KEDCOM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

KEDCOM 500 UI/20 ml polvere e solvente per soluzione per infusione

2 composizione qualitativa e quantitativa

Fattore IX della coagulazione del plasma umano (fattore di Christmas).

Fattore II della coagulazione del plasma umano (protrombina).

Fattore X della coagulazione del plasma umano (fattore di Stuart-Prower).

KEDCOM si presenta come polvere e solvente per soluzione per infusione contenente complesso protrombinico umano. Il prodotto contiene nominalmente le UI dei fattori della coagulazione umana come mostrato nella seguente tabella:

Fattore IX titolato secondo lo standard Internazionale.

Il contenuto totale di proteine nel flaconcino è ≤ 300 mg. L’attività specifica del prodotto è superiore a 0,6 UI di fattore IX/mg di proteine.

Eccipienti con effetto noto: Questo medicinale contiene fino ad un massimo di 92 mg di sodio per il flaconcino da 20 ml.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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3 forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione per infusione.

Il medicinale si presenta come una polvere molto igroscopica o solido friabile, bianca o leggermente colorata.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

– Trattamento delle emorragie e profilassi perioperatoria delle emorragie nella deficienza acquisita dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico, come ad esempio nella deficienza causata dal trattamento con antagonisti della vitamina K, o in caso di sovradosaggio di antagonisti della vitamina K, quando è richiesta una rapida correzione della deficienza.

– Trattamento delle emorragie e profilassi perioperatoria nella deficienza congenita di alcuni dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, quando il prodotto purificato dello specifico fattore della coagulazione non sia disponibile.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Di seguito sono date solo delle linee guida generali per la posologia. Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dei disordini della coagulazione. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del disordine della funzione emostatica, dalla sede e dall'entità dell'emorragia e dalla condizione clinica del paziente.

La quantità da somministrare e la frequenza delle applicazioni devono essere sempre calcolate sulla base della risposta individuale.

Gli intervalli terapeutici devono essere adattati alla differente emivita dei diversi fattori della coagulazione del complesso protrombinico (vedere paragrafo 5.2). Le dosi individuali richieste possono essere identificate solo sulla base di determinazioni regolari dei livelli plasmatici individuali dei fattori della coagulazione interessati o su analisi globali dei livelli del complesso protrombinico (tempo di protrombina, INR), e sul monitoraggio continuo della condizione clinica del paziente.

Nel caso di interventi chirurgici importanti, è indispensabile controllare accuratamente la terapia sostitutiva per mezzo di analisi della coagulazione (dosaggio del fattore della coagulazione specifico e/o test globali per i livelli del complesso protrombinico).

Emorragie e profilassi perioperatoria delle emorragie durante il trattamento con antagonisti della vitamina K:

La dose dipenderà dall'INR prima del trattamento e dall’INR che deve essere raggiunto. La correzione del danno dell’emostasi indotto dall'antagonista della vitamina K persiste per circa

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6–8 ore. Comunque, gli effetti della vitamina K, se somministrata simultaneamente, sono di solito raggiunti entro 4–6 ore. Quindi, il trattamento ripetuto con complesso protrombinico umano di solito non è richiesto quando la vitamina K è stata somministrata.

Dato che queste raccomandazioni sono empiriche e che il recupero e la durata dell’effetto possono variare, è obbligatorio il controllo dell’INR durante il trattamento.

Emorragie e profilassi perioperatoria nella deficienza congenita di qualche fattore della coagulazione vitamina K-dipendente quando il prodotto del fattore di coagulazione specifico non è disponibile:

Il calcolo della dose terapeutica necessaria si basa sull’osservazione empirica che approssimativamente 1 UI di fattore IX per Kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore IX plasmatico di 0,01 UI/ml; 1 UI di fattore II o di fattore X per Kg di peso corporeo aumenta rispettivamente l'attività del fattore II o del fattore X plasmatici di 0,02 e 0,017 UI/ml.

La dose somministrata di uno specifico fattore è espressa in Unità Internazionali (UI), che sono correlate allo standard attuale dell’OMS per ogni fattore. L’attività di uno specifico fattore della coagulazione nel plasma è espressa o come percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relative ad uno standard internazionale per lo specifico fattore della coagulazione).

L'attività di una Unità Internazionale (UI) di un fattore della coagulazione è equivalente a quella della quantità del fattore contenuto in un millilitro di plasma umano normale.

Per esempio, il calcolo della dose di fattore X necessaria si basa sulla osservazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore X per Kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore X plasmatico dello 0,017 UI/ml.

La dose necessaria è determinata usando la seguente formula:

Unità necessaria = peso corporeo (Kg) x aumento desiderato di fattore X (UI/ml) x 60

dove 60 (ml/Kg) è il reciproco del recupero osservato.

Se il recupero individuale è noto quel valore deve essere usato per il calcolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di KEDCOM nei bambini non sono state ancora stabilite.

Modo di somministrazione

Sciogliere il preparato come descritto al punto 6.6 ed iniettare o infondere lentamente per via endovenosa.

Si raccomanda di non somministrare dosi superiori a 100 UI/Kg di peso corporeo pro die.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualunque degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche il paragrafo 4.4).

Reazioni allergiche note all’eparina o anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Deve essere sentito il parere di uno specialista nella cura dei disordini della coagulazione.

Nei pazienti con deficienza acquisita dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (ad es. se indotta da trattamenti con antagonisti della vitamina K), KEDCOM deve essere usato solo quando è necessaria una rapida correzione dei livelli del complesso protrombinico, come nelle emorragie maggiori o in chirurgia di emergenza. In altri casi, la riduzione della dose dell’antagonista della vitamina K e/o la somministrazione di vitamina K sono di solito sufficienti.

I pazienti che ricevono antagonisti della vitamina K possono avere un sottostante stato di ipercoagulabilità ed un’infusione di complesso protrombinico umano potrebbe inasprire questa situazione.

Nelle deficienze congenite di un fattore vitamina K-dipendente, deve essere usato il prodotto specifico se disponibile.

Se si manifestano reazioni allergiche o di tipo anafilattico, l’iniezione/in­fusione deve essere interrotta immediatamente.

In caso di shock, devono essere seguite le linee guida specifiche attuali della terapia dello shock.

Informazioni importanti sugli ingredienti di KEDCOM

Questo medicinale contiene fino ad un massimo di 92 mg di sodio per il flaconcino da 20 ml, equivalenti al 4,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Sicurezza virale

Misure standard per prevenire le infezioni conseguenti all’uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle donazioni individuali e dei pool plasmatici per specifici marcatori di infezione e l'inclusione di step di produzione efficaci per l'inattivazio­ne/rimozione dei virus.

Ciò nonostante, quando si somministrano specialità medicinali preparate da sangue o plasma umano non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò si applica anche a virus e altri patogeni emergenti o sconosciuti.

Le misure prese sono considerate efficaci per i virus con involucro lipidico come HIV, HBV e HCV e per il virus senza involucro lipidico come HAV. Le misure prese possono avere un effetto limitato contro i virus senza involucro lipidico come il parvovirus B19. L’infezione da

Pagina 4 di 13 parvovirus B19 può essere grave in gravidanza (infezione fetale) ed in individui con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (es. anemia emolitica).

Una vaccinazione appropriata (epatite A e B) deve essere presa in considerazione per i pazienti che ricevono complesso protrombinico umano regolarmente.

E’ fortemente consigliato che ogni volta che si somministra KEDCOM ad un paziente, siano registrati sia il nome che il numero di lotto del prodotto, in modo tale da mantenere la tracciabilità tra il paziente ed il lotto del prodotto.

E’ stato segnalato che l’uso di concentrato di complesso protrombinico plasmatico è associato ad un incremento del rischio di coagulazione intravascolare disseminata, di complicanze tromboemboliche e di infarto miocardico. I pazienti che ricevono concentrato di complesso protrombinico plasmatico devono essere attentamente osservati per individuare segni o sintomi di coagulazione intravascolare disseminata o trombosi.

Per il rischio potenziale di complicanze trombotiche, una sorveglianza clinica per individuare i primi segni di coagulopatie trombotiche e da consumo deve essere iniziata con appropriati test biologici quando questo prodotto è somministrato a pazienti con anamnesi positiva per coronaropatie o infarto miocardico, a pazienti con epatopatie, a pazienti in fase postoperatoria, ai neonati o a pazienti a rischio per fenomeni tromboembolici o coagulazione intravascolare disseminata. In ognuna di queste condizioni, il beneficio potenziale del trattamento con KEDCOM deve essere valutato nei confronti del rischio di queste complicanze.

Non ci sono dati disponibili riguardo all’uso di KEDCOM in caso di emorragia perinatale dovuta a deficienza di vitamina K nel neonato.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati specifici per la popolazione pediatrica.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il complesso protrombinico umano neutralizza l’effetto del trattamento degli antagonisti della vitamina K. Non è nota nessuna interazione con altri medicinali.

Interferenza con i test biologici

Quando, in pazienti che ricevono alte dosi di complesso protrombinico umano, vengono eseguite analisi della coagulazione sensibili all’eparina, deve essere presa in considerazione l’eparina contenuta nel prodotto somministrato.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati specifici per la popolazione pediatrica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

La sicurezza dell’uso del concentrato di complesso protrombinico plasmatico durante la gravidanza non è stata stabilita da studi clinici controllati.

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Gli studi sperimentali sull’animale sono insufficienti per sostenere la sicurezza riguardo alla riproduzione, sviluppo dell’embrione e del feto, decorso della gestazione e sviluppo peri e post-natale.

Pertanto, il complesso protrombinico umano può essere usato durante la gravidanza e l’allattamento soltanto in caso di documentata necessità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non è stato condotto nessuno studio sull’effetto sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni allergiche o reazioni di tipo anafilattico sono state osservate raramente nei pazienti trattati.

La terapia sostitutiva con complesso protrombinico umano può raramente condurre alla formazione di anticorpi circolanti che inibiscono uno o più fattori del complesso protrombinico umano. La presenza di questi inibitori si manifesta con una insufficiente risposta clinica.

In rari casi è stata osservata piressia.

Esiste un potenziale rischio di eventi tromboembolici in seguito alla somministrazione di complesso protrombinico umano, quali embolia e trombosi, coagulazione intravasale disseminata e infarto miocardico (vedere anche il paragrafo 4.4).

Per informazioni sulla sicurezza relativamente agli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4.

Elenco delle Reazioni Avverse

La seguente tabella è stata redatta in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e livello termine preferito (PT) dei possibili effetti indesiderati con complesso protrombinico u­mano.

La frequenza delle reazioni avverse è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità

Non nota

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Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati relativi all’utilizzo nella popolazione pediatrica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web:

4.9 sovradosaggio

L’uso di alte dosi di concentrato di complesso protrombinico plasmatico è stato associato con casi di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. Pertanto, in caso di sovradosaggio, il rischio dello sviluppo di complicanze tromboemboliche o di coagulazione intravascolare disseminata è aumentato.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati specifici per la popolazione pediatrica.

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5 proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: antiemorragico, fattori della coagulazione del sangue IX, II e X in combinazione. Codice ATC B02BD01.

I fattori della coagulazione II, VII, IX e X, che sono sintetizzati dal fegato con l’aiuto della vitamina K, sono comunemente chiamati il Complesso Protrombinico.

Il fattore VII è lo zimogeno della serina proteasi fattore VIIa attiva, attraverso la quale parte la via estrinseca della coagulazione del sangue. Il complesso fattore tissutale-fattore VIIa attiva i fattori della coagulazione X e IX, che formano il fattore IXa e Xa. Con l’ulteriore attivazione della cascata coagulativa la protrombina (fattore II) è attivata e trasformata in trombina. Con l’azione della trombina, il fibrinogeno è convertito in fibrina, con conseguente formazione di un coagulo. La normale creazione di trombina è anche di vitale importanza per la funzione delle piastrine come parte della emostasi primaria.

La deficienza isolata grave di fattore VII porta ad una ridotta formazione di trombina e ad una tendenza all’emorragia causate da una minore formazione di fibrina e a una emostasi primaria danneggiata. La deficienza isolata di fattore IX è una delle classiche emofilie (emofilia B). Le deficienze isolate di fattore II o di fattore X sono molto rare, ma in forme gravi causano una tendenza all’emorragia simile a quella vista nell’emofilia classica.

La deficienza acquisita dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti si manifesta durante il trattamento con antagonisti della vitamina K. Se la deficienza diventa grave, ne risulta una forte tendenza all’emorragia, caratterizzata da sanguinamenti retroperitoneali o cerebrali piuttosto che emorragie muscolari e articolari. Anche l’insufficienza epatica grave porta a livelli marcatamente ridotti dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti ed a una tendenza all’emorragia clinica che, comunque, è spesso complessa a causa di uno sviluppo simultaneo di coagulazione intravascolare di basso grado, di bassi livelli di piastrine, di deficienza degli inibitori della coagulazione e di disturbi della fibrinolisi.

La somministrazione del complesso protrombinico umano produce un aumento dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti e può correggere temporaneamente i difetti della coagulazione in pazienti con deficienza di uno o più di questi fattori.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

5.3 dati preclinici di sicurezza

I fattori del concentrato di complesso protrombinico sono normali costituenti del plasma umano ed agiscono come i fattori endogeni.

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Il controllo della tossicità della singola dose non è rilevante in quanto dosi maggiori causano un sovraccarico.

Il controllo della tossicità di dosi ripetute nell’animale è impraticabile per l’interferenza dello sviluppo di anticorpi verso la proteina eterologa.

Anche dosi diverse volte più grandi di quelle consigliate per Kg di peso corporeo nell’uomo non mostrano effetti tossici negli animali da esperimento.

Dato che l’esperienza clinica non fornisce alcuna indicazione di effetti oncogeni e mutageni dei fattori del complesso protrombinico plasmatico, non vengono considerati imperativi gli studi sperimentali, con particolare riguardo a quelli su specie eterologhe.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Flaconcino di polvere:

Eparina ≤ 250 UI (≤ 12,5 UI/ml)

Antitrombina III≤ 2,5 UI (≤ 0,125 UI/ml)

Flaconcino di solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Il concentrato di complesso protrombinico plasmatico non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali.

Devono essere usati solo dispositivi per l’iniezione/in­fusione acclusi alla confezione in quanto si può avere inefficacia del trattamento per assorbimento dei fattori della coagulazione alle pareti interne di alcuni dispositivi da iniezione/infu­sione.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Una volta ricostituito il prodotto va usato immediatamente.

Se dopo ricostituzione il prodotto presenta depositi o torbidità non può essere usato.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno, per proteggere il medicinale dalla luce.

Non congelare.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Un flaconcino in vetro di tipo I con tappo in elastomero di tipo I contenente la polvere corrispondente a 500 UI di complesso protrombinico; un flaconcino in vetro di tipo I con tappo in elastomero di tipo I contenente 20 ml di solvente; un set sterile e apirogeno, monouso, costituito da un dispositivo per la ricostituzione, da una siringa per iniezione e da un ago a farfalla con tubicino in PVC.

6.6 Istruzioni per l'uso

1. portare il flaconcino della polvere e del solvente a temperatura ambiente;

2. tale temperatura deve essere mantenuta durante l’intero processo di ricostituzione (al massimo 10 minuti);

3. togliere le capsule di protezione dei flaconcini di polvere e di solvente;

4. pulire con alcool le superfici dei tappi dei due flaconcini;

5. aprire la confezione del dispositivo togliendo la parte superiore; fare attenzione a non toccare l’interno (fig. A);

6. non rimuovere il dispositivo dalla confezione;

7. capovolgere la scatola del dispositivo ed inserire il puntale in plastica attraverso il tappo del flaconcino di solvente in modo che la parte blu del dispositivo sia collegata al flaconcino del solvente (fig. B);

8. afferrare il bordo della scatola del dispositivo e sfilarla liberando il dispositivo senza toccarlo (fig. C);

9. assicurarsi che il flaconcino contenente la polvere sia posizionato su un piano d’appoggio sicuro; capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra il dispositivo; spingere l’adattatore trasparente sul tappo del flaconcino contenente la polvere in modo che il puntale in plastica attraversi il tappo del flaconcino della polvere. Il solvente verrà automaticamente aspirato all’interno del flaconcino di polvere (fig. D);

10. dopo il trasferimento del solvente svitare la parte blu del sistema di trasferimento con attaccato il flaconcino del solvente e rimuoverlo (fig. E);

11. far ruotare delicatamente il flaconcino fino a che la polvere non sarà interamente disciolta. Non agitare vigorosamente il flaconcino per evitare la formazione di schiuma (fig. F);

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Verificare che la polvere sia completamente disciolta altrimenti si ha una perdita di attività del prodotto.

fig. A

fig. B

West Pharmaceutical Service, Inc .

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Documento reso disponibile da AIFA il 18/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La soluzione si presenta limpida o lievemente opalescente.

Prima della somministrazione ispezionare visivamente il prodotto per individuare corpuscoli o alterazioni cromatiche. Non usare soluzioni torbide o che presentano depositi.

1. Riempire d’aria la siringa tirando indietro lo stantuffo, collegarla al dispositivo ed iniettare l’aria nel flaconcino della polvere contenente la soluzione ricostituita (fig. G);

2. tenendo fermo lo stantuffo, capovolgere il sistema in modo che il flaconcino della polvere con la soluzione ricostituita si venga a trovare sopra il dispositivo ed aspirare il concentrato nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente (fig. H);

3. scollegare la siringa ruotandola in senso antiorario;

4. ispezionare visivamente la soluzione nella siringa che dovrà presentarsi limpida o leggermente opalescente, priva di corpuscoli;

5. collegare l’ago a farfalla alla siringa ed infondere od iniettare lentamente per via endovenosa.

Una volta che i flaconcini sono stati aperti il contenuto deve essere usato immediatamente.

La soluzione ricostituita e trasferita nella siringa deve essere somministrata immediatamente.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Kedrion S.p.A. – Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca).

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Documento reso disponibile da AIFA il 18/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

8 NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

KEDCOM 500 UI/20 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente 20 ml + set per la ricostituzione e la somministrazione n° 041850013