IRINOTECAN ACCORD - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Irinotecan Accord 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2

Ogni ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 17,33 mg di irinotecan.

Ogni flaconcino da 2 ml contiene 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato (40 mg/2 ml)

Ogni flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato (100 mg/5 ml)

Ogni flaconcino da 15 ml contiene 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato (300 mg/15 ml)

Ogni flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato (500 mg/25 ml)

Eccipiente con effetto noto:

Ogni ml contiene 45 mg di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione trasparente di colore giallo pallido praticamente priva di particelle. pH nell’intervallo approssimativo compreso tra 3,0 e 3,8 e osmolalità nell’intervallo approssimativo compreso tra 270 e 330 mOsmol/kg.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Irinotecan Accord è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del colon-retto in stadio avanzato:

Irinotecan Accord in associazione con il cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con cancro metastatico del colon-retto che esprimono il recettore per il fattore di crescita epidermico

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(EGFR), KRAS wild-type, che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica o dopo fallimento di una terapia citotossica contenente irinotecan (vedere 5.1).

Irinotecan Accord in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato come trattamento di prima scelta dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.

Irinotecan Accord in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Irinotecan Accord è indicato per i pazienti adulti.

Dopo diluizione Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere infuso in una vena centrale o periferica.

In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati):

La dose raccomandata di Irinotecan Accord è 350 mg/m2 somministrata per infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti ogni 3 settimane (vedere sotto “Modo di somministrazione” e paragrafi 4.4 e 6.6).

In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza):

La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan Accord in associazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state valutate con il seguente schema posologico (vedere paragrafo 5.1):

La dose raccomandata di Irinotecan Accord è 180 mg/m2 somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.

Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con il cetuximab, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questo medicinale.

Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente trattamento a base di irinotecan. L’irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.

Per la posologia e il metodo di somministrazione del bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab.

Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con la capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.

Irinotecan Accord deve essere somministrato dopo remissione di tutti gli effetti indesiderati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea associata al trattamento è completamente risolta.

All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinotecan Accord, e del 5FU quando applicabile, devono essere ridotte in base al grado degli effetti indesiderati più gravi osservati nella infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1 o 2 settimane per permettere la ripresa dagli effetti indesiderati associati al trattamento.

In presenza dei seguenti effetti indesiderati bisogna effettuare una riduzione del 15–20 % della dose di Irinotecan Accord e/o del 5FU, quando applicabile:

Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche della dose di cetuximab somministrato in associazione con l’irinotecan, secondo le informazioni sul prodotto di questo medicinale.

Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab per effettuare modifiche della dose di bevacizumab, quando somministrato in associazione con Irinotecan Accord/5FU/AF.

In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m2 due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione.

Il trattamento con Irinotecan Accord deve essere continuato fino a quando è presente una progressione obiettiva di malattia o una tossicità inaccettabile.

Pazienti con funzione epatica compromessa : In monoterapia: la dose iniziale di Irinotecan Accord deve essere determinata in base ai livelli ematici di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) nei pazienti con Capacità Funzionale ≤ 2. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’ irinotecan è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e quindi il rischio di ematotossicità è aumentato. Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell’emocromo.

Non sono disponibili dati per pazienti con compromissione epatica trattati con Irinotecan Accord in associazione.

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Pazienti con funzione renale compromessa :

poiché non sono stati condotti studi in questa popolazione l’uso di Irinotecan Accord non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa (vedere ai paragrafi 4.4 e 5.2).

Anziani :

non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti vanno sottoposti a un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4).

L’irinotecan non deve essere utilizzato nei bambini.

Precauzioni da adottare prima di manipolare e somministrare il farmaco

Irinotecan concentrato per soluzione per infusione è citotossico. Per le informazioni relative alla diluizione e le precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6. Irinotecan concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato in forma di bolo endovenoso o di infusione endovenosa di durata inferiore a 30 minuti o superiore a 90 minuti.

4.3

Per ulteriori controindicazioni di cetuximab o bevacizumab o capecitabina, fare riferimento alle informazioni di prodotto di questi farmaci.

4.4

L’uso di Irinotecan Accord deve essere riservato ai reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapia antitumorale.

Data la natura e l’incidenza di effetti indesiderati, Irinotecan Accord dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo la valutazione dei benefici attesi in relazione agli eventuali rischi terapeutici:

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associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti uno stretto controllo ospedaliero.

Quando Irinotecan Accord è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema terapeutico di una dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema di somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5.1) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.

I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinotecan Accord e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato il 5° giorno dopo l’infusione di Irinotecan Accord. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare tempestivamente la terapia appropriata.

I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale, quelli con capacità funzionale >2 e le donne. Se non viene trattata in modo appropriato, la diarrea può essere potenzialmente fatale, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.

Appena si presenta la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato Irinotecan Accord. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti devono avere i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa compare. Inoltre, devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinotecan Accord se e quando la diarrea compare.

Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e poi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.

Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.

Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi:

– diarrea associata a febbre;

– grave diarrea (che richiede idratazione per via endovenosa)

– diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide.

La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.

Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

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Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia NCI CTC di grado 3 e 4 è stata significativamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto precedente irradiazione pelvica/addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli sierici totali basali di bilirubina di 1,0 mg/dL o più hanno anche avuto possibilità significativamente maggiori di andare incontro al primo ciclo di neutropenia di grado 3 o 4 rispetto a quelli con livelli di bilirubina che erano meno di 1,0 mg/dL.

Durante il trattamento con Irinotecan Accord è raccomandato un controllo settimanale completo dell’emocromo. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38°C e conta dei neutrofili ≤1000 cellule/mm3) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.

Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con diarrea grave c’è un aumento del rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave deve essere effettuato un controllo completo dell’emocromo.

Gli esami della funzione epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.

Un monitoraggio settimanale dell’emocromo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance dell’irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione. L’irinotecan non deve essere somministrato nei pazienti con valori di bilirubina >3 volte il LSN (vedere paragrafo 4.3).

Prima di ogni trattamento con Irinotecan Accord è raccomandato un trattamento profilattico con un antiemetico. Nausea e vomito sono stati segnalati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale il più presto possibile per il trattamento.

Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8).

Questi sintomi si possono osservare durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, si pensa siano correlati all'attività anticolinesterasica dell’irinotecan composto originario e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più alte irinotecan.

Si deve prestare attenzione nei pazienti con asma. Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di Irinotecan Accord.

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La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante il trattamento con Irinotecan Accord. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I fattori di rischio probabilmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori stimolanti la crescita di colonie.

I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con l’irinotecan.

L’irinotecan non è un noto vescicante, ciò nonostante, è necessario prestare attenzione per evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere monitorato per eventuali segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda di lavare il sito e applicare ghiaccio.

A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche nei pazienti anziani, in particolare della funzione epatica, in questa popolazione la scelta della dose di Irinotecan Accord deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan Accord finché la loro ostruzione intestinale non sia risolta (vedere paragrafo 4.3).

Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o dell’azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicanze di infezione o di disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Sono stati segnalati anche rari casi di disfunzione renale a causa della sindrome da lisi tumorale.

I pazienti che hanno precedentemente ricevuto irradiazione pelvica/addominale hanno un aumentato rischio di mielosoppressione dopo somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattamento di pazienti che hanno avuto una vasta irradiazione precedente (ad esempio, > 25% del midollo osseo irradiato ed entro 6 settimane precedenti all’inizio del trattamento con irinotecan). A questa popolazione si può applicare una regolazione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Eventi ischemici miocardici sono stati osservati in seguito a terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con cardiopatia preesistente, altri noti fattori di rischio per la cardiopatia o precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8).

Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati, e devono essere prese misure per cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (per esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia).

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Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa, e tromboembolia arteriosa) in pazienti con molteplici fattori di rischio, oltre alle neoplasie sottostanti.

La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici, tra cui l’irinotecan, può causare infezioni gravi o mortali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti trattati con irinotecan. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia la risposta a questi vaccini può essere ridotta.

Irinotecan Accord non è adatto nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, perché contiene sorbitolo.

Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi.

Deve essere utilizzato un metodo anticoncezionale sia durante la terapia che per almeno 3 mesi dopo il termine della terapia (vedere paragrafo 4.6).

La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non si possono escludere interazioni tra l’irinotecan e i bloccanti neuromuscolari. Poiché Irinotecan Accord ha attività anticolineste­rasica, i farmaci con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti del blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non depolarizzanti.

Numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A (per es. la carbamazepina, il fenobarbital o la fenitoina) causa una ridotta concentrazione di irinotecan, di SN-38 e di SN-38 glucuronide e una diminuzione degli effetti farmacodinamici. Gli effetti di questi farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione dell’AUC di SN-38 e SN-38G pari al 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, una maggiore glucuronidazione e una maggiore escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre la concentrazione di irinotecan e dei suoi metaboliti.

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione dell’AUC e dell’APC dell’87% ed un aumento dell’AUC di SN-38 del 109% rispetto all’irinotecan somministrato da solo.

Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per inibire (per es. ketoconazolo) o indurre (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante

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dell’irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m2 di irinotecan e 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell’irinotecan, SN-38.

L’Erba di San Giovanni riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regime di combinazione non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.

La somministrazione concomitante di atazanavir solfato, inibitore del CYP3A4 e della UGT1A1, può potenzialmente aumentare l'esposizione sistemica al metabolita attivo di irinotecan, SN-38. I medici devono tenerlo in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali.

L’uso di anticoagulanti nelle malattie tumorali è comune a causa dell'aumentato rischio di eventi trombotici. Nel caso in cui venga indicato l'impiego di antagonisti della vitamina K come anticoagulanti, si richiede un incremento della frequenza nel monitoraggio dell'INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) dovuto al loro stretto indice terapeutico, all'elevata variabilità interindividuale della trombogenicità del sangue ed alla possibile interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia contro il cancro.

Uso concomitante controindicato

– Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione generalizzata da vaccini con esito fatale.

Uso concomitante non raccomandato

– Vaccini vivi attenuati (ad eccezione del vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattia sistemica potenzialmente fatale (per es. infezioni). Questo rischio è maggiore nei soggetti che sono già immunodepressi a causa di una malattia preesistente.

Se esiste, usare un vaccino inattivato (poliomelite).

– Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni causato dalla riduzione dell'assorbimento della fenitoina nell'apparato digerente dovuta ai medicinali citotossici o rischio di aumento della tossicità a causa dell'aumentato metabolismo epatico dovuto alla fenitoina.

Uso concomitante da tenere in considerazione

– Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoprolifera­zione.

Non ci sono prove che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa.

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I risultati di uno studio dedicato di interazione tra farmaci non hanno dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non preclude alcun aumento della tossicità a causa delle loro proprietà farmacologiche.

4.6

Donne in età fertile/Contrac­cezione negli uomini e nelle donne :

Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 1 mese e 3 mesi, rispettivamente, dopo il trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili informazioni sull’uso di irinotecan nelle donne in gravidanza. L’irinotecan si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogeno negli animali. Pertanto, sulla base dei risultati forniti dagli studi sugli animali e sul meccanismo d’azione di irinotecan, irinotecan concentrato per soluzione per infusione non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi chiaramente necessari.

Allattamento

Nelle femmine di ratto che allattano, è stato ritrovato 14C-Irinotecan nel latte. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte della donna. Di conseguenza, a causa di potenziali effetti indesiderati nel lattante, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’uomo circa l’effetto di irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati gli effetti avversi di irinotecan sulla fertilità dei cuccioli (vedere paragrafo 5.3).

4.7

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore seguenti la somministrazione di Irinotecan Accord e di non guidare o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.

4.8 effetti indesiderati

I dati relativi agli effetti indesiderati sono stati ampiamente raccolti da studi nel tumore del colon-retto metastatico; le frequenze sono descritte di seguito.

I più comuni (≥ 1/10) effetti indesiderati dose-limitante di irinotecan sono diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione) e malattie del sangue, tra cui neutropenia, anemia e trombocitopenia.

La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir è stato di 8 giorni sia in monoterapia sia in terapia combinata.

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Molto spesso è stata osservata sindrome colinergica acuta transitoria. I principali sintomi sono stati definiti come diarrea precoce e altri vari sintomi come dolori addominali, sudorazione, meiosi e aumento della salivazione che si verificano durante o entro le prime 24 ore dopo infusione di irinotecan. Questi sintomi scompaiono dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).

MONOTERAPIA

Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente associate alla somministrazione di irinotecan sono state segnalate da 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000; <1/1000), e molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni Avverse Segnalate con irinotecan in Monoterapia (350 mg/m2 ogni programma di 3 settimane)

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*Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione correlati alla diarrea e/o vomito o sepsi

Diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. È stata osservata diarrea grave nel 14% dei cicli di trattamento valutabili. Il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan.

Nausea e vomito erano gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici.

Stipsi è stata osservata in meno del 10% dei pazienti.

Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm3 compreso un 7,6% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm3. La ripresa totale è generalmente raggiunta entro il ventiduesimo giorno.

Febbre con neutropenia grave è stata segnalata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli.

Si sono verificati episodi infettivi in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), con esito fatale in due casi.

L’anemia è stata segnalata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/l e 0,9% con emoglobina < 6,5g/l).

Trombocitopenia (<100.000 cellu­le/mm3) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con lo 0,9 % con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm3 corrispondente allo 0,2 % dei cicli. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato ripresa entro il ventiduesimo giorno.

Sindrome colinergica acuta

Documento reso disponibile da AIFA il 22/10/2019

É stata segnalata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia.

L’astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita. Si è verificata febbre senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia.

Esami diagnostici

In monoterapia sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina nel 7,3% dei pazienti.

TERAPIA DI ASSOCIAZIONE

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo si riferiscono a irinotecan. Non ci sono prove che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, ulteriori reazioni avverse segnalate sono state quelle attese per cetuximab (come eruzione cutanea acneiforme 88%). Per informazioni sulle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento anche ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo con frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia: Molto comuni, tutte le reazioni avverse al farmaco di grado: trombosi/embolismo; Comuni, tutte le reazioni avverse al farmaco di grado: reazione di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; Comuni, di grado 3 e 4 reazioni avverse al farmaco: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Reazioni avverse di grado 3 e 4 riportate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo con frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia comprendono: Comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e grado 4 : neutropenia, trombosi/embolismo, ipertensione, ischemia cardiaca e/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto di capecitabina e bevacizumab.

L’ipertensione di grado 3 è stato il principale rischio significativo derivato dall'aggiunta di bevacizumab al bolo di irinotecan/5-FU/AF.

Inoltre, con questo regime vi è stato un piccolo aumento nelle reazioni avverse alla chemioterapia di grado ¾, per la diarrea e la leucopenia, rispetto ai pazienti trattati con bolo di irinotecan/5-FU/AF da solo. Per altre informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.

Irinotecan è stato studiato in combinazione con 5-FU e AF per il tumore del colon-retto metastatico. I dati di sicurezza delle reazioni avverse derivate da studi clinici mostrano eventi avversi di grado 3 o 4 NCI molto comunemente osservati possibilmente o probabilmente correlati al sangue e al sistema linfatico, ai disturbi gastrointestinali, alla pelle e al tessuto sottocutaneo secondo la classificazione organo-sistemica MedDRA.

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Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan sono state riportati da 145 pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5-FU/AF in ogni programma di 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Reazioni Avverse Segnalate con irinotecan nella Terapia di Associazione (180 mg/m2 ogni programma di 2 settimane)

Diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. È stata osservata diarrea grave nel 3,9% dei cicli di trattamento valutabili.

È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Stipsi dovuta a irinotecan e loperamide è stata osservata nel 3,4% dei pazienti.

Neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3) nel 9,8% dei pazienti. Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm3 compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3. La ripresa totale è stata ottenuta generalmente entro 7–8 giorni.

Febbre con neutropenia grave è stata segnalata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.

Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2 % dei pazienti (0,5 % dei cicli) e sono risultati associati a grave neutropenia nel 2,1 % circa dei pazienti (0,5 % dei cicli), con esito fatale in un caso.

L’anemia è stata segnalata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina <8 g/l).

Trombocitopenia è stata osservata (<100.000 cellu­le/mm3) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50.000 cellu­le/mm3).

Sindrome colinergica acuta

É stata segnalata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nell’1,4 % dei pazienti trattati in terapia di associazione.

L’astenia è stata grave nel 6,2 % dei pazienti trattati in terapia di associazione. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita.

Febbre senza infezione si è verificata senza una grave neutropenia concomitante, nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione.

Esami diagnostici

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Sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici (Grado 1 e 2) di ALT, AST, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un livello transitorio di Grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Nessuna elevazione a Grado 4 è stato osservato.

Sono stati segnalati rari casi di aumenti delle amilasi e/o delle lipasi.

Sono stati segnalati rari casi di ipokaliemia e iponatriemia in gran parte in relazione a diarrea e vomito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo ontent/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con dosi fino a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. I principali effetti indesiderati segnalati sono stati neutropenia grave e diarrea grave. Non ci sono antidoti noti per Irinotecan Accord. Una terapia di supporto massima deve essere stabilita per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicazioni causate da infezioni.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici

Codice ATC: L01XX19

L’irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. È metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, risultato più attivo dell’irinotecan sulla topoisomerasi I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo-dipendente e specifica per la fase S.

In vitro , l’irinotecan e l’SN-38 non sono risultati significativamente riconosciuti dalla MDR P-glicoproteina e mostrano attività citotossica contro le linee cellulari resistenti alla doxorubicina e alla vinblastina.

Inoltre, l’irinotecan ha un’ampia attività antitumorale in vivo contro modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16). L’irinotecan è attivo

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anche contro tumori che esprimono la MDR P-glicoproteina (leucemie P388 resistenti alla vincristina e alla doxorubicina).

Oltre all’attività antitumorale, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilco­linesterasi.

Dati clinici

Nella terapia di associazione per il trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto:

È stato condotto uno studio di fase III su 385 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, non trattati precedentemente, trattati con somministrazione di farmaci ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) oppure una volta alla settimana.

Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 si somministra irinotecan alla dose di 180 mg/m2 ogni 2 settimane seguito da infusione di acido folinico (200 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e da 5– fluorouracile (400 mg/m2 in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m2 in infusione endovenosa di 22 ore). Al giorno 2 l’acido folinico e il 5-fluorouracile vengono somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema del giorno 1. Nel trattamento settimanale, la somministrazione di irinotecan 80 mg/m2 è seguita da infusione di acido folinico (500 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5-fluorouracile (2300 mg/m2 in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.

Nello studio sulla terapia di associazione con i 2 schemi posologici descritti sopra, l’efficacia di irinotecan è stata valutata in 198 pazienti trattati:

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5FU: 5-fluorouracile

AF: acido folinico

NS: Non Significativo

: Come da analisi della popolazione da protocollo

Nello schema posologico settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5FU/AF e del 25,6% nei pazienti trattati solamente con 5FU/AF. L’incidenza di neutropenia grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5FU/AF e del 2,4% nei pazienti trattati solamente con 5FU/AF.

Inoltre, il tempo mediano per il deterioramento definitivo della capacità funzionale è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con irinotecan in combinazione rispetto al gruppo trattato con 5FU/AF (p=0,046).

In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il deterioramento definitivo è sempre comparso più tardi nei gruppi trattati con irinotecan. L’evoluzione dello Stato di salute Globale/Qualità della vita è stata lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con irinotecan in combinazione, mostrando che l’efficacia dell’irinotecan in associazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.

Uno studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco verso controllo attivo ha valutato il bevacizumab in associazione con irinotecan/5FU/AF come trattamento di prima scelta del carcinoma metastatico del colon o del retto (Studio AVF2107g). L’aggiunta del bevacizumab all’associazione irinotecan/5FU/AF ha portato a un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base a età, sesso, performance status, localizzazione del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della

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malattia metastatica. Fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab. I risultati dell’efficacia dello studio AVF2107g sono riassunti nella tabella seguente:

a5 mg/kg ogni 2 settimane.

bRelativo al braccio di controllo.

Nella terapia in associazione con cetuximab

EMR 62 202–013: Questo studio randomizzato condotto su pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon retto che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile/acido folinico per infusione (5-FU/AF) (599 pazienti) con la sola chemioterapia (599 pazienti). La percentuale di pazienti con tumori KRAS wild-type costituiva il 64% della popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

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(N=599)

(N=172)

ORR

% (CI 95%) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9)

Valore di p 0,0038 0,0025

PFS

Hazard Ratio (CI 95%) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)

Valore di p 0,0479 0,0167

CI = “confidence interval”, intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più 5-FU/AF infusionale, ORR = “objective response rate”, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), PFS = “progression free survival", sopravvivenza libera da progressione

I dati emersi da uno studio randomizzato, controllato di fase III (CAIRO) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico. Un totale di 820 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/ m2due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350 mg/ m2 al giorno 1), e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1000 mg/ m2 due volte al giorno per 14 giorni) e oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/ m2due volte al giorno per 14 giorni) associato a irinotecan (250 mg/ m2 al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/ m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (95 % IC, 5,1 –6,2 mesi) per la capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (95 % IC, 7,0 – 8,3 mesi; p=0,0002) per XELIRI.

I dati emersi da un’analisi intermedia di uno studio multicentrico, randomizzato, controllato di fase II (AIO KRK 0604) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione ad irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico. Un totale di 115 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina associato ad irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m2 in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); un totale di 118 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina in associazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza senza progressione a 6 mesi nella popolazione intent-to-treat è stata pari all’80 % (XELIRI più bevacizumab) contro il 74% (XELOX più bevacizumab). Il tasso di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stato del 45% (XELOX più bevacizumab) contro il 47% (XELIRI più bevacizumab).

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Con lo schema di una somministrazione ogni 3 settimane, sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-fluorouracile. L’efficacia dell’irinotecan è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante la terapia con 5FU documentata all’ingresso nello studio.

NA: Non Applicabile

: Differenza statisticamente significativa

Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con una somministrazione ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale senza progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.

Inoltre, sono stati condotti studi di fase II non comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema posologico settimanale, alla dose di 125 mg/m2 somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per quattro settimane consecutive, seguite da due settimane di riposo. In questi studi, il tempo mediano di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza paragonabile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di somministrazione settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m2 rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato 11 giorni.

L’efficacia della combinazione di irinotecan con il cetuximab è stata valutata in 2 studi clinici. Sono stati trattati con l’associazione un totale di 356 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente l’EGFR, che recentemente non avevano risposto a una terapia citotossica contenente irinotecan e che presentavano un indice di Capacità Funzionale secondo Karnofsky almeno di 60, ma la maggior parte di essi presentava un indice di Capacità Funzionale secondo Karnofsky ≥80.

EMR 62 202–007: questo studio randomizzato ha confrontato l’associazione di cetuximab ed irinotecan (218 pazienti) con il cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

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IMCL CP02–9923: questo studio a braccio singolo in aperto, ha valutato la terapia di associazione in 138 pazienti.

I dati di efficacia ottenuti da questi studi sono riassunti nella tabella sottostante:

CI= intervallo di confidenza; DCR = “disease control rate” , tasso di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane); ORR= “objective response rate” , tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale); OS= “overall survival” , sopravvivenza globale; PFS= “progression free survival" , sopravvivenza senza progressione

L’efficacia dell’associazione di cetuximab con irinotecan è risultata superiore a quella della monoterapia con cetuximab, in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza senza progressione (PFS). Nello studio randomizzato non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91; p = 0,48).

L’intensità degli effetti tossici principali rilevati con l’uso dell’irinotecan (ad esempio leuconeutropenia e diarrea) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco precursore e al metabolita SN-38. Sono state osservate correlazioni significative tra la tossicità ematologica (diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al minimo) o tra l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’irinotecan sia del metabolita SN-38 in monoterapia.

Pazienti con ridotta attività dell’UGT1A1

L’enzima uridina difosfato glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolto nella disattivazione metabolica del metabolita attivo dell’irinotecan, SN-38 a SN-38 (SN-38G) glucuronide inattivo. Il gene UGT1A1 è altamente polimorfico, con conseguenti capacità metaboliche variabili tra gli individui. Una variante specifica del gene UGT1A1 include un polimorfismo nella regione promotrice conosciuta come variante UGT1A1*28. Questa variante e altri difetti congeniti di espressione della UGT1A1 (come la sindrome di Crigler-Najjar e la sindrome di Gilbert) sono associati ad una ridotta attività di questo enzima. I dati provenienti da una meta-analisi indicano che gli individui con sindrome di Crigler-Najjar (tipo 1 e 2) o coloro che sono omozigoti per l’allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert) sono a rischio di maggiore tossicità ematologica (grado 3 e 4) in

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seguito alla somministrazione di irinotecan a dosi moderate o elevate (> 150 mg/m2). Non è stata stabilita una relazione tra il genotipo UGT1A1 e la comparsa di diarrea indotta.

La dose iniziale di irinotecan indicata normalmente deve essere somministrata ai pazienti con nota omozigosi per UGT1A1*28. Tuttavia, questi pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di tossicità ematologica. Una riduzione della dose di irinotecan iniziale deve essere presa in considerazione per i pazienti che hanno manifestato in precedenza tossicità ematologica con il trattamento precedente. La riduzione esatta della dose iniziale in questa popolazione di pazienti non è stata stabilita ed eventuali successive modifiche della dose devono essere basate sulla tolleranza del trattamento da parte del paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Non vi sono attualmente dati sufficienti per trarre conclusioni sulla utilità clinica della genotipizzazione di UGT1A1.

5.2 proprietà farmacocinetiche

In uno studio di Fase I condotto su 60 pazienti trattati con dosi da 100 fino a 750 mg/m2 somministrate per infusione endovenosa di 30 minuti ogni tre settimane, l’irinotecan ha presentato un profilo cinetico di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media è risultata di 15 L/h/m2 e il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di 157 l/m2. Nel modello trifasico, l’emivita plasmatica media è stata di 12 minuti nella prima fase, 2,5 ore nella seconda fase e 14,2 ore in quella terminale. L’SN-38 ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico con un tempo medio di eliminazione di 13,8 ore. Al termine dell’infusione della dose raccomandata di 350 mg/m2 le massime concentrazioni plasmatiche medie dell’irinotecan e dell’SN-38 erano 7,7 μg /ml e 56 ng/ml rispettivamente e le aree medie sotto le curve (AUC) erano rispettivamente 34 μg /h/ml e 451 ng/h/ml. Per l’SN-38 si osserva in genere un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione per l’irinotecan è stata eseguita su 148 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto trattati con vari schemi e dosi differenti in studi clinici di fase II. I parametri farmacocinetici, valutati con un modello a tre compartimenti, erano simili a quelli esaminati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno dimostrato che l’esposizione all’irinotecan (CPT-11) e al SN-38 aumenta proporzionalmente con l’aumento della dose somministrata di CPT-11; le loro farmacocinetiche sono indipendenti dal numero dei cicli precedentemente somministrati e dallo schema di somministrazione.

In vitro, il legame con le proteine plasmatiche dell’irinotecan e di SN-38 è stato rispettivamente del 65% e del 95% circa.

Gli studi condotti sul bilancio della massa e sul metabolismo del farmaco marcato con 14C hanno dimostrato che più del 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa è escreta immodificata, il 33% nelle feci principalmente per via biliare e il 22% nelle urine.

Due le vie metaboliche, ciascuna delle quali riguarda almeno il 12% della dose:

L’irinotecan immodificato è presente nel plasma in concentrazione superiore a quella dei suoi metaboliti, seguito da APC, SN-38 glucuronide e SN-38. Solo l’SN-38 ha un’attività citotossica significativa.

La clearance dell’irinotecan è diminuita del 40% circa nei pazienti con valori di bilirubinemia > 1,5 e < 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. In questi pazienti una dose di 200 mg/m2di irinotecan determina una concentrazione plasmatica del farmaco paragonabile a quella osservata dopo una dose di 350 mg/m2 in pazienti neoplastici con parametri epatici normali.

5.3 dati preclinici di sicurezza

L’irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleo nei topi.

Tuttavia, nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.

Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m2 (che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non sono stati segnalati tumori correlati al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.

Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole o ripetute con irinotecan nel topo, nel ratto e nel cane. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi emopoietico e linfatico. Nei cani è stata segnalata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia.

La gravità di questi effetti è dose correlata e reversibile.

Riproduzione

L’irinotecan è risultato teratogeno in ratti e conigli a dosi inferiori rispetto alla dose terapeutica umana. Nei ratti, i cuccioli nati da animali trattati con anomalie esterne hanno dimostrato una diminuzione della fertilità. Questo non è stato osservato nei cuccioli morfologicamente normali. In ratte gravide è stata riscontrata una diminuzione del peso placentare nella prole e una diminuzione della vitalità fetale ed un aumento delle anomalie comportamentali.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sorbitolo (E420)

Acido lattico

Sodio idrossido (per aggiustare il pH)

Acido cloridrico (per aggiustare il pH)

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali, fatta eccezione per quelli elencati al paragrafo 6.6 (vedere anche paragrafo 4.2)

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6.3 periodo di validità

La durata del flacone non aperto è 3 anni.

La soluzione di Irinotecan Accord è fisicamente e chimicamente stabile con le soluzioni per infusione (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% (p/v) e soluzione di glucosio al 5% (p/v)) fino ad un massimo di 28 giorni se conservato in contenitori in LDPE o PVC ad una temperatura pari a 5°C o a 25°C e protetto dalla luce. Quando la soluzione è esposta alla luce, è indicata una stabilità fisicochimica fino un massimo di 3 giorni.

Dal punto di vista microbiologico la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente. Se non si usa immediatamente, i tempi e le condizioni di utilizzo prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2–8° C a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 2 ml: il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in flaconcini di vetro ambrato di tipo I da 5 ml, chiuso con tappo grigio in gomma clorobutilica e ghiera a strappo di alluminio arancione.

Flaconcino da 5 ml: il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in flaconcini di vetro ambrato di tipo I da 5 ml, chiuso con tappo grigio in gomma clorobutilica e ghiera a strappo di alluminio rossa.

Flaconcino da 15 ml: il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in flaconcini di vetro ambrato di tipo I da 20 ml, chiuso con tappo grigio in gomma clorobutilica e ghiera a strappo di alluminio arancione.

Flaconcino da 25 ml: il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in flaconcini di vetro ambrato di tipo I da 30 ml, chiuso con tappo grigio in gomma clorobutilica e ghiera a strappo di alluminio arancione.

Confezioni: 2ml 5ml 15ml

25 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Documento reso disponibile da AIFA il 22/10/2019

Come per altri farmaci antineoplastici, Irinotecan Accord deve essere preparato e maneggiato con attenzione. Deve essere utilizzata una camera di protezione e guanti di protezione e si deve indossare abbigliamento. Se non vi è alcuna camera di protezione disponibili devono essere utilizzati una copertura per la bocca ed occhiali di protezione.

Se una soluzione o una soluzione per infusione di irinotecan viene a contatto con la pelle, lavare immediatamente e scrupolosamente con acqua e sapone. Se una soluzione o una soluzione per infusione di irinotecan viene a contatto con le mucose, lavare immediatamente con acqua.

Come tutti i farmaci iniettabili, la soluzione di irinotecan deve essere preparata in asepsi (vedere paragrafo 6.3).

Nel caso in cui nei flaconcini o dopo la ricostituzione si osservi un precipitato, il prodotto deve essere smaltito sulla base delle procedure standard per gli agenti citotossici

In condizioni di asepsi, aspirare la quantità necessaria della soluzione di irinotecan dal flaconcino con una siringa graduata e iniettarla in una sacca o in un flacone per infusione da 250 ml contenente una soluzione di sodio cloruro 0,9% o di glucosio al 5%. Mescolare l’infusione scrupolosamente mediante rotazione manuale.

Solo per uso singolo.

Tutti i materiali utilizzati per la preparazione, la somministrazione o che siano venuti in contatto con irinotecan devono essere smaltiti secondo le normative locali in materia di manipolazione dei farmaci citotossici.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

8. numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

044241014 – “20MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE”

1 FLACONCINO IN VETRO DA 2 ML 044241026 – “20MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 5 ML

044241038 – “20MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE”

1 FLACONCINO IN VETRO DA 15 ML

044241040 – “20MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE”

Documento reso disponibile da AIFA il 22/10/2019

1 FLACONCINO IN VETRO DA 25 ML

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

31 Gennaio 2017