KLAIRA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Klaira, compresse rivestite con film.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene nel seguente ordine:

2 compresse giallo scuro, ciascuna contenente 3 mg di estradiolo valerato, 5 compresse rosse, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo valerato e 2 mg di dienogest,

17 compresse giallo chiaro, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest,

2 compresse rosso scuro, ciascuna contenente 1 mg di estradiolo valerato, 2 compresse bianche che non contengono principi attivi.

Eccipiente con effetto noto: lattosio (non più di 50 mg per ogni compressa).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rivestita con film, giallo scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DD” in un esagono regolare.

Compressa rivestita con film, rossa, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DJ” in un esagono regolare.

Compressa rivestita con film, giallo chiaro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DH” in un esagono regolare.

Compressa rivestita con film, rosso scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DN” in un esagono regolare.

Compressa rivestita con film, bianca, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DT” in un esagono regolare.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Contraccezione orale.

Trattamento dei flussi mestruali abbondanti, in assenza di patologia organica, in donne che desiderano ricorrere alla contraccezione o­rale.

La decisione di prescrivere Klaira deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Klaira e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

1

4.2 posologia e modo di somministrazione modo di somministrazione

Uso orale

Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora con una piccola quantità di liquido se necessario, e nell’ordine in cui si presentano nella confezione blister. L’assunzione delle compresse è continua. È necessario assumere una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. La confezione successiva va iniziata il giorno dopo l’ultima compressa della confezione precedente. Generalmente il sanguinamento da sospensione si verifica durante l’assunzione delle ultime compresse di una confezione calendario e può non essere ancora terminato prima che venga iniziata la nuova confezione calendario. In alcune donne, il sanguinamento inizia dopo che si sono assunte le prime compresse della nuova confezione calendario.

Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente).

La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno della mestruazione).

Si deve iniziare ad assumere Klaira il giorno successivo all’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo orale combinato. In caso di anello vaginale o di cerotto transdermico, si deve iniziare ad usare Klaira il giorno della rimozione.

Si può passare a Klaira in qualsiasi momento se si utilizza la pillola a base di solo progestinico (se si cambia da un impianto o da uno IUS dal giorno della sua rimozione; da un prodotto per uso iniettabile dal momento in cui è prevista l’iniezione successiva), tuttavia in tutti questi casi si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira.

Si può iniziare immediatamente. In tale caso non è necessario alcun metodo contraccettivo aggiuntivo.

2

È consigliabile iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio più tardivo, si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira. Tuttavia, se si sono avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza prima di iniziare ad usare il contraccettivo orale di associazione, oppure si dovrà attendere la prima mestruazione.

Le compresse di placebo (bianche) eventualmente dimenticate devono essere eliminate, per non prolungare l’intervallo tra i periodi di assunzione delle compresse attive.

I seguenti suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza delle compresse attive:

Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore a 12 ore , la protezione contraccettiva non viene ridotta. Si deve assumere la compressa appena ci si ricorda e quindi assumere le compresse successive alla solita ora.

Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore a 12 ore , la protezione contraccettiva può essere ridotta. Si deve assumere la compressa dimenticata appena ci si ricorda, anche se questo significa assumere due compresse insieme. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse alla solita ora.

In base al giorno del ciclo nel quale la compressa è stata dimenticata (per i dettagli vedere lo schema sotto), si devono utilizzare dei metodi contraccettivi aggiuntivi (per esempio, un metodo di barriera come il preservativo) secondo i seguenti criteri:

valerato (EV) / dienogest (DNG)

3

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 3 di 28

Non si devono prendere più di due compresse nello stesso giorno.

Se una donna si è dimenticata di iniziare una nuova confezione calendario, o ha dimenticato di prendere una o più compresse durante i giorni 3–9 della confezione calendario, può essersi già instaurata una gravidanza (qualora si siano avuti rapporti nei 7 giorni precedenti la dimenticanza). Più compresse sono state dimenticate (di quelle con i due principi attivi associati nei giorni 3–24) e più si è prossimi ai giorni delle compresse placebo, più alto è il rischio di una gravidanza.

Se la donna ha dimenticato delle compresse e successivamente non compare l’emorragia da sospensione alla fine della confezione calendario o all’inizio della nuova confezione, deve essere considerata la possibilità di una gravidanza.

Non sono disponibili dati per l’uso nelle adolescenti al di sotto i 18 anni.

Pazienti anziani

Klaira non è indicata dopo la menopausa

Pazienti con compromissione epatica

Klaira è controindicata in donne con gravi patologie epatiche. Vedere anche paragrafo 4.3.

Pazienti con compromissione renale

Klaira non è stato studiato specificatamente in pazienti con compromissione renale.

4.3 controindicazioni

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze

Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Klaira deve essere discussa con la donna.

6

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 6 di 28

In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Klaira debba essere interrotto.

Nel caso di TEV o TEA sospetta o accertata, l’uso del COC deve essere interrotto. Nel caso in cui venga iniziata una terapia anticoagulante, deve essere adottato un metodo contraccettivo idoneo a causa della teratogenicità associata alla terapia anticoagulante (cumarinici).

Le avvertenze e le precauzioni seguenti sono derivate principalmente da dati clinici ed epidemiologici di contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo.

Disturbi circolatori

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Dati limitati suggeriscono che Klaira possa avere un rischio di TEV nello stesso intervallo. La decisione di usare un altro prodotto (come Klaira) diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato ai COC, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Gli studi epidemiologici su donne che usano contraccettivi orali combinati a basse dosi (<50 μg di etinilestradiolo) hanno evidenziato che un numero di donne compreso tra 6 e 12 su 10.000 svilup­peranno una TEV in un anno.

7

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 7 di 28

Si stima che su 10.000 donne che usano un COC contenente levonorgestrel, circa 6svilupperanno una TEV in un anno.

Evidenze epidemiologiche limitate suggeriscono che il rischio di TEV con l’uso di Klaira possa ricadere nello stesso intervallo di rischio degli altri COC, compresi quelli che contengono levonorgestrel.

Il numero di TEV all’anno con i COC a basse dosi è inferiore al numero previsto nelle donne in gravidanza o nel periodo post-parto.

La TEV può essere fatale nell’1–2% dei casi.

Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).

Klaira è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

1 Valore mediano dell’intervallo 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3–3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.

8

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 8 di 28

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6.

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

– gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

– dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

– maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

– comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

– tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

– dolore acuto al torace;

– stordimento grave o capogiri;

– battito cardiaco accelerato o irregolare.

9

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 9 di 28

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Klaira è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

10

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 10 di 28

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

– intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

– improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

– improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

– improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

– improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;

– perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

– dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

– fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

– sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

– sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

– estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

– battiti cardiaci accelerati o irregolari.

Tumori

In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumentato rischio di carcinoma della cervice nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in quale misura questi risultati siano da attribuire agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori quale il virus papilloma umano (HPV).

11

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 11 di 28

Una metanalisi di 54 studi epidemiologici ha riportato un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano contraccettivi orali combinati. Tale aumento di rischio scompare gradualmente nei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso dei contraccettivi orali combinati. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano o che hanno usato recentemente contraccettivi orali combinati è modesto in rapporto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono prove di una relazione causale. L’aumento di rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinatio a una combinazione di entrambi i fattori. I tumori mammari diagnosticati nelle utilizzatrici tendono ad essere meno avanzati clinicamente delle forme diagnosticate in donne che non ne hanno mai fatto uso.

Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo le pazienti in pericolo di vita. Qualora una donna che assume un contraccettivo orale combinato presenti forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrà essere presa in considerazione la presenza di un tumore epatico.

Altre condizioni

Le donne che presentano ipertrigliceri­demia, o con anamnesi familiare positiva per tale condizione, possono avere un rischio maggiore di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati.

Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati siano stati riscontrati lievi innalzamenti della pressione arteriosa, è raro che si verifichino aumenti clinicamente rilevanti. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si sviluppa ipertensione clinicamente significativa, ed i livelli pressori si mantengono elevati, è prudente che il medico sospenda il contraccettivo orale combinato e tratti l’ipertensione. Se ritenuto appropriato, l’impiego del contraccettivo orale combinato può essere ripreso se la terapia antiipertensiva consente di ottenere valori di pressione arteriosa normali.

È stato segnalato che le seguenti condizioni si verificano o peggiorano sia con la gravidanza, sia con l’uso dei contraccettivi orali combinati, ma le prove di un’associazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non sono conclusive: ittero e/o prurito da colestasi; calcoli alla cistifellea; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi.

12

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 12 di 28

Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema.

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato finché i marker della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato.

Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non ci sono prove della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione, specialmente all’inizio del trattamento con contraccettivi orali combinati.

Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.

L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.

Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante il trattamento con contraccettivi orali combinati.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e quindi le donne con disfunzione renale o cardiaca devono essere seguite accuratamente. Le donne con insufficienza renale terminale devono essere tenute sotto attenta osservazione, perché il livello degli estrogeni circolanti può aumentare dopo somministrazione di Klaira.

Questo medicinale contiene non più di 50 mg di lattosio per compressa. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa quantità.

Prima di iniziare o riprendere l'uso di Klaira si deve raccogliere un'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e si deve escludere 13

una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Klaira rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.

La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.

L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può ridursi nei seguenti casi: dimenticanza di assumere delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastro-intestinali durante il periodo di assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o terapie farmacologiche concomitanti (vedere paragrafo 4.5).

4.5

Possono verificarsi interazioni con farmaci che inducono gli enzimi microsomiali determinando un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono portare ad emorragie da rottura e/o insuccesso del metodo contraccettivo.

Gestione

L’induzione enzimatica può essere già osservata dopo qualche giorno di trattamento. L’induzione enzimatica massimale si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne sottoposte a trattamenti con induttori enzimatici devono temporaneamente adottare, oltre al contraccettivo orale combinato, un metodo di barriera o un altro metodo di contraccezione. Il metodo di barriera deve essere usato per tutto il periodo di assunzione concomitante del farmaco e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia. Se la terapia prosegue anche dopo la fine delle compresse attive della confezione di contraccettivo orale combinato, le compresse di placebo devono essere eliminate e dovrà essere iniziata la successiva confezione di contraccettivo orale combinato.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a trattamenti a lungo termine con induttori enzimatici epatici si consiglia un altro metodo di contraccezione affidabile e non ormonale.

Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (efficacia diminuita dei contraccettivi orali combinati da parte di induttori enzimatici) ad esempio:

Barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina, il farmaco per l’HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, ossicarbazepina, topiramato e prodotti contenenti “Erba di S. Giovanni” (Hypericum perforatum).

In uno studio clinico, la rifampicina, potente induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4, ha dato luogo ad una significativa diminuzione delle concentrazioni allo stato stazionario e dell’esposizione sistemica al dienogest e all’estradiolo. L’AUC (0–24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario erano diminuiti rispettivamente del 83% e 44%.

Sostanze con effetto variabile sulla clearance dei contraccettivi orali combinati:

15

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 15 di 28

Quando sono co-somministrati con i contraccettivi orali combinati, le combinazioni di inibitori delle proteasi HIV e gli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici, comprese le combinazioni con gli inibitori HCV, possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto netto di questi cambiamenti in alcuni casi può essere clinicamente rilevante.

Di conseguenza, le informazioni prescrittive relative a farmaci concomitanti HIV/HCV devono essere consultate per identificare le potenziali interazioni e qualsiasi raccomandazione relativa. In caso di dubbi, la donna sottoposta a terapia con gli inibitori delle proteasi o gli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera.

Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici):

Il dienogest è un substrato del CYP3A4

La rilevanza clinica delle interazioni potenziali con inibitori enzimatici rimane sconosciuta.

La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni, di progestinici o di entrambi.

– La somministrazione concomitante al potente inibitore del CYP3A4 il ketoconazolo, ha determinato un aumento dell’AUC (0–24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario rispettivamente di 2,9 e 1,6 volte La somministrazione concomitante dell’inibitore moderato eritromicina, ha determinato un aumento dell’AUC (0–24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario rispettivamente pari a 1,6 e 1,3 volte.

Esami di laboratorio

L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla 16

funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (trasportatrici), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipo­proteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma del laboratorio.

4.6

Gravidanza

Klaira non deve essere usato durante la gravidanza.

Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di Klaira, l’ulteriore assunzione deve essere immediatamente sospesa. Tuttavia, ampi studi epidemiologici con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo non hanno rivelato un aumento del rischio di malformazioni in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati precedentemente alla gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sull’animale non indicano un rischio di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Klaira (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Allattamento

L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto questi possono fare diminuire la quantità ed alterare la composizione del latte materno. Quindi, l’uso dei contraccettivi orali combinati non deve essere raccomandato fino a quando lo svezzamento non sia stato completato. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno e possono influire sul neonato.

Fertilità

Klaira è indicata per prevenire la gravidanza. Per informazioni riguardo il ritorno alla fertilità, vedere il paragrafo 5.1.

4.7

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Klaira sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in utilizzatrici di contraccettivi orali combinati.

4.8

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate quando Klaira viene utilizzato come contraccettivo orale o nel trattamento dei flussi mestruali abbondanti, in assenza di patologia organica, nelle donne che desiderano ricorrere alla contraccezione orale sono acne, fastidio al seno, cefalea, sanguinamenti intermestruali, nausea ed aumento di peso.

17

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 17 di 28

Le reazioni avverse gravi sono il tromboembolismo arterioso e venoso che vengono trattati nel paragrafo 4.4.

Lista tabellare delle reazioni avverse

La tabella sottostante riporta le reazioni avverse (ARs) classificate per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). L’elenco contiene il termine MedDRA (versione 12.0) più adeguato per descrivere una determinata reazione avversa. I sintomi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati.

Le frequenze sono basate su dati derivanti dagli studi clinici. Le reazioni avverse sono state registrate in 5 studi clinici di fase III (n=2266 donne a rischio per gravidanza, n=264 donne con emorragia disfunzionale dell’utero, in assenza di patologia organica, che desideravano ricorrere alla contraccezione orale) e sono state ritenute avere almeno un possibile nesso di causalità con l’uso di Klaira. Tutte le ADRs elencate nella categoria “rare”, si sono verificate in 1–2 volontarie, con una frequenza <0,1%.

N=2530 donne (100,0%)

18

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760)

pagina 18 di 28

Documento reso disponibile da AIFA il 14/08/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

19

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 19 di 28

20

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 20 di 28

1 inclusi candidiasi vulvovaginale e fungo cervicale identificato in un campione

2 inclusi pianto e labilità affettiva

3 inclusa perdita della libido

4 inclusi umore alterato e sbalzi di umore

5 incluse cefalea tensiva e cefalea sinusale

6 incluse emicrania con aura ed emicrania senza aura

7 inclusi distensione addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore

8 inclusi aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della gammaglutamil­transferasi

9 inclusa acne pustolsa

10 inclusi prurito generalizzato ed eruzione cutanea pruriginosa

11 incluso eruzione cutanea maculare

12 incluse dermatite allergica e orticaria

13 inclusa tensione della cute

14 inclusi dolore al seno, dolorabilità mammaria, disturbo e dolore al capezzolo

15 inclusa mestruazione irregolare

16 incluso gonfiore del seno

17 incluse emorragia vaginale, emorragia genitale ed emorragia uterina

18 incluso edema periferico

21

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 21 di 28

19 inclusi aumento della pressione arteriosa, e diminuzione della pressione arteriosa

Descrizione di alcune reazioni avverse

Nelle donne che usano COC è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.

Il verificarsi di amenorrea e sanguinamenti intramestruali, sulla base dei diari delle pazienti, è riassunto nel paragrafo 4.4 “Controllo del ciclo ”.

Nelle donne che usano contraccettivi orali combinati sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi, discussi nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” :

– eritema nodoso, eritema multiforme

– secrezione mammaria

– ipertensione

Interazioni

L’interazione tra contraccettivi orali ed altri farmaci (induttori enzimatici) può causare sanguinamento da rottura e/o insuccesso della contraccezione stessa (vedere paragrafo 4.5).

22

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 22 di 28

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti dannosi gravi da sovradosaggio. I sintomi che possono verificarsi in caso di assunzione di un sovradosaggio di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi perdite ematiche. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estro-progestinici. Codice ATC: G03AB08.

Negli studi clinici eseguiti con Klaira nell’Unione Europea e negli USA/Canada sono stati calcolati i seguenti indici di Pearl:

Indice di Pearl (18–50 anni)

Fallimento del metodo: 0,42 (limite superiore IC 95% 0,77)

Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite superiore IC 95% 1,23)

Indice di Pearl (18–35 anni)

Fallimento del metodo: 0,51 (limite superiore IC 95% 0,97)

Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 1,01 (limite superiore IC 95% 1,59)

L’effetto contraccettivo dei contraccettivi orali combinati è basato sull’interazione di diversi fattori, i principali dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione, i cambiamenti del muco cervicale e i cambiamenti dell’endometrio.

In uno studio di inibizione di 3 cicli di ovulazione il trattamento con Klaira ha portato alla soppressione dello sviluppo follicolare nella maggioranza delle donne. Durante il ciclo di post-trattamento l’attività ovarica è tornata ai livelli di pre-trattamento.

Klaira è formulato con un dosaggio di estrogeno decrescente ed un dosaggio di progestinico crescente. Questo regime può essere usato per trattare i flussi mestruali abbondanti in assenza di patologia organica, disturbo talvolta indicato come emorragia disfunzionale dell’utero (DUB).

Per valutare la sicurezza e l’efficacia di Klaira in donne con sintomi di DUB che desideravano ricorrere alla contraccezione orale, sono stati condotti 23

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 23 di 28 due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, dal disegno simile. Complessivamente, 269 donne sono state randomizzate per il trattamento con Klaira e 152 con placebo.

Dopo 6 mesi di trattamento, si è osservata una diminuzione della mediana relativa alla perdita ematica mestruale (MBL) dell’88%, da 142 mL a 17 mL, nel gruppo Klaira, contro il 24%, da 154 mL a 117 mL, del gruppo placebo.

Dopo 6 mesi di trattamento, la percentuale di donne che erano completamente guarite dai sintomi di DUB era del 29% nel gruppo Klaira, contro il 2% nel gruppo placebo.

L’estrogeno presente in Klaira è l’estradiolo valerato, un estere del 17β-estradiolo naturale umano (1 mg di estradiolo valerato corrisponde a 0,76 mg di 17β-estradiolo). Questo estrogeno differisce dagli estrogeni utilizzati normalmente nei contraccettivi orali combinati, che sono l’etinilestradiolo o il suo pro-farmaco mestranolo, per la mancanza di un gruppo etinile in posizione 17α.

Il dienogest è un derivato del nortestosterone privo di attività androgena, ma dotato anzi di un’attività antiandrogena pari a circa un terzo rispetto a quella del ciproterone acetato. Il dienogest si lega al recettore del progesterone dell’utero umano con solo il 10% dell’affinità relativa del progesterone. Nonostante la sua bassa affinità per il recettore del progesterone, il dienogest ha un potente effetto progestinico in vivo. Il dienogest non ha una significativa attività androgena, mineralcorticoide o glucocorticoide in vivo.

L’istologia dell’endometrio è stata studiata in un sottogruppo di donne (n=218) in uno studio clinico, dopo 20 cicli di trattamento. Non sono state riscontrate anomalie.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale il dienogest viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Dopo somministrazione orale di una compressa di Klaira contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, livelli serici massimi di 90,5 ng/ml vengono raggiunti in circa 1 ora. La biodisponibilità è di circa il 91%. La farmacocinetica del dienogest è proporzionale alla dose entro l’intervallo di 1–8 mg.

L’assunzione concomitante di cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità o sull’entità dell’assorbimento.

Distribuzione

Una frazione relativamente alta, pari al 10%, è presente nel plasma in forma libera, mentre circa il 90% è legato in modo aspecifico all’albumina. Il dienogest non si lega alle proteine specifiche di trasporto SHBG e CBG. Il

24

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 24 di 28 volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd,SS) del dienogest è di 46 l dopo somministrazione endovenosa di 85 μg 3H-dienogest.

Biotrasformazione

Il dienogest viene quasi completamente metabolizzato attraverso le vie metaboliche già note per gli steroidi (idrossilazione, coniugazione), principalmente dal CYP3A4. I metaboliti farmacologicamente inattivi sono escreti rapidamente, per cui il dienogest risulta essere la maggiore frazione presente nel plasma, rappresentando circa il 50% dei composti derivati dal dienogest in circolo.

La clearance totale dopo somministrazione endovenosa di 3H-dienogest è risultata pari a 5,1 l/h.

Eliminazione

L’emivita plasmatica del dienogest è di circa 11 ore. Il dienogest è ampiamente metabolizzato e solo l’1% del farmaco è escreto immodificato. Il rapporto di escrezione urinaria/fecale è di circa 3:1 dopo somministrazione orale di 0,1 mg/kg. A seguito di somministrazione orale, il 42% della dose è eliminata entro le prime 24 ore e il 63% entro 6 giorni per escrezione renale. Complessivamente, l’86% della dose è escreto con le urine e le feci dopo 6 giorni.

Condizioni allo stato stazionario

La farmacocinetica del dienogest non è influenzata dai livelli di SHBG. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni a dosaggio costante di 3 mg di dienogest in associazione con 2 mg di estradiolo valerato. Le concentrazioni sieriche di dienogest minima, massima e media allo stato stazionario sono rispettivamente di 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml e 33,7 ng/ml. Il rapporto medio di accumulo per l’AUC (0–24 ore) è risultato pari a 1,24.

Estradiolo valerato

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’estradiolo valerato viene assorbito completamente. La scissione a estradiolo e acido valerico avviene durante l’assorbimento dalla mucosa intestinale o nel corso del primo passaggio epatico. Questo dà luogo a un aumento dell’estradiolo e dei suoi metaboliti estrone ed estriolo. Una concentrazione sierica massima di estradiolo di 70,6 pg/ml viene raggiunta tra 1,5 e 12 ore dopo una singola ingestione della compressa contenente 3 mg di estradiolo valerato il giorno 1.

Biotrasformazione

L’acido valerico viene metabolizzato molto rapidamente. Dopo somministrazione orale circa il 3% della dose è direttamente biodisponibile come estradiolo. L’estradiolo è soggetto ad un marcato effetto di primo passaggio e una parte considerevole della dose somministrata è già metabolizzata nella mucosa gastrointestinale. Insieme con il metabolismo presistemico nel fegato, circa il 95% della dose somministrata per via orale è metabolizzato prima di raggiungere la circolazione sistemica. I principali metaboliti sono l’estrone, l’estrone solfato e l’estrone glucuronide.

Distribuzione

Nel siero, il 38% dell’estradiolo è legato alla SHBG, il 60% all’albumina ed il 2–3% circola in forma libera. L’estradiolo ha una moderata attività di induzione sulle concentrazioni sieriche di SHBG, dose-dipendente. Al giorno 21 del ciclo di trattamento, la SHBG è di circa il 148% rispetto al valore basale, e diminuisce a circa il 141% del basale al giorno 28 (fine 25

della fase placebo). Dopo somministrazione endovenosa, è stato determinato un volume di distribuzione apparente di circa 1,2 l/kg.

Eliminazione

L’emivita plasmatica dell’estradiolo circolante è di circa 90 min. Dopo somministrazione orale, la situazione è completamente differente. A causa dell’ampio pool circolante di estrogeni solfati e glucuronidi e del circolo enteropatico, l’emivita terminale dell’estradiolo rappresenta un parametro composito, che dipende da tutti questi processi ed è nell’intervallo di circa 13–20 ore.

L’estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. Circa il 10% è escreto nelle feci.

Condizioni allo stato stazionario

La farmacocinetica dell’estradiolo è influenzata dai livelli di SHBG. Nelle donne giovani, i livelli di estradiolo misurati nel plasma sono il risultato dell’estradiolo endogeno e di quello generato da Klaira. Durante la fase di trattamento di 2 mg estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, le concentrazioni sieriche massima e media di estradiolo allo stato stazionario sono rispettivamente di 66,0 pg/ml e 51,6 pg/ml. Nel corso del ciclo di 28 giorni, vengono mantenute concentrazioni minime di estradiolo stabili, che variano tra 28,7 pg/ml e 64,7 pg/ml.

Popolazioni particolari

La farmacocinetica di Klaira non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva.

Uno studio sulla cancerogenicità con dienogest nel topo ed uno studio più limitato nel ratto non hanno mostrato un aumento di tumori.

Tuttavia, si deve comunque tenere presente che, a causa della loro azione ormonale, gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormone-dipendenti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Compressa rivestita con film attiva Compressa rivestita con film placebo

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato Lattosio monoidrato

Amido di mais Amido di mais

Amido di mais pregelatinizzato Povidone K25 (E1201)

Povidone K25 (E1201) Magnesio stearato (E470b)

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento con film della compressa

Ipromellosa tipo 2910 (E464) Ipromellosa tipo 2910 (E464)

26

Klaira SmPC 08a (12314) 9 a (14760) pagina 26 di 28

Macrogol 6000

Talco (E553b)

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172) e/o

Ferro ossido giallo (E172)

Talco (E553b)

Titanio diossido (E171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/alluminio trasparente in una confezione calendario di cartone.

Confezioni da:

1×28 compresse.

3×28 compresse.

6×28 compresse.

Ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo-scuro, 5 compresse rosse, 17 compresse giallo chiaro, 2 compresse rosso-scuro e 2 compresse bianche.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 speciali precauzioni per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.

Bayer S.p.A. – Viale Certosa, 130 – 20156 Milano (MI)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

1×28 compresse rivestite con

3×28 compresse rivestite con

6×28 compresse rivestite con

film AIC n. 038900015

film AIC n. 038900027

film AIC n. 038900039

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

15 maggio 2009/03 novembre 2013