposta completa; VGPR = risposta parziale molto buona; MRD[-]CR = risposta completa con malattia residua minima negativa (o assente)

a. Questi endpoint sono stati determinati da un Comitato di Revisione Indipendente utilizzando i criteri di risposta dell'IMWG.

b. Statisticamente significativo.

c. La risposta globale è definita come il raggiungimento della migliore risposta globale in termini di PR, VGPR, CR o risposte superiori.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento della PFS nel braccio KdD rispetto al braccio Kd (hazard ratio [HR] = 0,630; IC 95%: 0,464–0,854; p = 0,0014) che rappresenta una riduzione del 37% del rischio di progressione o di morte in pazienti trattati con KdD. Al momento dell’analisi primaria della PFS, la PFS mediana è stata non stimabile per il braccio KdD e di 15,8 mesi nel braccio Kd.

Nei pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con lenalidomide (42,3%), la PFS mediana è stata non stimabile nel braccio KdD rispetto a 12,1 mesi nel braccio Kd (HR = 0,52, IC 95%: 0,34–0,80), ORR è stato pari al 78,9% rispetto al 74,3% (OR = 1,29, IC 95%: 0,65–2,54) e MRD[-]CR a 12 mesi è stata pari all’11,4% rispetto allo 0,0% (OR = NS, IC 95%: NS-NS). Nei pazienti refrattari a lenalidomide, (33%), la PFS mediana è stata non stimabile nel braccio KdD rispetto a 11,1 mesi nel braccio Kd (HR = 0,45, IC 95%: 0,28–0,74), ORR è stato pari al 79,8% rispetto al 72,7% (OR = 1,48, IC 95%: 0,69–3,20) e MRD[-]CR a 12 mesi è stata pari al 13,1% rispetto allo 0,0% (OR = NS, IC 95%: NS-NS).

Per i pazienti anziani (≥ 75 anni) sono disponibili dati limitati. Un totale di 43 pazienti di età superiore a 75 anni è stato arruolato nello studio 20160275 (25 pazienti nel gruppo KdD e 18 nel gruppo Kd). Per quanto riguarda la PFS si è osservato un HR di 1,459 (IC 95%: 0,504–4,223). Il rischio di eventi avversi fatali emergenti dal trattamento era più alto tra i soggetti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 4.8). KdD deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età ≥ 75 anni dopo aver valutato con attenzione il possibile rapporto beneficio/rischio su base individuale.

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ORR è stato dell’84,3% per i pazienti nel braccio KdD e del 74,7% nel braccio Kd (vedere tabella 9). La durata mediana della risposta è stata non stimabile per il braccio KdD e di 16,6 mesi (13,9-NS) per il braccio Kd. Il tempo mediano alla risposta è stato di 1,0 (1 – 14) mesi per il braccio KdD e 1,0 (1 –10) mesi per il braccio Kd.

Dopo circa 36 mesi dall'arruolamento del primo soggetto è stata eseguita un’analisi ad interim pre-pianificata della sopravvivenza globale. Il follow-up mediano è stato approssimativamente di 28 mesi. I dati sulla sopravvivenza globale (vedere figura 6) non erano maturi al momento dell’analisi, tuttavia, si osservava una tendenza verso una maggiore OS per il braccio KdD rispetto al braccio Kd.

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Kyprolis in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario

Un’ulteriore esperienza clinica è stata ottenuta con Kyprolis in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario. Lo studio PX-171–011 è stato uno studio di fase III randomizzato in aperto (N = 315; esposizione a ≥ 3 terapie pregresse richieste). I pazienti arruolati nello studio PX-171–011 erano fortemente pretrattati, con minore funzionalità d’organo e midollare rispetto ai soggetti arruolati nello studio PX-171–009. Nello studio PX-171–011 il trattamento con Kyprolis in monoterapia è stato messo a confronto con un braccio di controllo (corticosteroidi e ciclofosfamide). Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia di dimostrare una superiorità di Kyprolis in monoterapia rispetto al braccio di controllo attivo nella sopravvivenza globale (HR = 0,975 [IC 95%: 0,760–1,249]). Lo studio PX-171–003A1 è stato uno studio di fase 2 a braccio singolo (N = 266; esposizione a ≥ 2 terapie pregresse richieste), che ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia dell’ORR valutato da un comitato di revisione indipendente (22,9%).

Elettrofisiologia cardiaca

Una valutazione dei possibili effetti di carfilzomib sulla funzione cardiaca è stata effettuata attraverso l’analisi, mediante lettura centralizzata in cieco, di ECG triplicati in 154 soggetti con neoplasie avanzate, compreso il mieloma multiplo. L’effetto di carfilzomib sulla ripolarizzazione cardiaca usando l’intervallo QT con fattore di correzione di Fridericia (intervallo QTcF) e l’analisi della relazione concentrazione-QTc non ha mostrato chiari segnali di effetto correlato alla dose. Il limite superiore dell’intervallo di confidenza unilaterale (IC) al 95% per l’effetto previsto su QTcF a Cmax era 4,8 msec. Con correzione applicando la formula di Bazett (intervallo QTcB), il limite superiore

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dell’intervallo di confidenza unilaterale (IC) al 95% per l’effetto previsto su QTcB a Cmax risultava essere di 5,9 msec.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kyprolis in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo steady-state di una dose da 20 mg/m2 di carfilzomib è stato di 28 L. Nei test in vitro , il legame di carfilzomib alle proteine plasmatiche umane è stato mediamente del 97%, con range di concentrazioni di 0,4–4 micromolari.

Biotrasformazione

Carfilzomib è rapidamente ed ampiamente metabolizzato. I principali metaboliti rilevati nel plasma e nelle urine umani, e generati in vitro dagli epatociti umani, consistevano in frammenti peptidici e nel diolo di carfilzomib, a suggerire che le principali vie metaboliche fossero il clivaggio peptidasico e l’idrolisi di epossidi. Meccanismi mediati dal citocromo P450 svolgevano un ruolo marginale nel metabolismo complessivo di carfilzomib. I metaboliti non hanno attività biologica nota.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione per via endovenosa di dosi ≥ 15 mg/m2, carfilzomib era rapidamente eliminato dalla circolazione sistemica con un’emivita ≤ 1 ora il giorno 1 del ciclo 1. La clearance sistemica era compresa tra 151 e 263 L/h e superava il flusso ematico epatico, suggerendo che carfilzomib fosse ampiamente eliminato a livello extraepatico. Carfilzomib è eliminato principalmente per via metabolica con successiva escrezione dei metaboliti nelle urine.

Popolazioni speciali

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che l’età, il genere o la razza non influiscono sulla farmacocinetica di carfilzomib.

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Compromissione epatica

Uno studio di farmacocinetica ha valutato 33 pazienti con neoplasie avanzate recidivate o in progressione (tumori solidi; n = 31 o neoplasie ematologiche; n = 2) che avevano funzionalità epatica normale (bilirubina ≤ limite superiore alla norma [ULN]; aspartato aminotransferasi [AST] ≤ ULN, n = 10), compromissione epatica lieve (bilirubina > 1–1,5 × ULN o AST > ULN, ma bilirubina ≤ ULN, n = 14) o compromissione epatica moderata (bilirubina > 1,5–3 × ULN; qualsiasi valore di AST, n = 9). La farmacocinetica di carfilzomib non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina > 3 × ULN e qualsiasi valore di AST). Kyprolis, in monoterapia, è stato somministrato per via endovenosa in 30 minuti alla dose di 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 e 27 mg/m2 nei giorni 8, 9, 15 e 16 del ciclo 1. Se tollerato, ai pazienti è stata somministrata una dose di 56 mg/m2 a partire dal ciclo 2. Lo stato di funzionalità epatica al basale non ha avuto un effetto marcato sull’esposizione totale sistemica (AUClast) di carfilzomib dopo somministrazione di dose singola o dose ripetuta (i rapporti della media geometrica in AUClast alla dose di 27 mg/m2 nel giorno 16 del ciclo 1 in caso di compromissione lieve e moderata rispetto alla normale funzionalità epatica sono stati rispettivamente 144,4% e 126,1% e alla dose di 56 mg/m2 nel giorno 1 del ciclo 2 sono stati 144,7% e 121,1%). Tuttavia, rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata al basale, che avevano tutti tumori solidi, è stata riportata una maggiore incidenza di alterazioni della funzionalità epatica, eventi avversi di grado ≥ 3 ed eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

La farmacocinetica di carfilzomib è stata studiata in un contesto di compromissione renale in due studi dedicati.

Il primo studio è stato condotto in 50 pazienti con mieloma multiplo con funzionalità renale normale (CrCL > 80 mL/min, n = 12), compromissione renale lieve (CrCL 50–80 mL/min, n = 12), moderata (CrCL 30–49 mL/min, n = 10) e severa (CrCL < 30 mL/min, n = 8) e sottoposti a dialisi cronica (n = 8). Kyprolis, in monoterapia, è stato somministrato tramite infusione endovenosa della durata di 2 – 10 minuti a dosi fino a 20 mg/m2. I dati di farmacocinetica sono stati rilevati sui pazienti dopo la dose di 15 mg/m2 nel ciclo 1 e la dose di 20 mg/m2 nel ciclo 2. Il secondo studio è stato condotto in 23 pazienti con mieloma multiplo recidivato con clearance della creatinina ≥ 75 mL/min (n = 13) e con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che necessita di dialisi (n = 10). I dati di farmacocinetica sono stati rilevati sui pazienti dopo la somministrazione di una dose di 27 mg/m2 con un’infusione di 30 minuti nel giorno 16 del ciclo 1 e dopo la dose di 56 mg/m2 al giorno 1 del ciclo 2.

I risultati di entrambi gli studi mostrano che lo stato della funzionalità renale non ha avuto un effetto marcato sull’esposizione di carfilzomib dopo somministrazione di dose singola o dose ripetuta. I rapporti della media geometrica in AUClast alla dose di 15 mg/m2 al giorno 1 del ciclo 1 per compromissione renale lieve, moderata, severa e dialisi cronica rispetto alla normale funzionalità renale sono stati rispettivamente 124,36%, 111,07%, 84,73% e 121,72%. I rapporti delle medie geometriche in AUClast alla dose di 27 mg/m2 al giorno 16 del ciclo 1 e alla dose di 56 mg/m2 al giorno 1 del ciclo 2 per ESRD rispetto ad una normale funzionalità renale sono stati rispettivamente 139,72% e 132,75%. Nel primo studio il metabolita M14, un frammento di peptide e il più abbondante metabolita circolante, è aumentato rispettivamente 2 e 3 volte nei pazienti con compromissione renale moderata e severa e 7 volte nei pazienti che necessitano di dialisi (in base alla AUClast). Nel secondo studio, le esposizioni di M14 erano maggiori (di circa 4 volte) nei soggetti con ESRD rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Questo metabolita non ha attività biologiche conosciute. Gli eventi avversi gravi correlati al peggioramento della funzionalità renale sono stati più comuni nei soggetti con disfunzione renale al basale (vedere paragrafo 4.2).

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Carfilzomib è risultato clastogenico nel test di aberrazione cromosomica in vitro su linfociti di sangue periferico. Carfilzomib non è risultato mutageno nel test di mutazione batterica inversa (test di Ames) in vitro e non è risultato clastogenico nel test dei micronuclei su cellule di midollo osseo murino in vivo.

Nelle scimmie alle quali era stata somministrata mediante bolo endovenoso una dose singola di carfilzomib da 3 mg/kg (che corrisponde a 36 mg/m2 ed è simile alla dose raccomandata nell’uomo di 27 mg/m2 sulla base della superficie corporea BSA) è stata documentata ipotensione, aumento della frequenza cardiaca ed aumento dei livelli sierici di troponina T. La somministrazione ripetuta di boli endovenosi di carfilzomib a ≥ 2 mg/kg/dose nei ratti e 2 mg/kg/dose nelle scimmie utilizzando schemi di trattamento simili a quelli impiegati in ambito clinico ha prodotto mortalità secondaria a tossicità cardiovascolare (insufficienza cardiaca, fibrosi cardiaca, accumulo di liquido pericardico, emorragia/dege­nerazione cardiaca), gastrointestinale (necrosi/emorra­gia), renale (glomerulonefro­patia, necrosi tubulare, disfunzione) e polmonare (emorragia/in­fiammazione). Il dosaggio di 2 mg/kg/dose impiegato nei ratti è approssimativamente la metà della dose raccomandata nell’uomo di 27 mg/m2 in funzione della superficie corporea (BSA). Il dosaggio non gravemente tossico più alto di 0,5 mg/kg nelle scimmie ha determinato infiammazione interstiziale nei reni unitamente ad una lieve glomerulopatia e lieve infiammazione cardiaca. Questi risultati sono stati riportati a 6 mg/m2 che sono inferiori al dosaggio raccomandato nell’uomo di 27 mg/m2.

Non sono stati condotti studi di fertilità con carfilzomib. Durante gli studi di tossicità a dosi ripetute su ratti e scimmie della durata di 28 giorni o negli studi di tossicità cronica di 6 mesi sul ratto e di 9 mesi sulla scimmia non sono stati osservati effetti sui tessuti riproduttivi. Carfilzomib ha prodotto tossicità embriofetale nelle coniglie gravide a dosi inferiori a quelle utilizzate nei pazienti trattati con la dose raccomandata. Carfilzomib somministrato a ratte gravide durante il periodo di organogenesi non si è dimostrato teratogeno a dosi fino a 2 mg/kg/die, che corrisponde a circa la metà del dosaggio raccomandato nell’uomo di 27 mg/m2 in base alla BSA.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Betadex sulfobutiletere di sodio

Acido citrico anidro (E330)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Kyprolis polvere per soluzione per infusione non deve essere miscelato con sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile.

6.3 periodo di validità

Flaconcino della polvere (mai aperto)

3 anni.

Soluzione ricostituita

La stabilità fisica e chimica in uso delle soluzioni ricostituite in flaconcino, siringa o sacca per uso endovenoso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C o per 4 ore a 25°C. La soluzione ricostituita deve essere somministrata entro 24 ore dopo la preparazione.

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Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore ad una temperatura di 2°C – 8°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Kyprolis 10 mg polvere per soluzione per infusione

Flaconcino da 10 mL in vetro trasparente di tipo I, chiuso con tappo di elastomero in fluoropolimero laminato e sigillo in alluminio con un cappuccio azzurro a strappo in plastica.

Kyprolis 30 mg polvere per soluzione per infusione

Flaconcino da 30 mL in vetro trasparente di tipo I, chiuso con tappo di elastomero in fluoropolimero laminato e sigillo in alluminio con un cappuccio arancione a strappo in plastica.

Kyprolis 60 mg polvere per soluzione per infusione

Flaconcino da 50 mL in vetro trasparente di tipo I, chiuso con tappo di elastomero in fluoropolimero laminato e sigillo in alluminio con un cappuccio viola a strappo in plastica.

Confezione da un flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali

Carfilzomib è un agente citotossico. Pertanto, deve essere usata cautela durante la manipolazione e la preparazione di Kyprolis. Si raccomanda l’uso di guanti e altri dispositivi di protezione.

Ricostituzione e preparazione per la somministrazione endovenosa

I flaconcini di Kyprolis non contengono conservanti antimicrobici e sono esclusivamente monouso. È necessario utilizzare una tecnica asettica adeguata.

La soluzione ricostituita contiene carfilzomib a una concentrazione di 2 mg/mL. Leggere le istruzioni dettagliate per la preparazione prima della ricostituzione:

1. Calcolare la dose (mg/m2) e il numero di flaconcini di Kyprolis necessari utilizzando il valore relativo alla superficie corporea (BSA) del paziente al basale. I pazienti con una BSA superiore a 2,2 m2 devono ricevere una dose calcolata sulla base di una BSA di 2,2 m2. Non sono necessari aggiustamenti della dose per variazioni ponderali ≤ 20%.

2. Estrarre il flaconcino dal frigorifero immediatamente prima dell’uso.

3. Utilizzare solo un ago da 21 gauge o gauge maggiore (ago con diametro esterno da 0,8 mm o

più piccolo) per ricostituire ciascun flaconcino con tecnica asettica iniettando lentamente 5 mL (per il flaconcino da 10 mg), 15 mL (per il flaconcino da 30 mg) oppure 29 mL (per il flaconcino da 60 mg) di acqua sterile per preparazioni iniettabili attraverso il tappo e orientando il getto della soluzione verso la PARETE INTERNA DEL FLACONCINO per ridurre al minimo la formazione di schiuma.

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4. Ruotare delicatamente e/o capovolgere il flaconcino lentamente per 1 minuto circa o fino alla dissoluzione completa. NON AGITARE. Se si forma della schiuma, lasciare riposare la soluzione all’interno del flaconcino fino a che la schiuma si dissolva (circa 5 minuti) e la soluzione torni a essere limpida.

5. Esaminare visivamente per verificare l’assenza di particelle e di alterazione del colore prima della somministrazione. Il prodotto ricostituito deve essere limpido, da incolore a leggermente giallastro e non deve essere somministrato se si osservano alterazione del colore o particelle.

6. Eliminare l’eventuale soluzione rimasta all’interno del flaconcino.

7. Kyprolis può essere somministrato direttamente mediante infusione endovenosa o in alternativa, può essere somministrato utilizzando una sacca da infusione endovenosa. Non somministrare per via endovenosa rapida o in bolo.

8. In caso di somministrazione con sacca per infusione endovenosa, utilizzare solo un ago da 21 gauge o gauge maggiore (ago con diametro esterno da 0,8 mm o più piccolo) per prelevare dal flaconcino la dose calcolata e diluirla in una sacca per infusione endovenosa da 50 o 100 mL contenente una soluzione iniettabile di glucosio al 5%.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1060/002

EU/1/15/1060/003

EU/1/15/1060/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 Novembre 2015

Data del rinnovo più recente: 25 giugno 2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: e sul sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome ed indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Paesi Bassi

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company

Pottery Road

Dun Laoghaire

Dublino

Irlanda

Amgen NV

Telecomlaan 5–7

1831 Diegem

Belgio

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.