ITRACONAZOLO TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Itraconazolo Teva 100 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene:

principio attivo : itraconazolo 100 mg.

Eccipiente con effetti noti: saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Itraconazolo Teva è indicato per le seguenti infezioni micotiche:

Micosi superficiali : candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti.

Micosi sistemiche : aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica), istoplasmosi, sporotricosi, paracoccidioi­domicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.

4.2 posologia e modo di somministrazione

AI fine di assicurare un assorbimento ottimale, è essenziale assumere il farmaco immediatamente dopo uno dei pasti principali.

La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera.

Terapia delle infezioni micotiche superficiali

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Poiché l’eliminazione del farmaco dalla pelle è più lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e micologici ottimali sono raggiunti 2 – 4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento.

Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti.

Terapia delle infezioni micotiche sistemiche

Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell’infezione trattata.

Popolazione pediatrica

I dati clinici sull’impiego di itraconazolo soluzione orale nei pazienti pediatrici sono limitati; pertanto l’uso in età pediatrica non è consigliato salvo che il beneficio potenziale superi il rischio potenziale (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi delle infezioni fungine : non sono disponibili dati sull’efficacia del prodotto nei bambini neutropenici. Esiste un’esperienza limitata sulla sicurezza del prodotto con 5 mg/kg al giorno somministrati in due dosi (vedere paragrafo 4.8).

4.3 controindicazioni

Itraconazolo Teva è controindicato nei casi di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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II farmaco è controindicato in gravidanza accertata o presunta, ad eccezione di situazioni che rappresentano un pericolo per la vita (vedere paragrafo 4.6).

Tutte le donne in età fertile, pertanto, devono mettere in atto adeguate misure contraccettive durante il trattamento con Itraconazolo Teva e mantenerle fino al mestruo successivo alla fine del periodo di trattamento.

La co-somministrazione di alcuni substrati del CYP3A4 con Itraconazolo Teva è controindicata. L’aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali, causata dalla co-somministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi al punto che potrebbero verificarsi situazioni potenzialmente gravi. Ad esempio, l’aumento della concentrazione plasmatica di alcuni di questi medicinali può portare ad un prolungamento del QT ed a tachiaritmie ventricolari incluso qualche caso di torsione di punta, un’aritmia potenzialmente fatale (esempi specifici sono elencati al paragrafo 4.5).

Itraconazolo Teva non deve essere somministrato a pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare, per esempio pazienti che hanno o hanno avuto insufficienza cardiaca congestizia, ad eccezione dei casi in cui vi è la necessità di trattare infezioni potenzialmente pericolose per la vita o altre gravi infezioni (vedere paragrafo 4.4.).

Itraconazolo Teva è controindicato, inoltre, in caso di insufficienza epatica moderata o grave.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Effetti cardiaci

– In uno studio su volontario sano con Itraconazolo IV è stata osservata una transitoria riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l’evento si è risolto prima dell’infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per quanto riguarda la formulazione orale è sconosciuto.

– Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo e l’Itraconazolo è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia.

Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati più frequentemente fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere totali inferiori; ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo.

Itraconazolo Teva non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come l’importanza clinica dell’indicazione, il regime posologico e i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; patologia polmonare significativa come la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale e altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi della insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento per quanto riguarda segni e sintomi della insufficienza cardiaca congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero apparire durante il trattamento Itraconazolo Teva deve essere sospeso.

– I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell’itraconazolo; l’itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto, è necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti per un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.5).

Possibili interazioni

– La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente, pericolo di vita e/o morte improvvisa. I medicinali controindicati, non raccomandati o raccomandati per l’uso con cautela in associazione ad itraconazolo sono elencati al paragrafo 4.5.

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– L’itraconazolo non deve essere utilizzato nelle due settimane successive all’interruzione del trattamento con induttori dell’enzima CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni). L’uso di itraconazolo con questi farmaci può portare a livelli plasmatici sub-terapeutici di itraconazolo e quindi al fallimento della terapia.

Ridotta acidità gastrica

– L’assorbimento del farmaco è ridotto se l’acidità gastrica diminuisce. I farmaci antiacidi (p.e. idrossido di alluminio) devono essere somministrati almeno due ore dopo l’assunzione di Itraconazolo Teva. Nei pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS o pazienti in trattamento con farmaci antisecretori (p.e. H2-antagonisti, inibitori della pompa protonica) è consigliabile somministrare Itraconazolo Teva con una bevanda acida (come una cola non dietetica). L’attività antimicotica deve essere monitorata e la dose di itraconazolo aumentata, se ritenuto necessario (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Popolazione pediatrica

– I dati sull’uso pediatrico del farmaco sono limitati; pertanto l’impiego in tal senso deve essere destinato solo a quei bambini in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Effetti epatici

– Con l’utilizzo di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi ha coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche. Alcuni di questi casi si sono osservati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con Itraconazolo Teva deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite quali appetito ridotto, nausea, vomito, stanchezza, dolore addominale o cromaturia. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere fatto un controllo della funzionalità epatica. Nei pazienti con livelli elevati o anormali degli enzimi epatici o con patologia attiva del fegato o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con Itraconazolo Teva è fortemente sconsigliato a meno che non ci sia una grave situazione o un pericolo di vita e il beneficio atteso superi i rischi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica nei pazienti con preesistenti anomalie epatiche o in coloro che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

– Sono disponibili dati limitati sull’uso orale di itraconazolo nei pazienti con insufficienza epatica. Deve essere prestata cautela quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione di pazienti.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa quando assumono itraconazolo. Si raccomanda di tenere in considerazione l’emivita di eliminazione prolungata osservata in uno studio clinico con itraconazolo capsule a dose orale singola nei pazienti cirrotici, anche quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2).

In pazienti con insufficienza epatica moderata o grave è controindicato l’uso di Itraconazolo Teva (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale

– Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza renale. La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questi pazienti, monitorarne i livelli plasmatici e, ove necessario, correggere il dosaggio.

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Uso nei pazienti anziani

– I dati clinici sull’uso di Itraconazolo capsule nei pazienti anziani sono limitati. Itraconazolo Teva non deve essere utilizzato in questi pazienti a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale.

In generale si raccomanda che la scelta della dose per un paziente anziano debba tenere in considerazione la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza concomitante di patologie o altre terapie farmacologiche.

Perdita dell’udito

– È stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti trattati con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina che è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni pazienti tale perdita può essere permanente.

Pazienti immunocompromessi

– In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d’organo), la biodisponibilità orale di Itraconazolo Teva può risultare diminuita.

Pazienti con micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita

– A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2) l’Itraconazolo Teva capsule non è raccomandato come terapia iniziale in pazienti ad immediato pericolo di vita.

Pazienti con AIDS

– Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante deve valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento.

Fibrosi cistica

– Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, la variabilità dei livelli terapeutici di itraconazolo è stata osservata con un dosaggio allo steady state di itraconazolo soluzione orale di 2,5 mg/kg due volte al giorno. Le concentrazioni allo steady state > 250 ng/mL sono state raggiunte all’incirca nel 50% dei soggetti con età superiore ai 16 anni, ma in nessuno dei pazienti con età inferiore ai 16 anni. Se un paziente affetto da fibrosi cistica non ha risposto a Itraconazolo Teva, bisogna prendere in considerazione il passaggio ad una terapia alternativa.

Neuropatia

– L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione del farmaco, deve indurre la sospensione del trattamento.

Ipersensibilità crociata

– Sono disponibili informazioni limitate sull’ipersensi­bilità crociata tra itraconazolo ed altri antimicotici azolici. È necessario valutare l’opportunità di trattare con Itraconazolo Teva capsule pazienti che abbiano dimostrato ipersensibilità nei confronti di altri azoli.

Resistenza crociata

– Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano ceppi di Candida spp , resistenti a fluconazolo non è detto che questi siano resistenti anche ad itraconazolo. In ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.

Il medicinale contiene saccarosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’itraconazolo è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4.

Altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o che modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di itraconazolo. In maniera analoga, l’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore della glicoproteina-P. In caso di uso concomitante di medicinali, si raccomanda di consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per informazioni sulla via metabolica e l’eventuale necessità di aggiustamento delle dosi.

Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo.

I medicinali che riducono l’acidità gastrica (es. farmaci neutralizzanti l’acidità come idrossido di alluminio o soppressori della secrezione acida come gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica) interferiscono con l’assorbimento di itraconazolo dalle capsule di itraconazolo. Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo capsule: Si raccomanda di somministrare itraconazolo con una bevanda acida (come una cola non dietetica) dopo il trattamento concomitante con medicinali che riducono l’acidità gastrica.

Si raccomanda di somministrare i medicinali che neutralizzano l’acido (es. alluminio idrossido) al massimo 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto Itraconazolo Teva.

Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e aumentare la dose di itraconazolo se ritenuto opportuno.

La co-somministrazione di itraconazolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire la biodisponibilità di itraconazolo e di idrossi-itraconazolo di entità tale da poterne ridurre l’efficacia.

Gli esempi includono:

– Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo ), rifampicina.

– Anticonvulsivi: carbamazepina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), fenobarbitale, fenitoina.

– Antidepressivi: Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ).

– Antivirali: efavirenz, nevirapina.

Pertanto, la somministrazione di potenti induttori di CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata.

Si raccomanda di evitare l’uso di questi medicinali da due settimane prima e durante il trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi di una riduzione potenziale di efficacia di itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo.

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di Itraconazolo Potenti inibitori di CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità di itraconazolo. Gli esempi includono:

– Antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina.

– Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir, ritonavir (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere potenziata dall’itraconazolo ) e telaprevir.

Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo capsule. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che prendono itraconazolo in concomitanza a potenti inibitori di CYP3A4 per segni o sintomi di aumento o prolungamenti degli effetti farmacologici di itraconazolo e, se necessario, diminuirne la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica di itraconazolo.

Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo

Itraconazolo e il suo maggior metabolita, idrossi-itraconazolo, possono inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da CYP3A4 e possono inibire il trasporto dei medicinali mediante la

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glicoproteina-P, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e/o dei loro metaboliti attivi quando somministrati con itraconazolo.

Queste concentrazioni plasmatiche elevate possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi di questi medicinali. I medicinali metabolizzati da CYP3A4 che prolungano l’intervallo QT possono essere controindicati con itraconazolo in quanto l’associazione può portare a tachiaritmia ventricolare, incluso casi di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale.

Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione non rilevabile entro 7–14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in soggetti che ricevono inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere più graduale. Questo è particolarmente importante quando viene iniziata una terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo.

I medicinali che interagiscono con l’itraconazolo sono classificati come segue:

- “Controindicato” : in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo

e per le due settimane successive l’interruzione del trattamento con itraconazolo.

- “Non raccomandato” : si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli eventi avversi. Se non si può evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.

- “Usare con cautela” : si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è co-somministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti sui segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, di ridurne la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.

Sono riportati di seguito alcuni esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo, presentati per classe farmacologica, con consigli riguardanti la co-somministrazione con itraconazolo:

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

a Vedere anche Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo.

Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere diminuita dall’itraconazolo

La co-somministrazione di itraconazolo con il FANS meloxicam può diminuire la concentrazione plasmatica di meloxicam. Si raccomanda di usare meloxicam con cautela quando co-somministrato con itraconazolo, di monitorare i suoi effetti o eventi avversi e, se necessario, di adattarne la dose.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Itraconazolo Teva non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3).

In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).

Sono disponibili poche informazioni sull’uso di Itraconazolo durante la gravidanza. Nella fase di farmacovigilanza, si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito-urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi e anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di Itraconazolo.

Studi epidemiologici sull’esposizione a Itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti è stata sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.

Fertilità

Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con Itraconazolo Teva e continuarle ad usare fino alla mestruazione successiva al periodo di fine del trattamento con Itraconazolo Teva.

Per informazioni sui dati di fertilità nell’animale, vedere paragrafo 5.3.

Allattamento

Solo una piccolissima quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Nel somministrare Itraconazolo Teva ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino reazioni avverse in alcune circostanze, come ad esempio capogiri, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate durante il trattamento con Itraconazolo capsule identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono mal di testa, dolore addominale e nausea.

Le ADR più gravi sono reazione allergiche gravi, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi. Fare riferimento alla sottosezione Tabella riassuntiva delle reazioni avverse per le frequenze e per le altre ADR osservate. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per informazioni aggiuntive sugli altri effetti gravi.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con Itraconazolo capsule che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi e da segnalazioni spontanee.

La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi.

Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10);

Comune (≥1/100, <1/10);

Non comune (≥1/1000, <1/100);

Raro (≥1/10.000, < 1/1000);

Molto raro (<1/10.000);

Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

*vedere paragrafo 4.4.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

La seguente lista di ADR associate ad itraconazolo sono state riportate negli studi clinici con la soluzione orale e/o con la formulazione ev.

Patologie del sistema emolinfopoietico granulocitopenia, trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario reazione anafilattoide

Disturbi del metabolismo e della nutrizione iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia

Disturbi psichiatri stato confusionale

Patologie del sistema nervoso

neuropatia periferica, capogiro, sonnolenza

Patologie cardiache

insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia

Patologie vascolari ipertensione, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche edema polmonare, disfonia, tosse, dolore toracico

Patologie gastrointestinali

disturbo gastrointestinale

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Patologie epatobiliari

insufficienza epatica, epatite, itterizia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo esantema eritematoso, iperidrosi

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

mialgia, artralgia

Patologie renali e urinarie

insufficienza nella funzione renale, incontinenza urinaria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione edema generalizzato, edema della faccia, piressia, dolore, fatica, brividi

Esami diagnostici

alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, latticodeidrogenasi ematica aumentata, urea ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzima epatico aumentato, esame delle urine anormale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di itraconazolo capsule è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni che hanno partecipato a 14 studi clinici (4 in doppio cieco controllati con placebo; 9 in aperto;

1 studio con una fase in aperto seguita da una fase in doppio cieco). Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di itraconazolo capsule per il trattamento di infezioni micotiche e hanno fornito dati di sicurezza.

Sulla base di dati aggregati sulla sicurezza provenienti da questi studi clinici, le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente riportate nei pazienti pediatrici erano mal di testa (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), anormale funzionalità epatica (1,2%), ipotensione (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%). In generale, la natura delle ADR nei pazienti pediatrici è simile a quanto osservato nei soggetti adulti, ma l’incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici.

Sono stati segnalati alcuni casi di arresto cardiaco.

Di seguito sono riportate reazioni avverse identificate nel post-marketing con itraconazolo (tutte le formulazioni).

Disturbi del sistema immunitario : malattia da siero, angioedema, reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione : ipertrigliceri­demia.

Patologie dell’occhio: compromissione della visione (compresi diplopia e visione offuscata).

Patologie dell’orecchio e del labirinto : sordità transitoria o permanente.

Patologie cardiache : insufficienza cardiaca congestizia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : dispnea.

Patologie gastrointestinali : pancreatite.

Patologie epatobiliari : epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite da ipersensibilità, alopecia, fotosensibilità.

Esami diagnostici : creatinfosfochinasi ematica aumentata.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

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4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni

In generale, le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio sono in linea con quelle riportate per l’uso di itraconazolo (vedere paragrafo 4.8).

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Entro la prima ora dall'ingestione si può eseguire una lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno si può somministrare carbone attivo. Itraconazolo non viene rimosso dall’emodialisi.

Non si dispone di un antidoto specifico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotico per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC02.

Itraconazolo, un derivato triazolico, ha un ampio spettro d’azione.

Studi in vitro hanno dimostrato che itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella parete cellulare fungina. Poiché l’ergosterolo è un componente vitale di queste cellule, l’inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antifungino.

Per itraconazolo sono stati stabiliti breakpoints ricavati da infezioni micotiche superficiali e solo per Candida spp (metodologia CLSI M27-A2; non sono disponibili breakpoints per la metodologia EUCAST). I breakpoints proposti per la metodologia CLSI sono: sensibile ≤ 0,125; sensibile dosedipendente 0,25–0,5 e resistente ≥ 1 μg/mL. Non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per i funghi filamentosi.

Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l’uomo, a concentrazioni da ≤ 0,025 a 0,8 μg/ml.

Questi sono:

– dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) , lieviti

(Cryptococcus neoformans, Candida spp. , compresi C. albicans, C. glabrata e C. krusei, Pityrosporum spp. ), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei , e vari altri lieviti e funghi.

- Candida glabrata e Candida tropicalis sono fra le specie di Candida quelle meno suscettibili, con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro.

I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp. ), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

Popolazione pediatrica

La tollerabilità e la sicurezza di itraconazolo soluzione orale sono state studiate nella profilassi delle infezioni fungine in 103 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra gli 0 e i 14 anni (mediana 5 anni) in uno studio clinico di fase III non controllato in aperto. La maggior parte dei pazienti (78%) doveva sottoporsi a trapianto allogenico di midollo osseo a causa di malignità ematologiche. Tutti i pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg/die di itraconazolo soluzione orale come dose singola o dosi separate. Visto il disegno dello studio, non si è potuta ricavare alcuna conclusione formale in merito all’efficacia. Gli eventi avversi più comuni ritenuti sicuramente o possibilmente correlati a itraconazolo sono stati vomito, anomalie della funzionalità epatica e dolori addominali.

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Caratteristiche farmacocinetiche generali

Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo la assunzione per via orale. A causa della sua farmacocinetica non-lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma per somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente in circa 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 mg/mL, 1,1 mg/mL e 2,0 mg/mL dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg b.i.d rispettivamente. L’emivita finale di itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo dose singola e aumenta a 34–42 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7–14 giorni, in base alla dose ed alla durata del trattamento. L’eliminazione plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 mL/min. L’eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa della saturazione del metabolismo epatico.

Assorbimento

Itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazi­one orale.

I picchi plasmatici del medicinale immodificato vengono raggiunti 2 – 5 ore dopo l’assunzione di una singola dose orale. La biodisponibilità assoluta di itraconazolo è circa il 55%. La biodisponibilità orale è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto completo.

Distribuzione

La maggior parte di itraconazolo nel plasma è legato a proteine (99,8%), in maniera particolare all'albumina (99,6% per l’idrossimeta­bolita). Esso ha una marcata attività anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente nel corpo (> 700L), da cui se ne deduce la sua ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma e l’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella pelle, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma.

Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche.

Metabolismo

Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Come è stato dimostrato in studi in vitro , CYP3A4 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo di itraconazolo.

Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un'attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo. La concentrazione plasmatica dell'idrossi-metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo.

Escrezione

L’itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana da una dose di soluzione orale.

L’escrezione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossi-itraconazolo rappresenta meno dell’1% di una dose endovenosa. Sulla base di una dose orale radio-marcata, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose.

Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è correlata alla rigenerazione dell’epidermide. Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella pelle si rileva anche per 2 – 4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale, dove l’itraconazolo può essere rilevato già una settimana dopo l'inizio del trattamento, per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Itraconazolo è prevalentemente metabolizzato nel fegato. Uno studio di farmacocinetica è stato condotto in 6 soggetti sani e 12 con cirrosi ai quali è stata somministrata una dose singola di 100 mg di itraconazolo in capsule. E’ stata osservata una riduzione statisticamente significante nella Cmax media (47%) e un aumento di due volte dell’emivita di eliminazione di itraconazolo (37 ± 17 ore vs. 16 ± 5

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ore) nei soggetti cirrotici rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei pazienti con cirrosi e nei soggetti sani. Non sono disponibili dati nei pazienti con cirrosi per il trattamento a lungo termine con itraconazolo.

Insufficienza renale

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo orale nei pazienti con insufficienza renale. Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con insufficienza renale (uremia: n=7; emodialisi: n=7; e dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m2, l’esposizione, basata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo di emodialisi o emodialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax, e AUC0–8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali ha mostrato ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi.

Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, l’emivita terminale media di itraconazolo nei pazienti con lieve (definita in questo studio come CrCl 50–79 ml/min), moderata (definita in questo studio come CrCl 20–49 ml/min) e grave insufficienza renale (definita in questo studio come CrCl <20 ml/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range delle medie 42–49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale all’itraconazolo, sulla base dell’AUC, era diminuita nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave di circa il 30% e 40%, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale. La dialisi non ha effetti su emivita o clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili limitati dati di farmacocinetica sull’uso di itraconazolo nella popolazione pediatrica.

Sono stati condotti due studi di farmacocinetica su bambini neutropenici di età compresa tra i 6 mesi e i 14 anni ai quali è stata somministrata una dose di 5 mg/kg di itraconazolo soluzione orale una o due volte al giorno. L’esposizione a itraconazolo è stata leggermente maggiore nei bambini più grandi (da 6 a 14 anni) rispetto ai bambini più piccoli. In tutti i bambini le concentrazioni plasmatiche efficaci di itraconazolo sono state raggiunte tra i 3 e i 5 giorni dopo l’inizio del trattamento e mantenute per tutta la durata dello stesso.

Sono stati condotti anche studi clinici di farmacocinetica in bambini ed adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni con itraconazolo capsule, soluzione orale o formulazione endovenosa. Le dosi individuali con le capsule e la soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/giorno, somministrate una volta al giorno o due volte al giorno. La formulazione endovenosa è stata somministrata come singola infusione da 2,5 mg/kg o come infusione da 2,5 mg/kg una o due volte al giorno. Per la stessa dose giornaliera, il dosaggio somministrato due volte al giorno rispetto alla somministrazione in singola dose giornaliera ha dato luogo a fluttuazioni delle concentrazioni che erano comparabili alla singola dose giornaliera negli adulti. Non è stata osservata alcuna dipendenza significativa legata all’età per l’AUC di itraconazolo e la clearance corporea totale, mentre è stata osservata una debole associazione tra età e volume di distribuzione di itraconazolo, Cmax e tasso di eliminazione terminale. La clearance apparente dell’itraconazolo e il volume di distribuzione sembrano essere collegati al peso corporeo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Itraconazolo è stato studiato in una serie standard di studi preclinici di sicurezza.

Gli studi di tossicità acuta con itraconazolo nei topi, ratti, cavie e cani indicano un ampio margine di sicurezza. Sub studi di tossicità orale nei ratti e nei cani hanno evidenziato numerosi organi o tessuti bersaglio: la corteccia surrenale, il fegato e il sistema dei fagociti mononucleati, sono emersi anche disturbi del metabolismo dei lipidi che si manifestano con xantomi in vari organi. Ad alti dosaggi di

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itraconazolo, studi istologici della corticale del surrene hanno mostrato un rigonfiamento reversibile con ipertrofia cellulare della zona reticolare e fascicolata, che è associata talvolta ad un assottigliamento della zona glomerulare. Alti dosaggi possono provocare alterazioni epatiche reversibili. Si sono riscontrate leggere anomalie nelle cellule sinusoidali e vacuolazione degli epatociti (quest'ultima segno di una disfunzione cellulare) ma senza epatite o necrosi epatocellulare evidente. Modifiche istologiche del sistema dei fagociti monocellulari si evidenziano principalmente attraverso la presenza più elevata di materiale proteinaceo in vari tessuti parenchimali.

Non ci sono indicazioni di potenziali effetti mutageni di itraconazolo.

Itraconazolo non è un cancerogeno primario in ratti e topi. Nei ratti maschi, comunque, c'è un'incidenza maggiore di sarcomi nei tessuti molli, che è attribuibile all'incremento di reazioni non-neoplastiche, di infiammazione cronica del tessuto connettivo in relazione al colesterolo aumentato e alla colesterosi nel tessuto connettivo.

L’itraconazolo non ha un’influenza primaria sulla fertilità. Si è scoperto un aumento dose-dipendente di tossicità materna, embriotossicità, e teratogenicità nei ratti e nei topi ad alte concentrazioni. Nei ratti, la teratogenicità consiste in difetti della muscolatura scheletrica; nei topi nella comparsa di encefalocele e macroglossia.

In cani giovani si è osservata una minore densità ossea totale dopo una somministrazione cronica di itraconazolo.

In tre studi tossicologici sui ratti, itraconazolo ha indotto difetti ossei. Questi difetti comprendono una diminuzione dell’attività del piatto osseo, un assottigliamento della compatta delle ossa larghe e un’incrementata fragilità ossea.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

All’interno della capsula : zucchero sfere, ipromellosa e polossameri.

Costituenti della capsula : gelatina, titanio diossido (E171), giallo chinolina (E104) e indigotina (E132).

6.2 incompatibilità

Nessuna conosciuta.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in AL/AL da 8 capsule confezionato in scatole di cartone litografato contenenti il foglio illustrativo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

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7. titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Itraconazolo Teva 100 mg capsule rigide – 8 capsule – A.I.C. n. 036377012

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 Maggio 2005

Data del rinnovo più recente: 19 Maggio 2010