KLISYRI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Klisyri 10 mg/g unguento

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni grammo di unguento contiene 10 mg di tirbanibulina.

Ogni bustina contiene 2,5 mg di tirbanibulina in 250 mg di unguento.

Eccipienti con effetti noti:

890 mg di glicole propilenico per 1 g di unguento

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Unguento.

Unguento da bianco a biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Klisyri è indicato per il trattamento cutaneo della cheratosi attinica, non ipercheratosica, non ipertrofica (Olsen di grado 1) del viso o del cuoio capelluto, negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

L’unguento contenente tirbanibulina deve essere applicato sull’area interessata del viso o del cuoio capelluto una volta al giorno per un ciclo di trattamento di 5 giorni consecutivi. Applicare uno strato sottile di unguento fino a coprire un’area di trattamento massima di 25 cm.

Se si dimentica una dose, il paziente deve applicare l’unguento non appena se ne ricorda, per poi continuare secondo lo schema regolare. Tuttavia, l’unguento non deve essere applicato più di una volta al giorno.

L’unguento contenente tirbanibulina non deve essere applicato prima che la cute sia guarita da precedenti trattamenti con qualsiasi altro medicinale, procedura o trattamento chirurgico e non deve essere applicato su ferite aperte o cute danneggiata (vedere paragrafo 4.4).

L’effetto terapeutico può essere valutato circa 8 settimane dopo l’inizio del trattamento. Se l’area trattata non mostra una completa guarigione all’esame di controllo, circa 8 settimane dopo l’inizio del ciclo di trattamento o successivamente, il trattamento deve essere rivalutato e la gestione riconsiderata.

Non ci sono dati clinici disponibili sul trattamento per più di 1 ciclo di trattamento di 5 giorni consecutivi (vedere paragrafo 4.4). Se si verifica una recidiva o si sviluppano nuove lesioni nell’area di trattamento, è necessario prendere in considerazione altre opzioni di trattamento.

Popolazioni particolari

Insufficienza epatica o renale

Tirbanibulina non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica. Sulla base della farmacologia clinica e degli studi in vitro , non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana

Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Non esistono informazioni rilevanti sull’uso di Klisyri nella popolazione pediatrica per l’indicazione della cheratosi attinica.

Modo di somministrazione

L’unguento contenente tirbanibulina è solo per uso esterno. Evitare il contatto con gli occhi, le labbra e l’interno di narici od orecchie.

Ogni bustina è solo monouso e deve essere eliminata dopo l’uso (vedere paragrafo 6.6).

Il trattamento deve essere avviato e monitorato da un medico.

Prima di applicare tirbanibulina, i pazienti devono lavare l’area da trattare con acqua e sapone delicato e asciugarla. Spremere sulla punta di un dito un po’ di unguento da 1 bustina monouso e distribuire uno strato sottile in modo uniforme sull’intera superficie da trattare fino a un’area di trattamento massima di 25 cm2.

L’unguento deve essere applicato ogni giorno indicativamente alla stessa ora. L’area trattata non deve essere bendata né altrimenti occlusa. Evitare di lavare e toccare l’area trattata per circa 8 ore dopo l’applicazione di tirbanibulina. Trascorso questo intervallo di tempo, l’area trattata può essere lavata con acqua e sapone delicato.

Lavare le mani con acqua e sapone prima e immediatamente dopo l’applicazione dell’unguento.

L’unguento contenente tirbanibulina è destinato all’applicazione su viso o cuoio capelluto. Per informazioni sulle vie di somministrazione errate, vedere il paragrafo 4.4.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Via di somministrazione errata

Evitare il contatto con gli occhi. L’unguento contenente tirbanibulina può causare irritazione agli occhi. In caso di contatto oculare accidentale, gli occhi devono essere immediatamente sciacquati con abbondante acqua e il paziente deve consultare un medico il prima possibile.

L’unguento contenente tirbanibulina non deve essere ingerito. In caso di ingestione accidentale, il paziente deve bere molta acqua e consultare un medico.

L’unguento contenente tirbanibulina non deve essere utilizzato all’interno delle narici, all’interno delle orecchie o sulle labbra.

Si raccomanda di non applicare l’unguento contenente tirbanibulina prima che la cute sia guarita da precedenti trattamenti con qualsiasi altro medicinale, procedura o trattamento chirurgico e di non applicarlo su ferite aperte o cute danneggiata con compromissione della barriera cutanea (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee locali

Dopo l’applicazione topica dell’unguento contenente tirbanibulina possono verificarsi reazioni cutanee locali nell’area trattata, tra cui eritema, esfoliazione/des­quamazione, formazione di croste, gonfiore, erosione/ulce­razione e vesciche/pustole (vedere paragrafo 4.8). L’effetto del trattamento può non essere adeguatamente valutato fino alla risoluzione delle reazioni cutanee locali.

Esposizione solare

A causa della natura della malattia, un’eccessiva esposizione alla luce solare (tra cui, lampade solari e lettini abbronzanti) deve essere evitata o ridotta al minimo.

Pazienti immunocompromessi

L’unguento contenente tirbanibulina deve essere utilizzato con cautela nei pazienti immunocompromessi.

Rischio di progressione a tumore della cute

Le variazioni nell’aspetto della cheratosi attinica possono suggerire la progressione in carcinoma a cellule squamose invasivo. Le lesioni clinicamente atipiche per la cheratosi attinica o di sospetta natura maligna devono essere gestite appropriatamente.

Propilene glicole

Il glicole propilenico può causare irritazione della pelle.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Data la via di somministrazione (topica), la breve durata della somministrazione (5 giorni), la bassa esposizione sistemica (Cmax subnanomolare media) e i dati in vitro , esiste un basso potenziale di interazione con un unguento contenente tirbanibulina alla massima esposizione clinica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di tirbanibulina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’unguento contenente tirbanibulina non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

4

Allattamento

Non è noto se tirbanibulina/me­taboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con unguento contenente tirbanibulina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sugli effetti dell’unguento contenente tirbanibulina sulla fertilità nell’uomo. In uno studio non clinico sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti, si sono verificati cambiamenti considerati indicativi di tossicità per la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’unguento contenente tirbanibulina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono reazioni cutanee locali. Le reazioni cutanee locali comprendevano eritema (91%), esfoliazione/des­quamazione (82%), formazione di croste (46%), gonfiore (39%), erosione/ulce­razione (12%) e vesciche/pustole (8%) nella sede di applicazione.

Inoltre, nell’area di trattamento sono stati segnalati prurito (9,1%) e dolore (9,9%) nella sede di applicazione.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 1 elenca le reazioni avverse segnalate in studi clinici. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000, < 1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

5

Tabella 1: Reazioni avverse

a) Il dolore nella sede di applicazione include dolore, sensibilità al tatto, sensazione di aghi e spilli

e bruciore nella sede di applicazione.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni cutanee locali

La maggior parte delle reazioni cutanee locali è stata transitoria e di gravità da lieve a moderata. In seguito all’applicazione dell’unguento contenete tirbanibulina, l’incidenza di reazioni cutanee locali con un grado di gravità superiore al basale è stata: eritema (91%), sfaldamento/des­quamazione (82%), formazione di croste (46%), gonfiore (39%), erosione/ulce­razione (12%) e formazione di vesciche/pustole (8%). Gravi reazioni cutanee locali si sono verificate con un’incidenza complessiva del 13%. Gravi reazioni cutanee locali che si sono verificate con un’incidenza >1% sono state: sfaldamento/des­quamazione (9%), eritema (6%) e formazione di croste (2%). Nessuna delle reazioni cutanee locali ha richiesto un trattamento.

Nel complesso, le reazioni cutanee locali hanno raggiunto il picco 8 giorni dopo il trattamento e generalmente si sono risolte 2–3 settimane dopo il completamento del trattamento con l’unguento contenente tirbanibulina.

Prurito e dolore nella sede di applicazione

Gli eventi di prurito e dolore nella sede di applicazione erano di gravità da lieve a moderata, di natura transitoria (per lo più si sono verificati durante i primi 10 giorni dall’inizio del trattamento) e la maggior parte di essi non ha richiesto trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio dopo l’applicazione topica con unguento contenente tirbanibulina può causare un aumento dell’incidenza e della gravità delle reazioni cutanee locali. Non sono attesi segni sistemici di sovradosaggio a seguito dell’applicazione topica di un unguento contenente tirbanibulina a causa del basso assorbimento sistemico di tirbanibulina. La gestione del sovradosaggio deve consistere nel trattamento dei sintomi clinici.

Per informazioni sulle vie di somministrazione errate, vedere il paragrafo 4.4.

6

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibiotici e chemioterapici per uso dermatologico, altri chemioterapici, codice ATC: D06BX03

Meccanismo d’azione

Tirbanibulina interrompe i microtubuli tramite il legame diretto con tubulina, inducendo l’arresto del ciclo cellulare e la morte per apoptosi delle cellule proliferanti ed è associata all’interruzione della segnalazione della tirosina chinasi Src.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di tirbanibulina applicata sul viso o cuoio capelluto per 5 giorni consecutivi è stata studiata in 2 studi cardine di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con veicolo (KX01-AK-003 e KX01-AK-004) comprendenti 702 pazienti adulti (353 pazienti trattati con tirbanibulina e 349 pazienti trattati con veicolo).

I pazienti presentavano da 4 a 8 lesioni da cheratosi attinica clinicamente tipiche, visibili, distinte, non ipercheratosiche, non ipertrofiche, entro un’area di trattamento contigua di 25 cm2 sul viso o cuoio capelluto. In ogni giorno di somministrazione programmato, l’unguento è stato applicato all’intera area di trattamento. Nel gruppo di tirbanibulina, l’età media era di 69 anni (fascia d’età compresa tra i 46 e i 90 anni) e il 96% dei pazienti presentava una cute di tipo I, II o III, secondo la classificazione di Fitzpatrick. L’efficacia, misurata come tasso di eliminazione completa (endpoint primario) e parziale, è stata valutata il giorno 57.

Al giorno 57, i pazienti trattati con tirbanibulina presentavano tassi di eliminazione completa e parziale significativamente più elevati rispetto ai pazienti trattati con veicolo (p <0,0001) (vedere Tabella 2). L’efficacia è stata minore nelle lesioni del cuoio capelluto rispetto alle lesioni del viso, sebbene ancora statisticamente significativa (vedere Tabella 3).

aggregati di KX01-AK-003 e KX01-AK-004)

ITT=Intent-to-Treat (Intenzione al trattamento)

a) Il tasso di eliminazione completa è stato definito come la percentuale di pazienti senza (con zero) lesioni da cheratosi attinica clinicamente visibili nell’area di trattamento.

b) Il tasso di eliminazione parziale è stato definito come la percentuale di pazienti in cui il 75% o più del numero di lesioni da cheratosi attinica al basale nell’area di trattamento era stato eliminato.

c) p <0,0001; rispetto al veicolo secondo la classificazione stratificata di Cochran-Mantel-Haenszel per sede anatomica e studio.

Tabella 3: Percentuali di eliminazione completa e parziale al giorno 57 per sede anatomica,

popolazione ITT (dati aggregati di KX01-AK-003 e KX01-AK-004)

IC=intervallo di confidenza; ITT=Intent-to-Treat

a) p <0,0001; rispetto al veicolo secondo la classificazione stratificata di Cochran-Mantel-Haenszel per studio.

Negli studi individuali, i tassi di guarigione totale e parziale al giorno 57 (l’endpoint primario e i principali endpoint secondari in questi studi) erano dal punto di vista statistico significativamente più elevati nel gruppo trattato con tirbanibulina rispetto al gruppo con veicolo (p≤0,0003), sia complessivamente che per sede trattamento (viso o cuoio capelluto).

Efficacia a lungo termine

Un totale di 204 pazienti ha raggiunto la completa eliminazione delle lesioni da cheratosi attinica nel campo di trattamento al giorno 57 (174 trattati con tirbanibulina e 30 trattati con veicolo) ed erano idonei per un periodo di follow-up a 1 anno per il monitoraggio della sicurezza e per valutare l’efficacia sostenuta valutando le lesioni da cheratosi attinica nell’area del trattamento.

Dopo un anno, il tasso di recidiva nei pazienti trattati con tirbanibulina è stato del 73%. Il tasso di recidiva delle lesioni del cuoio capelluto è stato superiore rispetto alle lesioni del viso. Dei pazienti che hanno sviluppato recidive, l’86% presentava 1 o 2 lesioni. Inoltre, il 48% dei pazienti che aveva sviluppato recidive ha riportato almeno 1 lesione che non era stata identificata al momento del trattamento iniziale (ossia, nuove lesioni conteggiate come recidive).

Rischio di progressione a carcinoma squamocellula­re (CSC)

Al giorno 57, non vi sono state segnalazioni di CSC nell’area del trattamento nei pazienti trattati con tirbanibulina (0 pazienti su 353) o veicolo (0 pazienti su 349). Un CSC isolato nell’area del trattamento è stato segnalato in 1 paziente dopo la valutazione del giorno 57; questo evento è stato considerato dallo sperimentatore non correlato al trattamento con tirbanibulina.

Popolazione anziana

Dei 353 pazienti trattati con tirbanibulina nei 2 studi di Fase III randomizzati, in doppio cieco e controllati con veicolo condotti, 246 pazienti (70%) avevano un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti più giovani e quelli più anziani.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Klisyri in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della cheratosi attinica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

8

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’unguento contenente tirbanibulina è stato assorbito in misura minima in 18 pazienti con cheratosi attinica dopo l’applicazione topica una volta al giorno per 5 giorni consecutivi su un’area di 25 cm2. Le concentrazioni plasmatiche di tirbanibulina erano basse allo stato stazionario (concentrazione massima [Cmax] media di 0,258 ng/ml o 0,598 nM e area sotto la curva [AUC]0–24h di 4,09 ng∙h/ml).

Distribuzione

Il legame proteico della tirbanibulina alle proteine plasmatiche umane è di circa l’88%.

Biotrasformazione

In vitro, Tirbanibulina è metabolizzata principalmente dal CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP2C8. Le principali vie metaboliche sono le reazioni di N-debenzilazione e idrolisi. I metaboliti più rilevanti sono stati caratterizzati in pazienti con cheratosi attinica in uno studio di farmacocinetica al massimo utilizzo e hanno mostrato un’esposizione sistemica minima.

Studi in vitro dimostrano che tirbanibulina non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450 e non è un inibitore dei trasportatori di efflusso e assorbimento alle massime esposizioni cliniche.

Eliminazione

L’eliminazione di tirbanibulina non è stata completamente caratterizzata nell’uomo.

Insufficienza epatica o renale

Non sono stati condotti studi formali sull’unguento contenente tirbanibulina in pazienti con insufficienza epatica o renale. A causa della bassa esposizione sistemica a tirbanibulina dopo l’applicazione topica di unguento contenente tirbanibulina una volta al giorno per 5 giorni, è improbabile che i cambiamenti nella funzionalità epatica o renale abbiano alcun effetto sull’eliminazione di tirbanibulina. Pertanto, non sono considerati necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute.

Tirbanibulina era un moderato sensibilizzante da contatto negli animali ma ciò non è stato confermato nell’uomo.

Tirbanibulina non è risultata mutagena ma ha indotto danni cromosomici e micronuclei negli studi di genotossicità. Test dettagliati hanno suggerito che tirbanibulina è clastogenica/a­neugenica e associata a una soglia al di sotto della quale non vi è alcuna induzione di eventi genotossici. La genotossicità in vivo si è verificata a livelli plasmatici >20 volte superiori all’esposizione umana nello studio di farmacocinetica sull’utilizzo massimo.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, la tossicità embrionale e fetale, comprese le malformazioni fetali, si è verificata a multipli di 22 volte e 65 volte maggiori rispetto all’esposizione umana nello studio di farmacocinetica sull’utilizzo massimo nell’uomo. In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti, sono state osservate riduzioni della fertilità e un aumento della letalità embrio-fetale nella prole delle femmine trattate.

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti, la diminuzione del peso dei testicoli correlata a una diminuzione del numero di spermatozoi, una diminuzione della motilità degli spermatozoi, una maggiore incidenza di spermatozoi anormali e una maggiore incidenza di degenerazione dell’epitelio seminifero, considerate indicative di tossicità della fertilità maschile, si sono verificate a multipli di 58 volte superiori rispetto all’esposizione umana nello studio di farmacocinetica sull’utilizzo massimo nell’uomo. Tuttavia, non vi sono stati cambiamenti negli indici di accoppiamento o fertilità maschile.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glicole propilenico

Glicerolo monostearato 40–55

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non refrigerare o congelare.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Bustine con uno strato interno di polietilene lineare a bassa densità. Ogni bustina contiene 250 mg di unguento.

Confezioni da 5 bustine.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Le bustine devono essere smaltite dopo il primo utilizzo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 151

08022 Barcelona

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1558/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

11

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

12

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Almirall Hermal GmbH

Scholtzstrasse 3

21465 Reinbek

Germania