Documento reso disponibile da AIFA il 15/03/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

JEMPERLI 500 mg concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino da 10 mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 500 mg di dostarlimab.

Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di dostarlimab.

Dostarlimab è un anticorpo monoclonale (mAb) umanizzato anti-PD-1 (recettore di morte cellulare programmata 1, programmed death-1 ), della classe delle immunoglobuline G4 (IgG4), prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a gialla, essenzialmente priva di particelle visibili.

Il concentrato per soluzione per infusione ha un pH di circa 6,0 e un’osmolalità di circa 300 mOsm/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

JEMPERLI è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulte affette da cancro endometriale avanzato o ricorrente, con deficit del sistema di mismatch repair (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), progredito durante o dopo un precedente trattamento con un regime a base di platino.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro.

La determinazione dello stato dMMR/MSI-H del tumore deve essere effettuata utilizzando un test convalidato, quale IHC, PCR oppure NGS* (vedere paragrafo 5.1 per informazioni sui test utilizzati negli studi).

*IHC = immunoistochimica; PCR = reazione a catena della polimerasi; NGS = sequenziamento di nuova generazione.

Posologia

La dose raccomandata in monoterapia è di 500 mg di dostarlimab ogni 3 settimane per 4 cicli, seguita da 1.000 mg ogni 6 settimane per tutti i cicli successivi.

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Il regime posologico è illustrato nella Tabella 1.

Tabella 1. Regime posologico per le pazienti trattate con JEMPERLI

3 settimane fra il ciclo 4 e il ciclo 5

La somministrazione di dostarlimab deve proseguire secondo lo schema raccomandato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 5.1).

Modifiche della dose

Non è raccomandata una riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali. Le modifiche raccomandate per la gestione delle reazioni avverse sono indicate nella Tabella 2.

Le linee guida dettagliate per il trattamento delle reazioni avverse immuno-correlate e delle reazioni correlate a infusione sono descritte nel paragrafo 4.4.

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Tabella 2. Modifiche raccomandate della dose di JEMPERLI

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Tabella 2. Modifiche raccomandate della dose di JEMPERLI

a Tossicità classificata secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events ) del National Cancer Institute , versione 5.0.

b AST = aspartato aminotransferasi

c ALT = alanina aminotransferasi

d ULN = limite superiore della norma

e Per le pazienti con metastasi epatiche che iniziano il trattamento con un aumento di AST o ALT di grado 2, il trattamento dovrà essere interrotto in caso di incremento di AST o ALT ≥50% rispetto al basale protratto per almeno 1 settimana.

Scheda paziente

Tutti i medici che prescrivono JEMPERLI devono informare le pazienti in merito alla Scheda paziente, spiegando loro come comportarsi qualora dovessero manifestare qualsiasi sintomo di reazioni avverse immuno-correlate. Il medico consegnerà una Scheda paziente a ciascuna paziente.

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Vi sono dati clinici limitati relativi all’uso di dostarlimab in pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione renale

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nelle pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Vi sono dati limitati su pazienti con compromissione renale severa o patologia renale allo stadio terminale sottoposte a dialisi (vedere paragrafo 5.2).

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Compromissione epatica

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nelle pazienti con compromissione epatica lieve. Vi sono dati limitati su pazienti con compromissione epatica moderata e non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di JEMPERLI nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

JEMPERLI è destinato esclusivamente all’infusione endovenosa. JEMPERLI deve essere somministrato tramite infusione endovenosa della durata di 30 minuti utilizzando una pompa per infusione endovenosa.

JEMPERLI non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con somministrazione in bolo.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni avverse immuno-correlate

Nei pazienti trattati con anticorpi che bloccano la via della proteina di morte cellulare programmata-1 / del ligando di morte cellulare programmata-1 (PD-1/PD-L1), incluso dostarlimab, è possibile che si verifichino reazioni avverse immuno-correlate, che possono essere severe o fatali. Benché, generalmente, le reazioni avverse immuno-correlate si presentino durante il trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1, i sintomi possono manifestarsi anche dopo l’interruzione del trattamento. Le reazioni avverse immuno-correlate possono interessare qualsiasi organo o tessuto e coinvolgere più di un apparato/sistema contemporaneamente. Le reazioni avverse immuno-correlate importanti elencate in questo paragrafo non comprendono tutte le possibili reazioni avverse immuno-correlate severe o fatali.

L’identificazione e la gestione tempestive delle reazioni avverse immuno-correlate sono fondamentali per garantire un utilizzo sicuro degli anticorpi anti-PD-1/PD-L1. I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale presenza di segni e sintomi di reazioni avverse immuno-correlate. I parametri chimico-clinici, inclusi i test di funzionalità epatica e tiroidea, devono essere valutati al basale e periodicamente durante il trattamento. Per le sospette reazioni avverse immuno-correlate, si deve garantire un’adeguata valutazione, compreso un consulto specialistico.

In base alla severità della reazione avversa, il trattamento con dostarlimab deve essere sospeso o interrotto in modo permanente e si devono somministrare corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) o altra terapia appropriata (vedere di seguito e paragrafo 4.2). Al miglioramento dei sintomi a Grado ≤1, iniziare una riduzione graduale dei corticosteroidi, continuandola per almeno 1 mese. In base a dati limitati emersi dagli studi clinici su pazienti nei quali non è stato possibile ottenere il controllo delle reazioni avverse immuno-correlate con l’uso di corticosteroidi, può essere valutata la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici. Se necessario, istituire una terapia sostitutiva ormonale per le endocrinopatie.

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Il trattamento con dostarlimab deve essere interrotto definitivamente in presenza di una qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 recidivante e in presenza di una qualsiasi tossicità per reazioni avverse immuno-correlate di Grado 4, ad eccezione delle endocrinopatie controllate tramite terapia ormonale sostitutiva e salvo diversamente specificato nella Tabella 2.

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti in trattamento con dostarlimab è stata segnalata polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di polmonite. I casi di sospetta polmonite devono essere confermati tramite indagini radiologiche e devono essere escluse altre cause. I pazienti devono essere gestiti con modifiche del trattamento con dostarlimab e con somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Colite immuno-correlata

Dostarlimab può causare colite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di colite e devono essere gestiti con modifiche del trattamento con dostarlimab, con somministrazione di antidiarroici e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Epatite immuno-correlata

Dostarlimab può causare epatite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati periodicamente per rilevare alterazioni della funzionalità epatica secondo quanto indicato, sulla base della valutazione clinica, e devono essere gestiti con modifiche del trattamento con dostarlimab e con somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Endocrinopatie immuno-correlate

Nei pazienti in trattamento con dostarlimab sono state segnalate endocrinopatie immuno-correlate, tra cui ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite, ipofisite, diabete mellito di tipo 1 e insufficienza surrenalica (vedere paragrafo 4.8).

Ipotiroidismo e ipertiroidismo

Nei pazienti in trattamento con dostarlimab si sono verificati ipotiroidismo e ipertiroidismo immuno-correlati (compresa tiroidite) e l’ipotiroidismo può presentarsi successivamente all’ipertiroidismo. I pazienti devono essere monitorati per rilevare risultati anomali dei test della funzionalità tiroidea prima di iniziare la terapia e periodicamente durante il trattamento, e come indicato in base alla valutazione clinica. L’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo immuno-correlati (compresa tiroidite) devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Insufficienza surrenalica

Nei pazienti in trattamento con dostarlimab si è verificata insufficienza surrenalica immuno-correlata. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni clinici e sintomi di insufficienza surrenalica. In caso di insufficienza surrenalica sintomatica, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Nefrite immuno-correlata

Dostarlimab può causare nefrite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare alterazioni della funzionalità renale e gestiti con modifiche del trattamento con dostarlimab e con somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Eruzione cutanea immuno-correlata

Nei pazienti in trattamento con dostarlimab sono state segnalate eruzioni cutanee immuno-correlate, compreso pemfigoide (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di eruzione cutanea. Le eruzioni cutanee immuno-correlate devono essere gestite come raccomandato nel paragrafo 4.2. In pazienti trattati con inibitori di PD-1 sono stati segnalati casi di Sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi tossica epidermica.

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Deve essere usata cautela nel valutare l’utilizzo di dostarlimab in un paziente che abbia in precedenza manifestato una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente fatale durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Artralgia immuno-correlata

Nei pazienti in trattamento con dostarlimab è stata segnalata artralgia immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di artralgia. Una sospetta artralgia immuno-correlata deve essere confermata e devono essere escluse altre cause. I pazienti devono essere gestiti con modifiche del trattamento con dostarlimab e con somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Considerato il meccanismo d’azione di dostarlimab, possono verificarsi altre potenziali reazioni avverse immuno-correlate, inclusi eventi potenzialmente gravi [ad es. miosite, miocardite, encefalite, neuropatia demielinizzante (inclusa sindrome di Guillain-Barré), sarcoidosi]. Le reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative segnalate in meno dell’1% dei pazienti in trattamento con dostarlimab in monoterapia negli studi clinici comprendono anemia emolitica autoimmune, pancreatite, iridociclite, uveite e chetoacidosi diabetica. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di reazioni avverse immuno-correlate e devono essere gestiti come descritto nel paragrafo 4.2. In pazienti in trattamento con inibitori di PD-1 sono stati segnalati casi di rigetto di trapianto di organo solido nella fase successiva all’immissione in commercio. Il trattamento con dostarlimab può aumentare il rischio di rigetto nei soggetti sottoposti a trapianto di organo solido. In questi pazienti deve essere valutato il beneficio del trattamento con dostarlimab rispetto al rischio di possibile rigetto di organo.

Altre complicanze gravi o fatali possono insorgere in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima o dopo il trattamento con un anticorpo anti-PD-1/PD-L1. Le complicanze correlate al trapianto comprendono malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) iperacuta, GvHD acuta, GvHD cronica, patologia veno-occlusiva epatica in seguito a condizionamento a intensità ridotta, e sindrome febbrile con necessità di trattamento steroideo (senza una causa infettiva identificata). Tali complicanze possono insorgere nonostante terapia intermedia tra il blocco PD-1/PD-L1 e l’HSCT allogenico. I pazienti dovranno essere monitorati attentamente per rilevare evidenze di complicanze correlate al trapianto e istituire un intervento tempestivo. Valutare il beneficio rispetto ai rischi del trattamento con un anticorpo anti-PD-1/PD-L1 prima o dopo HSCT allogenico.

Reazioni correlate a infusione

Dostarlimab può causare reazioni da infusione, che possono essere severe (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni da infusione severe (di grado 3) o potenzialmente fatali (di grado 4), sospendere l’infusione e interrompere definitivamente il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti esclusi dagli studi clinici

Sono stati esclusi dallo studio GARNET i pazienti che presentavano le seguenti condizioni: performance status ECOG al basale ≥2; metastasi non controllate del sistema nervoso centrale o meningite carcinomatosa; altre neoplasie maligne nel corso degli ultimi 2 anni; immunodeficienza o somministrazione di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti; infezione attiva da HIV, epatite B o epatite C; patologia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, a eccezione della terapia sostitutiva; anamnesi di pneumopatia interstiziale; o somministrazione di un vaccino vivo nei 14 giorni precedenti.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Gli anticorpi monoclonali (mAb) quali dostarlimab non sono substrati del citocromo P450 o dei trasportatori dei principi attivi. Dostarlimab non è una citochina ed è improbabile che agisca come modulatore delle citochine. Inoltre, non sono attese interazioni farmacocinetiche (PK) tra dostarlimab e principi attivi di piccole dimensioni molecolari. Non vi sono evidenze di interazioni mediate da clearance non specifica della degradazione lisosomiale per gli anticorpi.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione

Vi è un rischio associato alla somministrazione di dostarlimab per le donne potenzialmente fertili. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con dostarlimab e fino a 4 mesi dopo l’ultima dose di dostarlimab.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di dostarlimab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Sulla base del meccanismo d’azione, dostarlimab può causare effetti farmacologici dannosi sul feto quando somministrato durante la gravidanza.

Non sono stati condotti studi con dostarlimab sullo sviluppo o sulla riproduzione negli animali; tuttavia, l’inibizione della via PD-1/PD-L1 può aumentare il rischio di rigetto immuno-correlato del feto in via di sviluppo, con conseguente morte fetale (vedere paragrafo 5.3). Come noto, le immunoglobuline umane (IgG4) attraversano la barriera placentare. Pertanto, è possibile che dostarlimab, essendo una IgG4, venga trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.

JEMPERLI non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se dostarlimab/me­taboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

JEMPERLI non deve essere utilizzato durante l’allattamento e l’allattamento deve essere evitato per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di dostarlimab.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità con dostarlimab (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

JEMPERLI non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di dostarlimab è stata valutata in 515 pazienti con cancro endometriale o altri tumori solidi in stadio avanzato trattati con dostarlimab in monoterapia nel corso dello studio GARNET, fra i quali 129 pazienti affette da cancro endometriale dMMR/MSI-H avanzato o recidivante. I pazienti hanno ricevuto dosi da 500 mg ogni 3 settimane per 4 cicli, seguite da 1.000 mg ogni 6 settimane per tutti i cicli successivi.

Dostarlimab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si è risolta con l’impiego di una terapia medica appropriata o la sospensione di dostarlimab (vedere di seguito “Descrizione di reazioni avverse selezionate”).

Nei pazienti con tumori solidi avanzati o recidivanti (N = 515), le reazioni avverse più comuni (>10%) sono state anemia (25,6%), nausea (25,0%), diarrea (22,5%), vomito (18,4%), artralgia (13,8%), prurito (11,5%), eruzione cutanea (11,1%), piressia (10,5%) e ipotiroidismo (10,1%). Il trattamento

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con JEMPERLI è stato interrotto definitivamente a causa delle reazioni avverse in 17 pazienti (3,3%). Per la maggior parte, si è trattato di eventi immuno-correlati. Si sono verificate reazioni avverse gravi nell’8,7% delle pazienti; le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo di sicurezza per le pazienti con cancro endometriale dMMR/MSI-H nello studio GARNET (N=129) non è stato diverso da quello della popolazione complessiva in monoterapia presentato in Tabella 3.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate in 515 pazienti affetti da tumori solidi avanzati o recidivanti nello studio GARNET su dostarlimab sono elencate nella Tabella 3. La durata mediana del trattamento nei 515 pazienti valutati è stata di 20 settimane (range : da 1 settimana a 146 settimane). Le frequenze incluse di seguito sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco segnalate, indipendentemente dalla valutazione di causalità da parte dello sperimentatore.

Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono le seguenti: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Reazioni avverse nelle pazienti trattate con dostarlimab

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* Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”

a Include anemia e anemia emolitica autoimmune

b Include tiroidite e tiroidite autoimmune

c Include uveite e iridociclite

d Include polmonite e pneumopatia interstiziale

e Include colite, enterocolite ed enterocolite emorragica

f Include pancreatite e pancreatite acuta

g Include epatite e traumatismo epatocellulare

h Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea maculare eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione eritematosa, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea tossica, eruzione esfoliativa e pemfigoide

i Include eruzione cutanea ed eruzione cutanea maculo-papulare

j Include nefrite e nefrite tubulo-interstiziale

k Include transaminasi aumentate, alanina aminotransferasi aumentate, aspartato aminotransferasi aumentate e ipertransaminasemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Le reazioni avverse selezionate descritte di seguito si basano sui dati di sicurezza di dostarlimab in monoterapia in pazienti affetti da tumore dell’endometrio o altri tumori solidi in fase avanzata, secondo un database combinato su una popolazione di 515 pazienti arruolati nello studio GARNET. Le reazioni avverse immuno-correlate erano definite come eventi di grado 2 e superiore; le frequenze riportate di seguito escludono gli eventi di grado 1. Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono illustrate nel paragrafo 4.2.

Reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4)

Polmonite immuno-correlata

Si è verificata polmonite immuno-correlata in 7 pazienti (1,4%) su 515, compresi casi di polmonite di grado 2 (1,2%) e di grado 3 (0,2%). La polmonite ha portato all’interruzione di dostarlimab in 3 pazienti (0,6%).

L’uso di corticosteroidi sistemici (≥40 mg di prednisone/die o equivalente) si è reso necessario in tutti i 7 pazienti che avevano manifestato polmonite. La polmonite si è risolta in 6 pazienti (85,7%).

Colite immuno-correlata

Si è verificata colite in 8 pazienti (1,6%), compresi casi di colite di grado 2 (1,0%) e di grado 3 (0,6%). La colite non ha comportato l’interruzione di dostarlimab in alcuno dei pazienti.

L’uso di corticosteroidi sistemici (≥40 mg di prednisone/die o equivalente) si è reso necessario in 2 pazienti (28,6%). La colite si è risolta in 6 (75,0%) dei pazienti che avevano manifestato colite.

Epatite immuno-correlata

Si è verificata epatite in 1 paziente (0,2%), che è stata di grado 3. Sono stati necessari corticosteroidi sistemici (prednisone ≥40 mg/die o equivalente). L’epatite non ha portato a interruzione di dostarlimab e si è risolta.

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Endocrinopatie immuno-correlate

Si è verificato ipotiroidismo in 37 pazienti (7,2%), tutti di grado 2. L’ipotiroidismo non ha portato a interruzione di dostarlimab e si è risolto in 13 pazienti (35,1%).

Si è verificato ipertiroidismo in 10 pazienti (1,9%), che ha incluso casi di grado 2 (1,7%) e di grado 3 (0,2%). L’ipertiroidismo non ha portato a interruzione di dostarlimab e si è risolto in 8 pazienti (80%).

Si è verificata tiroidite in 2 pazienti (0,4%), entrambi di grado 2. Nessuno dei casi di tiroidite si è risolto; non vi sono state interruzioni di dostarlimab a causa della tiroidite.

Si è verificata insufficienza surrenalica in 7 pazienti (1,4%), compresi casi di grado 2 (0,8%) e di grado 3 (0,6%). L’insufficienza surrenalica ha portato all’interruzione di dostarlimab in 1 paziente (0,2%) e si è risolta in 2 pazienti (28,6%).

Nefrite immuno-correlata

Si è verificata nefrite, compresa nefrite tubulo-interstiziale, in 3 pazienti (0,6%), tutti di grado 2. Sono stati necessari corticosteroidi sistemici (prednisone ≥40 mg/die o equivalente) in 2 pazienti (66,7%) che avevano manifestato nefrite. La nefrite ha portato all’interruzione di dostarlimab in 1 paziente (0,2%) e si è risolta in 2 pazienti su 3 (66,7%).

Eruzione cutanea immuno-correlata

Nei pazienti in trattamento con dostarlimab, si è verificata eruzione cutanea immuno-correlata (eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa, pemfigoide) in 17 pazienti (3,3%), di cui 6 casi (1,2%) di grado 3. Il tempo mediano all’insorgenza dell’eruzione cutanea è stato di 41 giorni (range : da 2 giorni a 407 giorni). L’uso di corticosteroidi sistemici (prednisone ≥40 mg/die o equivalente) si è reso necessario in 5 pazienti (29%) che avevano manifestato eruzione cutanea. L’eruzione cutanea non ha portato all’interruzione di dostarlimab e si è risolta in 13 pazienti (76,5%).

Artralgia immuno-correlata

Si è verificata artralgia immuno-correlata in 21 pazienti (4,1 %). Artralgia immuno-correlata di grado 3 è stata segnalata in 3 pazienti (0,6%) in trattamento con dostarlimab. Il tempo mediano all’insorgenza dell’artralgia è stato di 87 giorni (range : da 1 giorno a 783 giorni). Sono stati necessari corticosteroidi sistemici (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) in 2 pazienti (9,5 %) che avevano manifestato artralgia. L’artralgia non ha portato all’interruzione di dostarlimab e si è risolta in 8 pazienti (38 %) che avevano manifestato artralgia.

Reazioni da infusione

Si sono verificate reazioni da infusione, compresa ipersensibilità, in 7 pazienti (1,4%), comprese reazioni da infusione di grado 2 (1,2%) e di grado 3 (0,2%). Tutti i pazienti si sono ristabiliti dalle reazioni correlate a infusione.

Immunogenicità

La presenza di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibodies , ADA) è stata valutata in 315 pazienti in trattamento con dostarlimab e l’incidenza di ADA diretti contro dostarlimab emersi durante il trattamento è risultata pari al 2,5%. Nell’1,3% dei pazienti sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti. Nei pazienti che avevano sviluppato anticorpi anti-dostarlimab non sono emerse evidenze di alterazioni dell’efficacia o della sicurezza di dostarlimab.

Popolazione anziana

Dei 515 pazienti trattati con dostarlimab in monoterapia, il 50,7 % aveva un’età inferiore a 65 anni, il 37,9 % un’età compresa fra 65 e 75 anni e l’11,5 % un’età pari o superiore a 75 anni.

Complessivamente non sono state riscontrate differenze di sicurezza nei pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (< 65 anni).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

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La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 sovradosaggio

Se si sospetta un sovradosaggio, la paziente deve essere sottoposta a monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni o effetti avversi e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC40

Meccanismo d’azione

Dostarlimab è un anticorpo monoclonale (mAB) umanizzato, della classe delle immunoglobuline G4 (IgG4), che si lega ai recettori PD-1 e ne blocca le interazioni di legame con i ligandi PD-L1 e PD-L2. L’inibizione della risposta immunitaria mediata dalla via di PD-1 determina l’inibizione delle funzioni dei linfociti T, quali proliferazione, produzione di citochine e attività citotossica. Dostarlimab potenzia le risposte dei linfociti T, comprese le risposte immunitarie antitumorali, impedendo il legame di PD-1 a PD-L1 e a PD-L2. In modelli tumorali murini singenici, il blocco dell’attività di PD-1 ha portato a riduzione della crescita tumorale.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di JEMPERLI sono state valutate nello studio GARNET, uno studio multicentrico, non controllato, in aperto, a coorti multiple parallele. Lo studio GARNET comprendeva coorti di espansione in soggetti con tumori solidi avanzati o ricorrenti con limitate opzioni terapeutiche disponibili. Nella coorte A1 sono state arruolate pazienti affette da CE con deficit del sistema di mismatch repair (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), in progressione durante o dopo il trattamento con un regime a base di platino.

Le pazienti hanno ricevuto 500 mg di dostarlimab ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da 1.000 mg di dostarlimab ogni 6 settimane. Il trattamento è proseguito fino al verificarsi di tossicità inaccettabile o fino a progressione di malattia, fino a due anni.

Le principali misure di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR), valutati secondo revisione radiologica centrale indipendente in cieco in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours ), versione 1.1. La popolazione di efficacia era definita come pazienti che al basale presentavano malattia misurabile secondo BICR (Blinded Independent Central Review ) e avevano un follow-up di almeno 24 settimane oppure avevano un follow-up inferiore alle 24 settimane e avevano interrotto il trattamento a causa di eventi avversi o progressione di malattia.

In totale, 108 pazienti affette da CE dMMR/MSI-H sono state valutate ai fini dell’efficacia nello studio GARNET.

Le caratteristiche al basale delle 108 pazienti sono riassunte di seguito: età mediana di 64 anni (il 50,0% aveva un’età pari o superiore a 65 anni); il 77,8 % era di razza bianca, il 4,6% di razza asiatica e l’1,9% di razza nera; e il performance status (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) era pari a 0 (38,9%) oppure 1 (61,1%). Al momento della diagnosi, il 18,5% delle pazienti affette da CE

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dMMR/MSI-H erano allo stadio IV secondo i criteri dell’International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). All’ingresso dello studio (lo stadio FIGO più recente), il 65,7% delle pazienti era allo stadio IV secondo la classificazione FIGO. Il numero mediano di terapie precedenti per il CE avanzato o ricorrente era pari a uno, e tutte le pazienti si erano sottoposte a trattamento con un regime a base di platino. Il 36% delle pazienti aveva ricevuto due o più precedenti linee di terapia.

L’identificazione dello stato dMMR/MSI-H del tumore è stata effettuata in via prospettica sulla base di test locali.

Per determinare l’espressione di dMMR/MSI-H nel materiale tumorale sono stati utilizzati i test diagnostici (IHC, PCR o NGS) disponibili localmente presso i diversi centri. La maggior parte dei centri ha utilizzato IHC essendo questo il test più comunemente disponibile.

La Tabella 4 riporta i dati di efficacia relativi alle 108 pazienti (durata mediana del follow-up: 16,3 mesi). La durata complessiva mediana del trattamento è stata di 26,0 settimane. Dodici pazienti (9,3%) hanno ricevuto il trattamento per una durata ≥ 96 settimane (22 mesi).

Delle 108 pazienti, il 78,3% delle pazienti responder (pazienti rispondenti al trattamento) presentavano una risposta di 6 mesi o superiore.

I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 4.

1 Al momento del cut-off dei dati (1 marzo 2020)

2 Al momento del cut-off dei dati, la DOR mediana non era stata raggiunta. K-M = stima della curva di Kaplan-Meier

Efficacia e stato PD-L1

È stata osservata attività clinica all’IHC indipendentemente dal PD-L1 Combined Positive Score (CPS) del tumore. La relazione tra stato PD-L1 ed efficacia è stata valutata post-hoc (data cut-off 1 marzo 2020) nelle pazienti della popolazione di efficacia nella Coorte A1 per le quali erano disponibili campioni di tessuto (N = 80). Fra le 23 pazienti con PD-L1 CPS <1%, l’ORR è risultato pari a 30,4% (7/23, IC 95%: 13,2; 52,9) e fra le 58 pazienti con PD-L1 CPS ≥1%, l’ORR è risultato pari a 55,2% (32/58, IC 95%: 41,5; 68,3).

Pazienti anziani

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Delle 108 pazienti trattate con dostarlimab nella popolazione di efficacia, il 50,0% aveva un’età superiore a 65 anni.

I risultati osservati nella popolazione anziana sono stati coerenti, con ORR secondo BIRC (IC 95%) del 42,6% (29,2%; 56;8%) nelle pazienti di età ≥ 65 anni.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con dostarlimab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di tutte le patologie comprese nella categoria delle neoplasie maligne, ad eccezione delle neoplasie ematopoietiche e del tessuto linfoide (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Autorizzazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dostarlimab è stato caratterizzato utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione in 546 pazienti che presentavano diversi tumori solidi, fra cui 150 pazienti affette da CE. Quando somministrato alla dose terapeutica raccomandata (500 mg somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 somministrazioni, seguiti da 1.000 mg ogni 6 settimane), dostarlimab mostra un accumulo di circa 2 volte (Cmin) a partire dal ciclo 4 e fino al ciclo 12, coerente con il valore di emivita terminale (t1/2).

Assorbimento

Dostarlimab viene somministrato per via endovenosa, pertanto le stime di assorbimento non sono pertinenti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di dostarlimab allo stato stazionario è circa di 5,3 L (CV %: 12,3%).

Biotrasformazione

Dostarlimab è un mAb terapeutico IgG4 che si ritiene venga catabolizzato in piccoli peptidi, aminoacidi e piccoli carboidrati da parte dei lisosomi tramite pinocitosi oppure endocitosi mediata da recettori. I prodotti di degradazione sono escreti per via renale oppure reimmessi nell’insieme delle sostanze nutritive senza produrre effetti biologici.

Eliminazione

La clearance media allo stato stazionario è pari a 0,007 L/h (CV %: 31,3%). Il valore di t1/2 allo stato stazionario è di 25,4 giorni (CV %: 24,0%).

Linearità/Non linearità

L’esposizione (sia in termini di concentrazione massima [Cmax] che di area sotto la curva di concentrazione-tempo, [AUC0-tau] e [AUC0-inf]) è risultata approssimativamente proporzionale alla dose.

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Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

Sulla base dell’efficacia e della sicurezza in rapporto all’esposizione, non risultano differenze clinicamente significative di efficacia e di sicurezza quando si raddoppia l’esposizione a dostarlimab. È stata mantenuta un’occupazione recettoriale completa, misurata sia tramite legame diretto a PD-1 che con test funzionale della produzione di interleuchina 2 (IL-2), per l’intero intervallo di somministrazione al regime posologico raccomandato.

Popolazioni speciali

Un’analisi farmacocinetica di popolazione sui dati dei pazienti indica che non vi sono effetti clinici importanti sulla clearance di dostarlimab dovuti a età (range : 24–86 anni), sesso, razza, etnia o tipo di tumore.

Compromissione renale

La compromissione renale è stata valutata sulla base della clearance stimata della creatinina [CLCR mL/min] (normale: CLCR ≥90 mL/min, n = 173; lieve: CLCR = 60–89 mL/min, n = 210; moderata: CLCR = 30–59 mL/min, n = 90; severa: CLCR = 15–29 mL/min, n = 3; ESRD:

CLCR <15 mL/min, n = 1). L’effetto della compromissione renale sulla clearance di dostarlimab è stato valutato mediante analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti in termini di clearance di dostarlimab tra pazienti con compromissione renale lieve o moderata e pazienti con funzionalità renale normale. I dati su pazienti con compromissione renale severa sono limitati.

Compromissione epatica

La compromissione epatica, definita secondo i criteri di disfunzione epatica del US National Cancer Institute, è stata valutata mediante bilirubina totale e AST (normale: bilirubina totale (TB) e AST ≤ limite superiore della norma (ULN), n = 425; lieve: TB >ULN fino a 1,5 ULN o AST >ULN, n = 48; moderata: TB >1,5–3 ULN, qualsiasi valore di AST, n = 4). L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di dostarlimab è stato valutato mediante analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti in termini di clearance di dostarlimab tra pazienti con compromissione epatica lieve e con funzionalità epatica normale. I dati su pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati e non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica severa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute di durata fino a 3 mesi in scimmie cynomolgus. Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno o genotossico di dostarlimab. Non sono stati condotti studi sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo negli animali con dostarlimab. Il blocco della trasmissione dei segnali PD-L1 ha mostrato in modelli murini di gravidanza di compromettere la tolleranza nei confronti del feto e di portare a un aumento delle perdite fetali. Questi risultati indicano un rischio potenziale che la somministrazione di dostarlimab durante la gravidanza possa causare danni al feto, compreso un aumento della percentuale di aborti o feti nati morti.

In studi tossicologici a dosi ripetute a 1 mese e a 3 mesi condotti sulle scimmie, non sono stati riscontrati effetti evidenti sugli organi riproduttivi maschili e femminili. Tuttavia, questi risultati possono non essere rappresentativi del potenziale rischio clinico a causa dell’immaturità degli apparati riproduttivi degli animali utilizzati negli studi. La tossicità sulla fertilità, pertanto, è ancora sconosciuta.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Trisodio citrato diidrato

Acido citrico monoidrato

L-arginina cloridrato

Sodio cloruro

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Flaconcino chiuso

30 mesi

Dopo diluizione

Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e per 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) dal momento della preparazione/di­luizione fino al termine della somministrazione.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 10 mL in vetro borosilicato trasparente di tipo I, con tappo in elastomero clorobutilico grigio laminato con fluoropolimero, sigillato da capsula in alluminio rimovibile, contenente 500 mg di dostarlimab.

Ogni scatola contiene un flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione/di­luizione

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per la presenza di particelle e alterazioni di colore. Dostarlimab è una soluzione leggermente opalescente, da incolore a gialla. Eliminare il flaconcino se si osservano particelle visibili.

Per la dose da 500 mg, prelevare 10 mL di dostarlimab da un flaconcino e trasferirli in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio da 50 mg/mL (5%). La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 2 mg/mL e 10 mg/mL.

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Per la dose da 1.000 mg, prelevare 10 mL di dostarlimab da due flaconcini (prelevare 20 mL in totale) e trasferirli in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio da 50 mg/mL (5%). La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 2 mg/mL e 10 mg/mL.

Mescolare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare la sacca per infusione così ottenuta. Eliminare l’eventuale porzione non utilizzata rimasta nel flaconcino.

Conservazione

Conservare nella confezione originale fino al momento della preparazione per proteggere il medicinale dalla luce. La dose preparata può essere conservata:

– a temperatura ambiente fino a 25 °C per un massimo di 6 ore dal momento della diluizione fino al termine dell’infusione;

– in frigorifero a temperatura da 2 °C a 8 °C per un massimo di 24 ore dal momento della diluizione fino al termine dell’infusione. Se è stata conservata in frigorifero, attendere che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.

Somministrazione

JEMPERLI deve essere somministrato da un operatore sanitario tramite infusione endovenosa della durata di 30 minuti utilizzando una pompa per infusione endovenosa.

JEMPERLI non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Non somministrare altri medicinali in concomitanza attraverso la stessa linea di infusione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1538/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 aprile 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE