IRINTO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Irinto 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1ml di concentrato contiene 20 mg di Irinotecan cloridrato triidrato (equivalente a 17,33 mg/ml di irinotecan).

Ogni flaconcino di 2 ml contiene 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato .

Ogni flaconcino di 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato .

Ogni flaconcino di 15 ml contiene 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

Ogni flaconcino di 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

Eccipienti: ogni millilitro di soluzione contiene 45 mg di sorbitolo (E420).

Ogni millilitro di soluzione contiene 0.138 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Irinto è una soluzione limpida gialla.

pH: 3,0 – 4,0

Osmolalità: 265–350 mosmol/kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Irinto è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato colorettale.

Irinto in combinazione con Cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto KRAS wild-type esprimente il recettore per l’epidermal growth factor (EGFR), che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica oppure dopo fallimento della terapia citotossica contenente irinotecan.

Irinto in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e Bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Irinto in combinazione con capecitabina con o senza Bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colorettale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Da utilizzare solo in pazienti adulti. Irinto soluzione per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica.

Posologia

In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati):

Il dosaggio raccomandato di Irinto è di 350 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 – 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6 ).

In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati)

La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (vedere paragrafo 5.1)

La dose raccomandata di Irinto è 180 mg/m2 somministrata ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 – 90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.

Per la posologia e modo di somministrazione in concomitanza con Cetuximab, consultare le informazioni per questo medicinale.

Normalmente, si impiega la stessa dose di Irinotecan come quella somministrata nell’ultimo ciclo del precedente regime contenente Irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima di un’ora dal termine dell’infusione di Cetuximab.

Per la posologia e il modo di somministrazione di Bevacizumab, consultare il rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Per la posologia e il modo di somministrazione della combinazione di capecitabina, vedere la sezione 5.1 e fare riferimento alle sezioni appropriate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Irinto deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi di grado 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sono rientrati e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.

All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinto, e se del caso di 5-FU, deve essere diminuita in accordo con il grado di eventi avversi più gravi osservati durante l’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1–2 settimane fino a completo recupero degli eventi avversi correlati al trattamento.

Con i seguenti eventi avversi, applicare una riduzione compresa tra il 15 e il- 20 % della dose di Irinto e/o di 5-FU se del caso:

Le raccomandazioni per l’adattamento della dose di Cetuximab quando somministrato in combinazione con Irinotecan devono essere seguite conformemente alle informazioni sul prodotto di questo medicinale.

In associazione con capecitabina per pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg / m² due volte al giorno, in base al riassunto delle caratteristiche del prodotto per la capecitabina. Fare riferimento anche alle raccomandazioni per le modifiche della dose in regime di associazione riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per la capecitabina.

Il trattamento con Irinto deve essere continuato finché si osserva una oggettiva progressione della malattia e se non compaiono sintomi di tossicità inaccettabili.

In monoterapia:

Valori di bilirubinemia (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità ULN), nei pazienti con stato di prestazione WHO ≤ 2, stabiliscono la dose iniziale di Irinto. In questi pazienti con iperbilirubinemia e un tempo di protrombina maggiore del 50%, la clearance di Irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2), esiste pertanto un maggiore rischio di tossicità ematica. In questa popolazione di pazienti si deve quindi effettuare un monitoraggio dell’emocromo completo settimanale.

Non sono disponibili dati per pazienti con ridotta funzionalità epatica trattati con irinotecan in terapia di combinazione.

Poiché con questo medicinale non sono stati condotti studi specifici in questo gruppo di pazienti, l’uso di Irinto in pazienti con funzionalità renale alterata non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Anziani

Non sono stati eseguiti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni vitali, in questa popolazione la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

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– Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’Irinotecan cloridrato triidrato o ad uno degli eccipienti di Irinto.

– Malattie infiammatorie croniche dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4).

– Allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 4.4).

– Valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4).

– Grave insufficienza midollare.

– ‘Performance status WHO’ > 2.

– Uso concomitante dell’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Per le controindicazioni aggiuntive di Cetuximab o di Bevacizumab, o capecitabina consultare le informazioni sul prodotto di questi medicinali.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso di Irinto deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di terapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di terapie antineoplastiche.

Data la natura e l’incidenza di effetti indesiderati, Irinto dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso in relazione ad eventuali fattori di rischio:

Quando Irinto è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di dosaggio ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato per i pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.

I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere cioè più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinto e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo medio di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di Irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.

I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con ‘Performance Status’ > 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.

Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico appropriato sarà prescritto dal medico che ha somministrato Irinto. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la

diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinto della comparsa della diarrea.

Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da Loperamide ad alte dosi (4 mg per cominciare, e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la Loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore, a causa del rischio di ileo paralitico, e il trattamento deve durare almeno 12 ore.

Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.

Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per il controllo della diarrea nei seguenti casi:

 Diarrea associata a febbre,

 Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa),

 Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di Loperamide.

La Loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti di trattamento con il medicinale hanno presentato diarrea ritardata.

Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave nei cicli successivi si raccomanda una riduzione della dose (vedere 4.2).

Negli studi clinici, la frequenza della neutropenia NCI CTC di grado 3 e 4 è stata significativamente più alta nei pazienti che hanno ricevuto precedente irradiazione pelvica / addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli basali di bilirubina sierica di 1,0 mg / dL o più hanno anche avuto una probabilità significativamente maggiore di sperimentare neutropenia di grado 3 o 4 di primo ciclo rispetto a quelli con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg / dL.

Si raccomanda di effettuare un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con Irinto. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. Le neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili ≤ 1000cellule/mm3) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.

Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere il paragrafo 4.2 )

Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. In questi pazienti deve essere effettuato un controllo completo dell’emocromo.

Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.

Il monitoraggio settimanale del conteggio completo dei globuli deve essere condotto nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, a causa della diminuzione della clearance dell’Irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e pertanto questi presentano un rischio più elevato di ematotossicità. Per i pazienti con valori di bilirubina >3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere il paragrafo 4.3).

Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con Irinotecan. Nausea e vomito sono stati spesso riportati. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile.

Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) salvo nei casi in cui siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8).

Questi sintomi possono essere osservati durante o poco dopo l'infusione di irinotecan, si ritiene che siano correlati all'attività anticolinesterasica del composto parent dell’irinotecan e si prevede che si verifichino più frequentemente con dosi più elevate di irinotecan

Si deve usare cautela nei pazienti con asma. Se il paziente riporta una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di Irinto.

Durante la terapia con Irinotecan, non sono comuni le malattie interstiziali polmonari che si presentano come infiltrati polmonari. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I probabili fattori di rischio associati allo sviluppo di infiltrati polmonari sono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, radioterapia e l’uso di fattori di crescita. I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con Irinotecan.

Sebbene l’irinotecan non sia vescicante, si deve fare attenzione ad evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere tenuto sotto osservazione per individuare segni di infiammazione. Nel caso si verifichino stravasi, arrossamento al sito di iniezione, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio.

Nei pazienti anziani, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, per esempio la funzionalità epatica, la riduzione della dose di Irinotecan in questa popolazione richiede maggiore cautela (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti non devono essere trattati con Irinto fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).

Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta.

Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicazioni di infezioni o alla disidratazione correlata a nausea, vomito o diarrea. Sono stati riportati anche rari casi di disfunzione renale dovuti a sindrome da lisi tumorale.

Non si possono escludere interazioni tra Irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari. Poichè Irinto ha attività anticolineste­rasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del Suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non-depolarizzanti.

Numerosi studi hanno evidenziato che il trattamento concomitante con farmaci anticonvulsivanti citocromo CYP3A-inducenti (per es. Carbamazepina, Fenobarbitale o Fenitoina) comporta una ridotta esposizione all’Irinotecan, al SN-38 e al SN-38 glucuronato e ridotti effetti farmacodinamici.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Gli effetti di questi farmaci anticonvulsivanti si riflettevano in un calo dell’AUC del SN-38 e del SN-38G del 50% o più. In aggiunta all’induzione degli enzimi P450 3A, la maggiore glucuronizzazione e maggiore escrezione biliare possono avere un ruolo importante nella ridotta esposizione all’Irinotecan e ai suoi metaboliti.

Uno studio ha evidenziato che il trattamento concomitante con Ketoconazolo comportava un calo dell’AUC del suo principale metabolita ossidativo APC del 87% e un aumento dell’AUC del SN-38 del 109% rispetto all’Irinotecan somministrato in monoterapia.

Si deve prestare attenzione ai pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti inibire (per es. Ketoconazolo) o indurre (per es. Carbamazepina, Fenobarbitale, Fenitoina, Rifampicina) il metabolismo del farmaco tramite P 450 3A4. Il trattamento concomitante di Irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’Irinotecan e deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

In un piccolo studio farmacocinetico (n=5), in cui l’Irinotecan 350 mg/m2 era somministrato in concomitanza con 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ), si riportava un calo delle concentrazioni plasmatiche del 42% del metabolita attivo dell’Irinotecan, l’SN-38.

L’erba di San Giovanni diminuisce i livelli plasmatici di SN-38, ne consegue che non deve essere somministrato insieme all’Irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

La cosomministrazione di 5-fluorouracile/acido folinico nel regime di associazione non modifica la farmacocinetica dell’Irinotecan.

Atazanavir solfato. La co-somministrazione di atazanavir solfato, un inibitore del CYP3A4 e UGT1A1, ha il potenziale di aumentare l'esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. Il medico deve tenerne conto quando somministra questi farmaci in associazione.

Interazioni comuni a tutti i citotossici:

L'uso di anticoagulanti è comune a causa di un aumentato rischio di eventi trombotici nelle patologie tumorali. Se viene ritenuta appropriata una terapia con anticoagulanti antagonisti della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza di monitoraggio dell’ INR (International Normalized Ratio), a causa del loro ristretto margine terapeutico, dell'elevata variabilità individuale di trombogenicità sanguigna e la possibilità di interazioni tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale.

Uso contemporaneo controindicato

-Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione fatale generalizzata ai vaccini

Uso contemporaneo non raccomandato

Vaccini vivi attenuati (eccetto la febbre gialla): rischio di possibile malattia sistemica fatale (ad esempio infezioni). Questo rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa di una malattia preesistente.

Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite)

– Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione di assorbimento intestinale della fenitoina da parte del medicinale citotossico o rischio di aumentata citotossicità a seguito dell’aumento del metabolismo epatico della fenitoina.

Uso concomitante da prendere in considerazione

-Ciclosporina, Tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione

Non vi è evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o vice versa.

I risultati di uno studio sull’interazione farmaco-farmaco non hanno dimostrato un effetto significativo del bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non preclude un eventuale aumento della tossicità secondario ai loro effetti farmacologici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentonon ci sono dati sull’uso di irinotecan in donne in gravidanza. irinotecan è risultato embriotossico e teratogenico negli animali. in base ai risultati degli studi sugli animali e al meccanismo d’azione dell’irinotecan, questo medicinale non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

Le donne in età fertile e gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci durante e fino a 1 mese e 3 mesi dopo la terapia rispettivamente.

Non vi sono dati sull’uomo relativi all’effetto dell’irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati eventi avversi da irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3).

14C-Irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratte che allattano. Non è noto se l’Irinotecan venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la possibilità di reazioni avverse nei neonati, l’allattamento è controindicato durante la terapia con Irinto (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore successive alla somministrazione di Irinto, e di non guidare veicoli o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.

4.8 effetti indesiderati

STUDI CLINICI

I dati sulle reazioni avverse sono stati ampiamente raccolti da studi sul tumore metastatico colorettale: le frequenze sono di seguito descritte. Le reazioni avverse per le altre indicazioni si ritiene siano simili a quelle per il cancro colorettale.

Le reazioni avverse più comuni (> 1/10), dose-limitanti di Irinotecan sono la diarrea ritardata (che si manifesta oltre le 24 ore dopo la somministrazione) e patologie ematiche compresa la neutropenia, l’anemia e la trombocitopenia.

La neutropenia è l’effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir era di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia sia per l’uso in terapia di combinazione.

E’ stata riportata comunemente grave sindrome colinergica acuta transitoria.

I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, sudorazione, miosi e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le

prime 24 ore dopo l’infusione di Irinotecan. Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).

MONOTERAPIA

Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m2 in monoterapia.

Gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di decrescente gravità entro ciascun sottogruppo di frequenza.

Gli effetti indesiderati sono definiti come: Molto comune: > 1/10, Comune: > 1/100 , < 1/10, Non comune: > 1/1.000 , < 1/100, Raro: > 1/10.000 , < 1/1.000, Molto raro < 1/10.000;

Reazioni avverse segnalate con irinotecan in monoterapia (350 mg/m2 ogni 3 settimane)

Descrizione di alcune reazioni avverse (monoterapia)

Grave diarrea è stata osservata nel 20% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, il 14% ha grave diarrea. Il tempo mediano di insorgenza della prima scarica liquida è stato di 5 giorni dopo l’infusione di irinotecan.

Nausea e vomito erano gravi in circa il 10% dei pazienti trattati con antiemetici

Costipazione è stata osservata in meno del 10% dei pazienti

Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli di trattamento valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm3 compreso il 7,6% con una conta di neutrofili < 500 cellule/mm3. Il recupero totale è generalmente stato raggiunto entro il giorno 22.

Febbre con grave neutropenia è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli di trattamento. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% dei pazienti (1,1% dei cicli di trattamento), con esito fatale in 2 casi.

Anemia è stata riportata nel 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenia (< 100.000 cellu­le/mm3) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nel 1,8% dei cicli di trattamento con lo 0,9% dei pazienti con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm3 e nello 0,2% dei cicli. All’incirca la totalità dei pazienti mostrava un recupero entro il 22° giorno.

Grave transitoria sindrome colinergica è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia.

Astenia è risultata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita. Febbre in assenza di infezione e senza concomitante grave neutropenia si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia.

Un aumento transitorio da lieve a moderato dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcaline o bilirubina è stato osservato nel 9.2%, 8,1% e 1.8% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche progressive.

Aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina sono stati osservati nel 7.3% dei pazienti.

TERAPIA DI ASSOCIAZIONE

Le seguenti reazioni avverse sono correlate alla somministrazione di Irinotecan.

Non vi è alcuna evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o vice versa. In combinazione con Cetuximab, gli effetti indesiderati aggiuntivi riportati erano quelli previsti per il Cetuximab (come rash tipo acne nell’88%). Per informazioni sulle reazioni avverse dell’irinotecan in associazione con cetuximab consultare anche i rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: Molto comune, reazioni avverse al medicinale di qualunque grado : trombosi/embolia; comune, reazioni avverse al farmaco di qualunque grado : reazioni di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4 : neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina.

Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina

in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: comune, reazioni avversa di grado 3 e 4 : neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia cardiaca/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina e bevacizumab, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina e bevacizumab.

L’ipertensione di grado 3 è risultato il principale rischio significativo coinvolto nell’aggiunta di bevacizumab al bolo di irinotecan/5 fluorouracile/acido folinico. In aggiunta c’è stato un piccolo aumento per la chemioterapia negli eventi avversi di grado 3/4 per diarrea e leucopenia con questo regime in confronto a pazienti che ricevevano in bolo solo irinotecan/5 fluorouracile/acido folinico.

Per le altre informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con Bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab.

Irinotecan è stato studiato in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico per il cancro metastatico colorettale.

I dati di sicurezza delle reazioni avverse da studi clinici dimostrano molto comunemente NCI eventi avversi di grado 3 o 4 possibilmente o probabilmente correlate nel sangue e nel sistema linfatico, disturbi gastrointestinali, e disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo secondo la classificazione MedDRA.

Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 145 pazienti trattati con Irinotecan in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m2.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Grave diarrea è stata osservata nel 13.1% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, il 3.9% ha grave diarrea.

Una bassa incidenza di grave nausea e vomito è stata osservata (2.1% e 2.8% dei pazienti rispettivamente).

Costipazione relativa ad irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3.4% dei pazienti

Neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed è risultata grave per il 9.8% dei pazienti (conta neutrofili < 500 cellule/mm3).

Dei cicli valutabili, il 67.3% aveva una conta neutrofila al di sotto di 1000 cellule/mm3 compreso un 2.7% con una conta neutrofila < 500 cellule/mm3. Recupero totale è stato raggiunto entro 7–8 giorni.

Febbre con grave neutropenia è stata segnalata nel 3.4% dei pazienti e nello 0.9% dei cicli.

Si sono avuti episodi di infezioni in circa il 2% dei pazienti (0.5% dei cicli) ed erano associati a grave neutropenia in circa il 2.1% dei pazienti (0.5% dei cicli) ed hanno portato alla morte in 1 caso.

Anemia è stata segnalata nel 97,2% dei pazienti (2.1% con emoglobina < 8g/dl).

Trombocitopenia (< 100.000 cellu­le/mm3) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli di trattamento. Non è stata osservata grave trombocitopenia (<50000 cellule/mm3)

Grave transitoria sindrome colinergica è stata osservata nel 1.4% dei pazienti trattati con terapia di associazione.

Astenia è risultata grave nel 6.2% dei pazienti trattati con terapia in associazione. La relazione causale con irinotecan non è stata stabilita. Febbre in assenza di infezione e senza concomitante grave neutropenia si è verificata nel 6.2% dei pazienti trattati con terapia in associazione.

Aumenti transitori (grado 1 e grado 2) dei livelli sierici sia di SGPT, SGOT, fosfatasi alcaline o bilirubina sono stati osservati nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche progressive. Transitorio grado 3 è stato osservato nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti rispettivamente. Nessun grado 4 è stato osservato.

Aumenti di amilasi e/o lipasi sono stati raramente segnalati.

Rari casi di ipokalemia e iponatremia correlati a diarrea e vomito sono segnalati.

I seguenti eventi farmaco-correlati aggiuntivi sono stati segnalati negli studi clinici con irinotecan: dolore, sepsi, disturbi rettali, monilia gastrointestinale, ipomagnesemia, rash, segni

cutanei, andatura anomala, confusione, mal di testa, sincope, arrossamenti, bradicardia, infezione del tratto urinario, dolore al seno, aumento GGTP, stravaso, sindrome da lisi tumorale, disturbi cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, disturbi vascolari periferici, disordini vascolari), ed eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, accidente cerebrovascolare, tromboflebite profonda, embolo alle estremità inferiori, embolo polmonare, tromboflebiti, trombosi e morte improvvisa). (vedere paragrafo 4.4).

SORVEGLIANZA POST-MARKETING

Le frequenze per la sorveglianza post-marketing non sono note (non possono essere dedotte dai dati disponibili).

Casi infrequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito o sepsi.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio, per dosi fino a circa due volte la dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave. Non è noto alcun antidoto per l’Irinto. Deve essere subito iniziata la terapia di supporto al fine di prevenire la disidratazione secondaria alla diarrea e di trattare le eventuali complicanze infettive.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica: 16.1.4 – antineoplastici ed agenti immunomodulatori; citotossici: Inibitori della Topoisomerasi I.

Codice ATC: L01XX19

Dati sperimentali

L’irinotecan è un derivato semisintetico della Camptotecina. E’ un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi tipo I. E’ metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti producendo così SN-38, risultato più attivo dell’Irinotecan sulla topoisomerasi tipo I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo- dipendente e specifica per la fase S.

In vitro, l’Irinotecan e l’SN-38 non sono riconosciuti dalla glicoproteina-P (MDR) e l’Irinotecan mostra attività citotossica nei confronti di linee cellulari resistenti alla Doxorubicina e alla Vinblastina.

Inoltre, l’Irinotecan ha un’ampia attività antitumorale in vivo contro modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario MX-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16). L’irinotecan è attivo anche contro tumori che esprimono la glicoproteina-P (MDR) (leucemie P388 resistenti a Doxorubicina e Vincristina).

Oltre all’attività antitumorale di Irinotecan, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilco­linesterasi.

Dati clinici

Terapia di combinazione per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico

E’ stato condotto uno studio di fase III sul trattamento di prima linea di 385 pazienti precedentemente non trattati, con carcinoma metastatico del colon-retto con somministrazione dei farmaci ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) oppure una volta la settimana. Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 si somministra Irinotecan alla dose di 180 mg/m2 ogni 2 settimane seguito da infusione di AF (200 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e 5-FU (400 mg/m2 in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m2 in infusione endovenosa di 22 ore). Al giorno 2 AF e 5-FU venivano somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nel trattamento settimanale, la dose di Irinotecan a 80 mg/m2 è stata seguita da infusione di AF (500 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5-FU (2.300 mg/m2 in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.

Nello studio sulla terapia di combinazione con i 2 schemi posologici sopra descritti, l’efficacia di Irinotecan cloridrato è stata valutata in 198 pazienti trattati:

5FU: 5-fluorouracile FA: acido folinico NS: non significativo

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

*come da protocollo di analisi della popolazione

Nel programma settimanale, l’incidenza di grave diarrea era del 44.4% in pazienti trattati con Irinto in associazione a 5FU/AF e del 26.5% in pazienti trattati con solamente 5FU/AF.

L’incidenza di grave neutropenia (conta neutrofoli <500 cellule/mm3) era del 5.8% in pazienti trattati con Irinto in associazione a 5FU/AF e del 2.4/ in pazienti trattati con solo 5FU/AF.

Inoltre, il tempo mediano per definire il deterioramento del Performance Status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con Irinotecan in combinazione con 5-FU/AF rispetto al gruppo 5-FU/AF (p=0,046) da solo.

In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo di comparsa di un deterioramento definitivo è sempre avvenuto più tardi nei gruppi trattati con Irinotecan. Lo stato di salute globale/qualità della vita è stato lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con Irinotecan in combinazione, a sostegno del fatto che l’efficacia di Irinotecan in combinazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.

In terapia di combinazione con Bevacizumab

Uno studio clinico controllato in doppio cieco e randomizzato di fase III ha valutato bevacizumab in combinazione con Irinotecan/5-FU/AF come terapia di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico (studio AVD2170g). L’aggiunta di Bevacizumab alla combinazione di Irinotecan/5-FU/AF causava un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale. Il beneficio clinico, misurato dalla sopravvivenza totale, era evidente in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, compresi quelli definiti per età, sesso, stato di prestazione, localizzazione del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. Consultare anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab. Nella tabella in basso si riassumono i risultati sull’efficacia dello studio AVF2107g.

a 5mg/kg ogni 2 settimane; b rispetto al braccio controlli

In terapia di combinazione con cetuximab

EMR 62 202–013: questo studio randomizzato in pazienti con cancro del colon-retto metastatico mai trattati precedentemente per la malattia metastatica sono stati confrontati alla combinazione di Cetuximab e Irinotecan più infusione di 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) (599 pazienti) rispetto alla stessa chemioterapia senza Cetuximab (599 pazienti). La proporzione di pazienti con tumore del tipo KRAS wild-type all’interno della popolazione di pazienti valutabili per lo stato KRAS era del 64%.

I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella che segue:

IC = Intervallo di confidenza, FOLFIRI = Irinotecan più infusione di 5-FU/AF, ORR = frequenza di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o parziale), PFS = tempo di sopravvivenza libero da malattia

Terapia in combinazione con capecitabina

I dati di uno studio randomizzato, controllato di fase III (CAIRO) supportano l'uso di capecitabina ad una dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in combinazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820 pazienti hanno ricevuto in maniera random un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), di seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 il giorno 1) e di terza linea con una capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) in combinazione con oxaliplatin (130 mg/m2 il giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), in combinazione con irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e un trattamento di seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatin (130 mg/m2 il giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea, la media di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione prevista per il trattamento è stata di 5,8 mesi (95% CI, 5,1 –6,2 mesi) per la monoterapia con capecitabina e 7,8 mesi (95% CI, 7,0–8,3 mesi) per XELIRI (p=0,0002).

Dati di un studio intermedio, randomizzato, controllato, multicentrico di fase II (AIO KRK 0604) supportano l'uso di capecitabina ad una dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in combinazione con irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

115 pazienti randomizzati sono stati trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane, seguito da un periodo di riposo di 7 giorni), irinotecan (200 mg/m2 somministrato come infusione della durata di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg somministrato in un tempo dai 30 ai 90 minuti di infusione al giorno 1 ogni 3 settimane);

Un totale di 118 pazienti randomizzati sono stati trattati con capecitabina in combinazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da un periodo di riposo di 7 giorni), oxaliplatino (130 mg/m2 somministrato in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg somministrato in un tempo dai 30 a 90 minuti di infusione il giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nella popolazione programmata per il trattamento è stata dell'80% (XELIRI più bevacizumab) contro il 74% (XELOX più bevacizumab). La percentuale di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stato del 45% (XELOX più bevacizumab) contro il 47% (XELIRI più bevacizumab).

In monoterapia per la terapia di seconda linea del carcinoma del colon- retto metastatico

Sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-FU, con schema di dosaggio ogni 3 settimane. L’efficacia di Irinotecan è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante terapia con 5FU documentata al momento di ingresso nello studio.

NA: Non applicabile

*: Statisticamente significativo

Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con lo schema di dosaggio ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.

Inoltre, sono stati condotti degli studi di fase II non-comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125 mg/m2 somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per 4 settimane consecutive seguite da 2 settimane di riposo. In tali studi, il tempo mediano di insorgenza di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza paragonabile è stato osservato su

193 pazienti trattati con lo schema di dosaggio settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m2 rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’11 giorno.

In combinazione con Cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica comprensiva di Irinotecan

L’efficacia della combinazione di Cetuximab e Irinotecan è stata studiata in due studi clinici. Sono stati sottoposti al trattamento di combinazione un totale di 356 pazienti con tumore del colon-retto metastatico EFFR esprimente in cui una recente terapia comprensiva di Irinotecan era fallita e con stato di prestazione Karnofsky del 60% minimo, mentre la maggioranza di essi presentava uno stato di prestazione di Karnofsky > 80%.

EMR 62 202–007: in questo studio randomizzato si è confrontato la combinazione Cetuximab e Irintoecan (218 pazienti) con Cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

IMCL CP02–9923: in questo studio in aperto con braccio singolo si è studiata la terapia di combinazione in 138 pazienti.

I dati di efficacia da questi studi sono riassunti di seguito.

IC = intervallo di confidenza; DCR = disease control rate (pazienti con risposta completa, parziale o malattia stazionaria per almeno 6 settimane ); ORR = objective response rate (pazienti con risposta completa o parziale ); OS = overall survial time (tempo di sopravvivenza totale); PFS progression-free survival (tempo di progressione libero da malattia)

In termini di frequenza di risposta obiettiva (ORR), di controllo della malattia (DCR) e di sopravvivenza libera da malattia (PFS) l’efficacia della combinazione di Cetuximab con Irinotecan era più alta rispetto a Cetuximab in monoterapia. Nello studio randomizzato, non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza complessiva (rapporto di rischio 0,91, p=0,48).

L’intensità degli effetti tossici principali rilevati con irinotecan cloridrato (ad esempio diarrea e leuconeutropenia) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco immodificato e al metabolita SN-38. E’ stata osservata una correlazione significativa tra la tossicità ematologica (diminuzione dei leucociti e dei neutrofili al nadir) o tra l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’irinotecan sia del metabolita SN-38 in monoterapia.

Pazienti con ridotta attività UGT1A1:

La uridina difosfato-glucuronosil 1A1 transferasi (UGT1A1) è coinvolta nella disattivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan, all’ inattivo SN-38 glucuronide (SN-38G). Il gene UGT1A1 è altamente polimorfo, con conseguente capacità metabolica variabile

tra gli individui. Una variante specifica del gene UGT1A1 comprende un polimorfismo nella regione promotrice nota come variante UGT1A1 * 28. Questa variante e altre carenze congenite dell' espressione della UGT1A1 (come le sindromi di Crigler-Najjar e di Gilbert) sono associate ad una ridotta attività di questo enzima.

Dati di meta-analisi indicano che gli individui affetti da sindrome di Crigler-Najjar (tipo 1 e 2) o omozigoti per l’allele della UGT1A1 * 28 (sindrome di Gilbert) sono ad aumentato rischio di tossicità ematologica (grado 3 e 4) in seguito alla somministrazione di irinotecan a dosi moderate o elevate (> 150 mg/m2). Una relazione tra il genotipo UGT1A1 e la comparsa di diarrea indotta da irinotecan non è stata stabilita.

I pazienti noti per essere omozigoti per la UGT1A1 * 28 devono essere trattati con la dose iniziale di irinotecan normalmente indicata. Tuttavia, questi pazienti devono essere monitorati per la tossicità ematologica. Una dose iniziale ridotta di irinotecan deve essere presa in considerazione per i pazienti che hanno manifestato tossicità ematologica con il trattamento precedente. L'esatta percentuale di riduzione della dose iniziale in questa popolazione di pazienti non è stata stabilita e le eventuali successive variazioni di dose devono basarsi sulla tolleranza al trattamento del paziente. (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Non vi sono attualmente dati sufficienti per trarre delle conclusioni sulla utilità clinica della genotipizzazione di UGT1A1.

5.2 proprietà farmacocinetiche

In uno studio di fase I in 60 pazienti con regime di dosaggio di una infusione endovenosa di 30 minuti di 100 a 750 mg/m2 una volta ogni tre settimane, l’Irinotecan ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance media plasmatica era di 15 l/h/m2 e il volume di distribuzione allo steady state (Vdss) aveva un valore di 157 l/m2. L’emivita plasmatica della prima fase del modello trifasico era di 12 minuti, quella della seconda fase era di 2,5 ore e l’emivita della fase terminale era di 14,2 ore. L’SN-38 ha evidenziato un profilo di eliminazione bifasico con un’emivita media di eliminazione nella fase terminale di 13,8 ore. Al termine dell’infusione, alla dose raccomandata di 350 mg/m2, le concentrazioni medie dei picchi di concentrazione plasmatica di Irinotecan e di SN-38 erano rispettivamente 7,7 µg/ml e 56 ng/ml, e la media dei valori dell’area al di sotto della curva (AUC) erano rispettivamente 34 µg.h/ml e 451 ng.h/ml. E’ stata osservata un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici soprattutto per l’SN-38.

Un’analisi di farmacocinetica sull’irinotecan è stata condotta in una popolazione di 148 pazienti con tumore del colon retto metastatico, trattati con diversi schemi e a diverse dosi in studi di fase II. I parametri di farmacocinetica calcolati nel modello tricompartimentale sono risultati molto simili a quelli osservati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno evidenziato che l’esposizione all’Irinotecan (CPT-11) e all’ SN-38 aumenta in maniera proporzionale con la dose somministrata di CPT-11; la loro farmacocinetica è indipendente dal numero di cicli precedenti e dallo schema di trattamento.

Il legame alle proteine plasmatiche in vitro , dell’Irinotecan e del SN-38 era rispettivamente 65% e 95% circa.

Il bilancio di massa e gli studi metabolici condotti con il farmaco marcato con 14-C hanno evidenziato che oltre il 50 % di una dose di Irinotecan somministrata per via endovenosa è escreta nella forma immodificata, il 33 % è eliminata nelle feci soprattutto con la bile e il 22 % attraverso le urine.

Due vie metaboliche sono responsabili ognuna di almeno il 12% della dose:

Ossidazione promossa dall’enzima CYP3A con risultante apertura dell’anello esterno piperidinico con formazione del derivato dell’acido aminopentanoico (PCA) e amina primaria derivata (NPC) (vedere paragrafo 4.5).

Nel plasma l’entità maggiore è l’Irinotecan immodificato, seguito da APC, SN-38-glucuronide e SN-38. Soltanto l’SN-38 ha un effetto citotossico significativo.

La clearance dell’Irinotecan si riduce del 40% circa nei pazienti con bilirubinemia tra 1,5 e 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. In questi pazienti una dose di Irinotecan di 200 mg/m2 comporta un’esposizione plasmatica del farmaco equiparabile a quella riscontrata per 350 mg/m2 nei pazienti con cancro con parametri epatici nella norma.

5.3 dati preclinici di sicurezza

L’Irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleo nei topi. Tuttavia, nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.

Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m2 (che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non è stato riportato alcun tumore correlato al trattamento entro il periodo di 91 settimane dopo la terapia.

Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole e ripetute nei topi, nei ratti e nei cani. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi ematopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia. La gravità di questi effetti è dosecorrelata e reversibile.

Riproduzione

Irinotecan è risultato teratogenico nei ratti e nei conigli a dosi al di sotto della dose terapeutica umana. Nei ratti, i cuccioli nati da animali trattati con anomalie esterne hanno mostrato una diminuzione della fertilità. Ciò non è stato evidenziato nei cuccioli nati morfologicamente normali. Nelle ratte gravide c’è stata una riduzione del peso della placenta e nella prole una riduzione della vitalità fetale e un aumento delle anomalie comportamentali.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sorbitolo (E420)

Acido lattico

Sodio idrossido e/o acido cloridrico (per aggiustare il pH a 3.5)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Irinto non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6 (vedere anche paragrafo 4.2).

6.3 periodo di validità

3 anni.

Solo per uso singolo

Irinto deve essere diluito e usato immediatamente dopo l’apertura.

Dopo diluizione con glucosio 5%, la stabilità fisica e chimica è stata dimostrata per 24 ore quando conservato tra 2°C – 8°C e per 12 ore se conservato tra 25±2°C al riparo dalla luce.

Dopo diluizione con sodio cloruro 0.9%, la stabilità fisica e chimica è stata dimostrata per 12 ore se conservato tra 25±2°C al riparo dalla luce.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, Irinto deve essere usato immediatamente.

Se non utilizzati immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono essere superiori a 24 ore a 2–8 ° C, a meno che la ricostituzione / diluizione (ecc.) non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare al di sotto di 25°C.

Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere dalla luce.

Per le modalità di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Flaconcino in vetro ambrato, con tappo im gomma FluroTec o equivalente e capsula di alluminio flip-off.

Confezionamento:

Confezione con 1 flacone da 2ml

Confezione con 1 flacone da 5ml

Confezione con 1 flacone da 15ml

Confezione con 1 flacone da 25ml

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Manipolazione:

Come per gli altri farmaci antineoplasti­ci/citotossici, Irinto deve essere preparato e maneggiate con attenzione. L’uso di occhiali, maschera e guanti è obbligatorio.

In caso la pelle venga in contatto con il concentrato o con la soluzione diluita, lavare immediatamente ed abbondantemente con acqua e sapone. Se Irinto soluzione o soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con le membrane mucose lavare immediatamente con acqua.

Istruzioni per la diluizione:

Come tutti i farmaci iniettabili, la soluzione di Irinto deve essere preparata in asepsi.

Se si osserva la formazione di un qualsiasi precipitato nei flaconcini o nella soluzione per infusione, il prodotto deve essere eliminato seguendo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.

In condizioni di asepsi, aspirare la quantità necessaria di Irinto dal flaconcino per mezzo di una siringa graduata e iniettarla in una sacca o flacone per infusione da 250 ml contenente soluzione di cloruro di sodio 0,9% oppure soluzione di glucosio 5%. L’infusione deve poi essere mescolata perfettamente per rotazione manuale.

Istruzioni per la protezione per la diluizione

La preparazione deve essere condotta in un area definita per la manipolazione del farmaco (preferibilmente sotto un sistema di flusso di aria laminare verticale). L’area di lavoro deve essere protetta da un rivestimento con carta assorbente usa e getta e plastica.

Abiti protettivi devono essere usati: occhiali protettivi, copricapo, camice e guanti e maschera monouso.

Contenitori aperti come bottiglie per l’iniezione e per l’infusione e tubi, siringhe, cateteri e tubi usati, così come rifiuti citotossici, devono essere considerati rifiuti pericolosi ed eliminati in accordo alle linee guida locali per la gestione dei rifiuti pericolosi.

In caso di versamento, devono essere usati abiti protettivi. I vetri rotti devono essere raccolti e posti in contenitori per i rifiuti speciali. Le superfici contaminate devono essere propriamente risciacquate con abbondante quantità di acqua fredda e lavati attentamente.

I materiali usati per la pulizia devono essere eliminati come rifiuto pericoloso.

In caso Irinto venga in contatto con la pelle, l’area deve essere risciacquata abbondantemente con acqua corrente e quindi lavata con acqua e sapone. In caso di contatto con le membrane mucose, lavare approfonditamente con acqua l’area affetta dal contatto. Se sente qualche disagio contatti il medico. In caso di contatto degli occhi con Irinto, lavarli approfonditamente con una gran quantità di acqua. Contattare immediatamente l’oftalmologo.

Eliminazione

Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere eliminati secondo le procedure ospedaliere standard applicabili ai medicinali citotossici.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B

Fervença

2705–906 Terrugem SNT

Portogallo

Tel: + 351 21 980 84 10

Fax: + 351 21 961 51 02

e-mail:

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Irinto 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione – 1 flaconcino in vetro da 2 ml -A.I.C. n. 045935018

Irinto 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione – 1 flaconcino in vetro da 5 ml -A.I.C. n. 045935020

Irinto 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione – 1 flaconcino in vetro da 15 ml -A.I.C. n. 045935032

Irinto 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione – 1 flaconcino in vetro da 25 ml -A.I.C. n. 045935044

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

GG/MM/AAAA

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO MM/AAAA