IRBESARTAN MYLAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Irbesartan Mylan 75 mg compresse.

Irbesartan Mylan 150 mg compresse.

Irbesartan Mylan 300 mg compresse.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Irbesartan Mylan 75 mg compresse.

Ogni compressa contiene 75 mg di irbesartan

Eccipiente con effetti noti : 30.0 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Irbesartan Mylan 150 mg compresse

Ogni compressa contiene 150 mg di irbesartan

Eccipiente con effetti noti: 60.0 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Irbesartan Mylan 300 mg compresse.

Ogni compressa contiene 300 mg di irbesartan

Eccipiente con effetti noti : 120.0 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa

75 mg: compresse da bianco a bianco sporco, rotonde, biconvesse, con i bordi smussati con inciso “M” su un lato ed “IN1” sull’altro.

150 mg: compresse da bianco a bianco sporco, rotonde, biconvesse, con i bordi smussa ti con inciso “M” su un lato ed “IN2” sull’altro.

300 mg: compresse da bianco a bianco sporco, ovali, biconvesse, con i bordi smussati con inciso “M” su un lato ed “IN3” sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Irbesartan Mylan è indicato negli adulti per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale.

E’ anche indicato per il trattamento della malattia renale nei pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 come parte di un trattamento farmacologico antipertensivo (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1)

4.2 posologia e modo di somministrazione

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

La usuale dose iniziale e di mantenimento raccomandata è di 150 mg in singola somministrazione giornaliera.

Irbesartan alla dose di 150 mg una volta al giorno generalmente fornisce un migliore controllo della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore rispetto a 75 mg. Tuttavia l'inizio della terapia con 75 mg deve essere preso in considerazione, particolarmente in pazienti emodializzati e nei pazienti anziani di età superiore ai 75 anni.

In pazienti non adeguatamente controllati con 150 mg una volta al giorno, il dosaggio di irbesartan può essere aumentato a 300 mg, oppure possono essere co-somministrati altri agenti antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). In particolare l'aggiunta di un diuretico come l'idroclorotiazide ha mostrato un effetto additivo con irbesartan (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, la terapia deve essere iniziata con 150 mg di irbesartan una volta al giorno e incrementata fino a 300 mg una volta al giorno come dose di mantenimento consigliata per il trattamento della malattia renale.

La dimostrazione del beneficio sul rene di irbesartan nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 si basa su studi nei quali l'irbesartan è stato impiegato in aggiunta ad altri medicinali antipertensivi, al bisogno, per raggiungere la pressione arteriosa desiderata (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Insufficienza renale:

Nei soggetti con ridotta funzionalità renale non si rende necessaria alcuna variazione del dosaggio. Una dose iniziale più bassa (75 mg) deve essere presa in considerazione nei pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica:

Nei soggetti con lieve o moderata insufficienza epatica non si rende necessaria alcuna variazione del dosaggio. Non ci sono dati clinici relativi a pazienti con insufficienza epatica grave.

Popolazione anziana

Sebbene negli anziani di età superiore ai 75 anni debba essere presa in considerazione la possibilità di iniziare la terapia con 75 mg, generalmente non è necessario l'aggiustamento della dose per la popolazione anziana.

Pazienti pediatrici:

La sicurezza e l’efficacia di irbesartan nei bambini e negli adolescenti di età tra 0 e 18 anni non è stata stabilita. Attualmente i dati disponibili sono

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Irbesartan Mylan può essere assunto con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Uso concomitante di Irbesartan Mylan con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR <60 ml/min/1,73 m­²)(vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Riduzione della volemia

Nei pazienti volume e/o sodio-depleti a causa di intenso trattamento diuretico, dieta iposodica, diarrea o vomito, si possono verificare episodi di ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la somministrazione della prima dose. In tali casi la condizione di base deve essere corretta prima dell'inizio della terapia con Irbesartan Mylan.

Ipertensione nefrovascolare

Esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi dell'arteria renale con unico rene funzionante, trattati con medicinali che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Sebbene ciò non sia documentato nella terapia con Irbesartan Mylan, un effetto simile dovrà essere previsto anche con gli antagonisti del recettore per l'angiotensina II.

Insufficienza renale e trapianto renale

Quando Irbesartan Mylan viene usato in pazienti con insufficienza renale è raccomandato un controllo periodico dei livelli sierici del potassio e della creatinina. Non ci sono dati clinici relativi alla somministrazione di irbesartan a pazienti con trapianto renale recente.

Pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e malattia renale

In un'analisi effettuata nello studio con pazienti con malattia renale avanzata, gli effetti dell'irbesartan sugli eventi renali e cardiovascolari non sono stati uniformi in tutti i sottogruppi. In particolare, essi sono risultati meno favorevoli nelle donne e nei soggetti non di razza bianca (vedere paragrafo 5.1).

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

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Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassemia, e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del sistema RAAS tramite l’uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia tramite il doppio blocco del sistema RAAS è ritenuta assolutamente necessaria, deve avvenire solamente sotto stretto controllo medico e devono essere previsti controlli frequenti di funzionalità renale, elettroliti e pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non dovrebbero essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Iperpotassiemia

Come con altri medicinali che interferiscono con il sistema renina-angiotensina-aldosterone, durante il trattamento con Irbesartan Mylan si può manifestare iperpotassiemia, specialmente in presenza di disfunzione renale, proteinuria franca a causa della malattia renale diabetica e/o insufficienza cardiaca. Si raccomanda, nei pazienti a rischio, un monitoraggio stretto del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Litio

La combinazione di litio e Irbesartan Mylan non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori è richiesta una speciale attenzione nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario in genere non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, l'uso di Irbesartan Mylan non è raccomandato.

Generali

In pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, che interessano tale sistema, è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.5). Come per

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qualsiasi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica, può determinare infarto del miocardio o ictus.

Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, l'irbesartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel diminuire la pressione arteriosa nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente a causa di una più alta prevalenza di condizioni a bassa renina nella popolazione ipertesa di razza nera (vedere paragrafo 5.1).

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti pediatrici

Irbesartan è stato studiato nella popolazione pediatrica tra i 6 ed i 16 anni di età ma i dati attuali, in attesa che se ne rendano disponibili di nuovi, non sono sufficienti a sostenere una sua estensione di utilizzo anche nei bambini (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio/galat­tosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Diuretici ed altri agenti antipertensivi:

Altri agenti antipertensivi possono aumentare gli effetti ipotensivi dell’irbesartan; comunque irbesartan è stato somministrato senza problemi in combinazione con altri medicinali antipertensivi, come beta-bloccanti, calcio-antagonisti ad azione prolungata e diuretici tiazidici. Precedenti trattamenti con alte dosi di diuretici possono comportare una condizione di ipovolemia e rischio di ipotensione all’inizio della terapia con Irbesartan Mylan (vedere paragrafo 4.4).

I dati di uno studio clinico hanno mostrato che il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) tramite l’uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associato

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con una maggior frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperpotassemia e riduzione della funzionalità renale ( inclusa l’insufficienza renale acuta) in confronto all’uso di un singolo agente RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicinali contenenti aliskiren:

L’associazione di Irbesartan Mylan con medicinali contenenti aliskiren è controindicata in pazienti affetti da diabete mellito o con compromissione renale da moderata a grave (GFR <60 ml/min/1,73m²) e non è raccomandata negli altri pazienti.

Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio :

In base all’esperienza sull’uso di altri medicinali attivi sul sistema renina-angiotensina, l'uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale da cucina contenenti potassio o altri medicinali che possano aumentare la potassiemia (es. eparina) può condurre ad un incremento dei livelli sierici di potassio e, perciò, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Litio:

Sono stati riscontrati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.

Effetti simili sono stati finora documentati molto raramente con irbesartan. Perciò questa combinazione non è raccomandata(vedere paragrafo 4.4). In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Medicinali antinfiammatori non-steroidei :

Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati contemporaneamente a medicinali antinfiammatori non steroidei (cioè inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e medicinali antinfiammatori non steroidei non selettivi), si può verificare attenuazione dell'effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-Inibitori, l'uso simultaneo di antagonisti dell'angiotensina II e di medicinali antinfiammatori non steroidei può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico particolarmente in pazienti con preesistente modesta funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e dopo l'inizio della terapia combinata si deve considerare il monitoraggio della funzione renale, da effettuare periodicamente in seguito.

Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan :

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Negli studi clinici, la farmacocinetica dell'irbesartan non è stata influenzata dall'idrocloro­tiazide Irbesartan è principalmente metabolizzato da CYP2C9 e per una quota minore attraverso la glucuronizzazione. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un medicinale metabolizzato dal CYP2C9. Gli effetti degli induttori CYP2C9, come la rifampicina, sulla farmacocinetica dell'irbesartan non sono stati valutati.

La farmacocinetica della digossina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L' uso degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L' uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l' uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve essere iniziare una terapia alternativa.

E' noto che nella donna l'esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di irbesartan durante l'allattamento, Irbesartan Mylan non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

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Non è noto se l’irbesartan o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno.

I dati farmacodinami­ci/tossicologi­ci nei ratti hanno mostrato l’escrezione di irbesartan o dei suoi metaboliti nel latte (per i dettagli vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

Irbesartan non ha effetto sulla fertilità nei ratti trattati e nella loro prole fino alla dose che induce i primi segni di tossicità parentale (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nessuno studio è stato condotto sugli effetti di irbesartan sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. In base alle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che irbesartan influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, è da tener presente che, durante il trattamento, possono verificarsi vertigini o stanchezza.

4.8 effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati con placebo su pazienti ipertesi, l'incidenza totale degli eventi avversi nei soggetti trattati con irbesartan (56,2%) è stata sovrapponibile a quella rilevata nei soggetti trattati con il placebo (56,5%). Le interruzioni della terapia dovute ad effetti indesiderati clinici o di laboratorio sono state meno frequenti per i pazienti trattati con irbesartan (3,3%) che per quelli trattati con placebo (4,5%). L'incidenza degli eventi avversi non è dipesa da dose (nel range posologico raccomandato), sesso, età, razza o durata del trattamento.

Nei pazienti diabetici ipertesi con microalbuminuria e funzione renale normale, capogiro e ipotensione ortostatici sono stati riportati nello 0,5% (cioè non comune) dei pazienti stessi, ma di più per il placebo.

La seguente tabella presenta le reazioni avverse farmacologiche riportate negli studi clinici controllati verso placebo nei quali 1.965 pazienti ipertesi hanno ricevuto irbesartan. Le voci contrassegnate con un asterisco () si riferiscono alle reazioni avverse che sono state ulteriormente riportate in > 2% dei pazienti diabetici ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria franca e di più per il placebo.

La frequenza delle reazioni avverse sotto riportate si definisce in base alla seguente convenzione:

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Molto raro (< 1/10.000);

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Sono anche riportate effetti indesiderati addizionali dall’esperienza di postmarketing. Questi effetti indesiderati sono derivati da segnalazioni spontanee.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità come angioedema, eruzione cutanea, orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: iperkalemia

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, vertigine ortostatica()

Non nota: vertigine, mal di testa

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non nota: tinnito

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica()

Non comune: rossore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea/vomito

Non comune: diarrea, dispesia/bruciore di stomaco

Non nota: disgeusia

Patologie epatobiliari

Non comune: ittero

Non nota: epatite, disfunzione epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

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Non nota: vasculite leucocitoclastica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico

Non nota: artralgia, mialgia (in alcuni casi associata ad aumento dei livelli plasmatici della creatina chinasi), crampi muscolari

Patologie renali e urinarie

Non nota: funzionalità renale ridotta inclusi casi di insufficienza renale in pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4)

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione sessuale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento

Non comune: dolore toracico

Esami diagnostici:

Molto comune: Iperpotassiemia* si è verificata più spesso nei pazienti diabetici trattati con irbesartan rispetto a quelli trattati con placebo. Nei pazienti diabetici ipertesi con microalbuminuria e funzione renale normale, l'iperpotassiemia (≥ 5,5 mEq/l) si è verificata nel 29,4% dei pazienti nel gruppo irbesartan 300 mg e nel 22% dei pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti diabetici ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria franca, l'iperpotassiemia (≥ 5,5 mEq/l) si è verificata nel 46,3% dei pazienti nel gruppo irbesartan e nel 26,3% dei pazienti nel gruppo placebo.

Comune: sono stati osservati aumenti significativi nella creatin

chinasi plasmatica (1,7%) nei soggetti trattati con irbesartan. Nessuno di questi aumenti è stato associato ad eventi clinici muscoloscheletrici identificabili.

Nell'1,7% dei pazienti ipertesi con malattia renale diabetica in stato avanzato trattati con irbesartan, è stata osservata una diminuzione dei valori dell'emoglobina*, non clinicamente significativa.

Pazienti pediatrici:

In uno studio clinico randomizzato su 318 bambini ed adolescenti ipertesi, tra i 6 e i 16 anni di età, durante la fase in doppio cieco di tre settimane, si sono verificate le seguenti reazioni avverse: cefalea (7,9%), ipotensione (2,2%), capogiro (1,9%), tosse (0,9%). Nel periodo in aperto di 26 settimane di questo studio clinico, le più frequenti anomalie di laboratorio

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riportate sono state: incrementi della creatinina (6,5%) ed elevati valori di CK nel 2% dei bambini trattati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Studi condotti in soggetti adulti trattati con dosi fino a 900 mg/die per 8 settimane non hanno dimostrato segni di tossicità. Le più probabili manifestazioni del sovradosaggio sono ritenute essere l'ipotensione e la tachicardia; anche la bradicardia può associarsi al sovradosaggio. Trattamento

Non sono disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da irbesartan. Il paziente dovrà essere strettamente controllato ed il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio può essere utilizzato il carbone attivo. Irbesartan non viene rimosso per emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina-II, non associati.

Codice ATC: C09C A04.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione:

Irbesartan è un antagonista, potente e selettivo, del recettore dell'angiotensina II (tipo AT1), attivo per somministrazione orale. Si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell'angiotensina II mediati dai recettori di tipo AT1, e ciò indipendentemente dall'origine della sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo per i recettori dell'angiotensina II (AT1) provoca un aumento nei livelli plasmatici di renina e angiotensina II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica dell'aldosterone. La potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata dall’irbesartan da solo ai dosaggi raccomandati. L'irbesartan non inibisce l'ACE (kininasi-II), un enzima che genera angiotensina II e catabolizza la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi. Irbesartan non richiede un'attivazione metabolica per esplicare la propria attività farmacologica.

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Efficacia clinica:

Ipertensione

Irbesartan riduce i valori di pressione arteriosa con minime modificazioni della frequenza cardiaca. La riduzione della pressione arteriosa è dosedipendente per monosomministra­zioni giornaliere con una tendenza verso un plateau a dosi superiori a 300 mg. Dosi di 150–300 mg una volta al giorno sono risultate in grado di ridurre i valori di pressione arteriosa rilevati in posizione supina o seduta per tutto il periodo considerato (fino a 24 ore dall’ultima assunzione del medicinale), con decrementi medi superiori di 8–13/5–8 mmHg (rispettivamente valori sistolici e diastolici) rispetto a quelli rilevati con placebo.

Il picco della riduzione pressoria viene raggiunto entro 3–6 ore dopo la somministrazione e l'effetto di riduzione della pressione arteriosa viene mantenuto per almeno 24 ore. Ai dosaggi raccomandati, alla 24a ora la riduzione della pressione arteriosa è ancora circa il 60–70% del corrispondente picco massimo di riduzione sistolico e diastolico. Una dose di 150 mg in monosomministra­zione giornaliera ha prodotto una risposta antipertensiva a valle e media delle 24 ore del tutto simile ad una somministrazione della stessa quantità di medicinale in 2 dosi refratte.

L'effetto antipertensivo di irbesartan è evidente entro 1–2 settimane di trattamento, con un massimo dell’effetto ottenibile entro 4–6 settimane dall'inizio della terapia. L'effetto antipertensivo risulta solitamente costante durante la terapia a lungo termine. Dopo sospensione improvvisa del medicinale la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori di base. Non è stato osservato un effetto „rebound“ sui valori pressori.

Gli effetti di riduzione della pressione arteriosa dell’irbesartan e dei diuretici tiazidici si sommano. In pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan da solo, l'aggiunta di una bassa dose di idroclorotiazide (12,5 mg) all’irbesartan in monosomministra­zione giornaliera, produce una ulteriore riduzione della pressione arteriosa fino ad un massimo di 7–10/3–6 mmHg rispetto a placebo (rispettivamente valori sistolici e diastolici).

L'efficacia di irbesartan non è influenzata dall'età o dal sesso. Come nel caso di altri medicinali che influiscono sul sistema renina-angiotensina, pazienti ipertesi di razza nera hanno una risposta notevolmente inferiore alla monoterapia con irbesartan. Quando irbesartan viene somministrato in associazione ad una bassa dose di idroclorotiazide (es. 12,5 mg/die), la risposta antipertensiva dei pazienti di razza nera riflette quella dei pazienti di razza bianca.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (studio globale con monoterapia in corso con Telmisartan e in combinazione con Ramipril) e VA NEPHRON-D (nefropatia in diabetici del dipartimento degli affari dei

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veterani)) hanno esaminato l’uso combinato di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angioten­sina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 accompagnato ad un’evidenza di danno all’organo. VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato effetti benefici renali o cardiovascolari o sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkalemia, danno acuto renale e/o ipotensione in confronto alla monoterapia. Dato la somiglianza delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti dei recettori dell’angioten­sina II.

Gli ACE-inibitori e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non dovrebbero essere usati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (uno studio con aliskiren in pazienti con diabete di tipo 2 e problemi cardiovascolari e renali) è stato progettato per testare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren ad una terapia standard con ACE-inibitore o bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti affetti da diavete mellito di tipo 2 e compromissione renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato interrotto per l’aumentato rischio di reazioni avverse. Morte cardiovascolare e infarto sono entrambi aumentati numericamente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo e reazioni avverse anche gravi (iperkalemia, ipotensione e disfuzione renale) sono state riportate più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

La riduzione della pressione arteriosa con dosaggi titolati stabiliti di irbesartan da 0,5 mg/kg (bassa), 1,5 mg/kg (media) e 4,5 mg/kg (alta), è stata valutata per un periodo di tre settimane su 318 bambini ed adolescenti, tra i 6 ed i 16 anni di età, ipertesi o a rischio (diabetici, storia familiare di ipertensione).

Al termine delle tre settimane, la riduzione media rispetto al basale della variabile primaria di efficacia, è stata per la pressione arteriosa sistolica da seduto a valle (SeSBP) di 11,7 mmHg (dose bassa), 9,3 mmHg (dose media), 13,2 mmHg (dose alta). Non si è osservata alcuna differenza significativa tra questi dosaggi. La variazione media aggiustata della pressione arteriosa diastolica da seduto a valle (SeDBP) è stata la seguente: 3,8 mmHg (dose bassa), 3,2 mmHg (dose media), 5,6 mmHg (dose alta). Nel successivo periodo di 2 settimane, durante il quale i pazienti sono stati ri-randomizzati a principio attivo o a placebo, i pazienti trattati con placebo hanno avuto incrementi pari a 2,4 mmHg di SeSBP e

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

2,0 mmHg di SeDBP rispetto a variazioni rispettivamente di +0,1 e – 0,3 mmHg in quelli trattati con tutti i dosaggi di irbesartan (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione e diabete di tipo 2 con malattia renale

L'„Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ mostra che l'irbesartan diminuisce la progressione della malattia renale nei pazienti con insufficienza renale cronica e proteinuria franca. L'IDNT è stato uno studio controllato, in doppio cieco, di morbilità e mortalità che ha confrontato irbesartan, amlodipina e placebo. Sono stati esaminati gli effetti a lungo termine (media 2,6 anni) di irbesartan sulla progressione della malattia renale e sulla mortalità per tutte le cause in 1715 pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/die e creatinina sierica tra 1 e 3 mg/dl. I pazienti sono stati portati gradualmente da 75 mg ad una dose di mantenimento di 300 mg di irbesartan, da 2,5 mg a 10 mg di amlodipina, o placebo, come tollerato.

Generalmente, i pazienti di tutti i gruppi hanno ricevuto tra 2e 4 medicinali antipertensivi (ad es. diuretici, beta bloccanti, alfa bloccanti) per raggiungere una pressione desiderata ≤ 135/85 mmHg o una riduzione di 10 mmHg nella PA sistolica se la pressione era > 160 mmHg. Il 60% dei pazienti nel gruppo placebo ha raggiunto questo obiettivo per la pressione arteriosa laddove il numero era 76% e 78% rispettivamente nel gruppo irbesartan e in quello amlodipina. L'irbesartan ha ridotto significativamente il rischio relativo di insorgenza dell'endpoint primario combinato comprensivo di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale terminale (ESRD) o mortalità per tutte le cause. Circa il 33% dei pazienti nel gruppo irbesartan ha raggiunto l'endpoint primario renale composito in confronto al 39% e al 41% del gruppo placebo e di quello amlodipina [20% di riduzione del rischio relativo verso placebo (p= 0,024) e 23% di riduzione del rischio relativo in confronto all'amlodipina (p= 0,006)]. Quando ciascun componente l'endpoint primario è stato analizzato singolarmente, non si è osservato alcun effetto sulla mortalità per tutte le cause, mentre si sono notati un andamento positivo nella riduzione dell'ESRD e una significativa riduzione nel raddoppio della creatinina sierica.

Sono stati analizzati sottogruppi sulla base di sesso, razza, età, durata del diabete, pressione basale, creatinina sierica, e tasso di escrezione di albumina per la verifica dell'efficacia. Nelle donne e nei pazienti di razza nera, che rappresentavano rispettivamente il 32% e il 26% della popolazione totale in studio, non si è reso evidente un beneficio a livello renale, sebbene gli intervalli di confidenza non lo escludessero. Come per l'endpoint secondario degli eventi cardiovascolari fatali e non fatali, non si è osservata differenza tra i tre gruppi nella popolazione totale, sebbene nel gruppo irbesartan, rispetto al gruppo placebo, è stata notata un'aumentata incidenza di IM non fatale nelle femmine e una diminuzione della sua incidenza negli uomini. Nelle donne nel gruppo irbesartan,

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rispetto a quello amlodipina, si è osservato un aumento dell'incidenza di IM non fatale e di ictus, mentre l'ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca è risultata ridotta nella popolazione totale.

Tuttavia, non è stata identificata alcuna spiegazione per questi risultati nelle donne.

Lo studio „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ mostra che l'irbesartan 300 mg diminuisce la progressione verso la proteinuria franca nei pazienti con microalbuminuria. L'IRMA 2 è stato un studio di morbilità controllato con placebo, in doppio cieco, su 590 pazienti con diabete di tipo 2, microalbuminuria, (30–300 mg/die) e funzione renale normale (creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl negli uomini e < 1,1 mg/dl nelle donne). Lo studio ha esaminato gli effetti a lungo termine (2 anni) di Irbesartan Mylan sulla progressione a proteinuria clinica (franca) [tasso di escrezione urinaria di albumina (UAER) > 300 mg/die e un aumento nel UAER di almeno il 30% rispetto al basale]. L'obiettivo predefinito in termini di pressione era ≤ 135/85 mmHg. Ulteriori medicinali antipertensivi (ad esclusione degli ACE inibitori, degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II e dei calcio antagonisti diidropiridinici) sono stati aggiunti al bisogno per consentire il raggiungimento della pressione desiderata. Mentre in tutti i gruppi è stata raggiunta una pressione arteriosa simile, pochi soggetti nel gruppo irbesartan 300 mg (5,2%) rispetto al placebo (14,9%) o nel gruppo irbesartan 150 mg (9,7%) hanno raggiunto l'endpoint della proteinuria franca, dimostrando una riduzione del rischio relativo del 70% rispetto al placebo (p= 0,0004) per le dosi più elevate. Durante i primi tre mesi di trattamento, non è stato osservato un parallelo miglioramento del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Il rallentamento della progressione verso la proteinuria clinica è stato evidente già dopo tre mesi ed è continuato durante un periodo di due anni.

La regressione alla normoalbuminuria (< 30 mg/die) è stato più frequente nel gruppo Irbesartan Mylan 300 mg (34%) rispetto al gruppo placebo (21%).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, irbesartan è ben assorbito: studi di biodisponibilità assoluta hanno dato valori di circa 60–80%. La concomitante assunzione di cibo non influenza significativamente la biodisponibilità di irbesartan. Il picco di concentrazione plasmatica è atteso dopo 1.5–2 ore dopo la somministrazione orale. Lo stato stazionario della concentrazione plasmatica è atteso entro 3 giorni dopo l’inizio del regime di somministrazione di una volta al giorno.

Distribuzione

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Il legame proteico è approssimativamente pari al 96%, con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile. Il volume di distribuzione è di 53–93 litri. Si osserva un accumulo limitato di irbesartan (<20%) nel plasma dopo ripetizione di una somministrazione giornaliera. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, una quota pari all'80–85% della radioattività rilevata è attribuibile a irbesartan immodificato.

Biotrasfomazione

Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante ossidazione e glucuronoconi­ugazione. Il metabolita circolante maggiormente rappresentato (approssimati­vamente 6%) è l'irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene soprattutto ossidato tramite il citocromo P450-isoenzima CYP2C9. L'isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile.

Eliminazione

Irbesartan ed i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di 14 C irbesartan, il 20% circa della radioattività può essere rinvenuto nelle urine ed il rimanente nelle feci. Meno del 2% della dose è escreta nelle urine come irbesartan immodificato. La clearance corporea totale e renale sono rispettivamente di 157–176 e 3–3,5 ml/min, rispettivamente. L'emivita terminale di eliminazione di irbesartan è di 11–15 ore.

Linearità/non -linearità

Irbesartan, nell'intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, possiede una farmacocinetica lineare e dose proporzionale. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell’assorbimento orale alle dosi superiori ai 600 mg (due volte la dose massima raccomandata); il meccanismo di ciò risulta sconosciuto.

Genere

In uno studio sono state osservate concentrazioni plasmatiche un po’ più alte nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell’emivita ne’ nell’accumulo di irbesartan. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti.

Anziani

I valori di AUC e Cmax dell’irbesartan sono risultati un po’ più alti anche nella popolazione anziana (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti giovani (18–40 anni). Comunque l'emivita terminale non è risultata significativamente modificata. Non sono necessari, nella popolazione anziana, aggiustamenti del dosaggio.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di irbesartan è stata valutata su 23 bambini ipertesi dopo somministrazione singola e multipla di dosi giornaliere di irbesartan

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(2 mg/kg) fino ad un massimo dosaggio giornaliero di 150 mg per quattro settimane. Di quei 23 bambini, 21 sono stati valutati per confronto con la farmacocinetica degli adulti (dodici bambini avevano più di 12 anni, nove avevano tra i 6 e i 12 anni di età). I risultati hanno mostrato che la Cmax, l'AUC ed i livelli di clearance erano comparabili con quelli osservati in pazienti adulti ai quali erano stati somministrati 150 mg di irbesartan al giorno. Un accumulo limitato di irbesartan nel sangue (18%) è stato osservato dopo una dose giornaliera ripetuta una volta.

Insufficienza renale

In soggetti con insufficienza renale o emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi.

Insufficienza epatica

In soggetti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Non sono stati condotti studi in pazienti con grave insufficienza epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non c’è evidenza di abnorme tossicità d’organo bersaglio o sistemica a dosi clinicamente appropriate. In studi preclinici di sicurezza, alte dosi di irbesartan (≥ 250 mg/kg/die nei ratti e ≥ 100 mg/kg/die nei macachi) hanno causato una riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto alte (≥ 500 mg/kg/die) cambiamenti degenerativi nel rene (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono state indotte dall’irbesartan nel ratto e nel macaco e sono considerate secondarie all’effetto ipotensivo del medicinale che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l'irbesartan ha indotto iperplasia/iper­trofia delle cellule juxtaglomerulari (nei ratti ≥ 90 mg/kg/die, nei macachi ≥ 10 mg/kg/die). Tutti questi cambiamenti sono stati considerati causati dall’azione farmacologia dell’irbesartan. Alle dosi terapeutiche di irbesartan nell’uomo, l'iperplasia/i­pertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza.

Non sono stati rilevati effetti di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

La fertilità e la capacità riproduttiva non sono state coinvolte negli studi di ratti maschi e femmine anche a dosi orali di irbesartan causando una certa tossicità dei genitori (da 50 a 650 mg / kg / die), compresa la mortalità alla dose più alta. Nessun effetto significativo sul numero di corpi lutei, impianti o feti vivi è stato osservato.

Irbesartan non ha influenzato la sopravvivenza, lo sviluppo, o la riproduzione di prole. Studi condotti su animali indicano che il gruppo

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irbesartan radioattivo viene rilevato nel ratto e feti di coniglio. Irbesartan è escreto nel latte dei ratti.

Gli studi con irbesartan su animali evidenziano effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo) nei feti di ratto, che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli è stato riscontrato aborto o precoce riassorbimento dell’embrione a dosi alle quali si associa significativa tossicità materna, inclusa la morte. Non sono stati osservati effetti teratogeni ne’ nel ratto ne’ nel coniglio.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Povidone

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra.

6.2 incompatibilità

Non applicabile.

6.3 periodo di validità

2 anni.

La stabilità in uso del prodotto conservato in flaconi HDPE è di 90 giorni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede condizioni speciali di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister color ambra in Aclar/PVC/Al contenenti 10, 14, 28, 30, 56, 57, 58, 60, 84, 90, 98 e 100 compresse

Blister Calendario da 14, 28, 56, 84 e 98 compresse

Flaconi in HDPE con tappo in polipropilene (PP) contenenti 500 e 1000 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A

Via Vittor Pisani 20

20124 Milano

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8. Numero/i di autorizzazione all’immissione in commercio 041458011 – " 75 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458023 – " 75 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458035 – " 75 MG COMPRESSE" 28 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458047 – " 75 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458050 – " 75 MG COMPRESSE" 56 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458062 – " 75 MG COMPRESSE" 57 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458074 – " 75 MG COMPRESSE" 58 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458086 – " 75 MG COMPRESSE" 60 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458098 – " 75 MG COMPRESSE" 84 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458100 – " 75 MG COMPRESSE" 90 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458112 – " 75 MG COMPRESSE" 98 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458124 – " 75 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458136 – " 75 MG COMPRESSE" 500 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

041458148 – " 75 MG COMPRESSE" 1000 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 041458151 – " 150 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458163 – " 150 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458175 – " 150 MG COMPRESSE" 28 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458187 – " 150 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458199 – " 150 MG COMPRESSE" 56 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458201 – " 150 MG COMPRESSE" 57 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458213 – " 150 MG COMPRESSE" 58 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458225 – " 150 MG COMPRESSE" 60 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458237 – " 150 MG COMPRESSE" 84 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458249 – " 150 MG COMPRESSE" 90 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

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041458252 – " 150 MG COMPRESSE" 98 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458264 – " 150 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458276 – " 150 MG COMPRESSE" 500 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

041458288 – " 150 MG COMPRESSE" 1000 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 041458290 – " 300 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458302 – " 300 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458314 – " 300 MG COMPRESSE" 28 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458326 – " 300 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458338 – " 300 MG COMPRESSE" 56 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458340 – " 300 MG COMPRESSE" 57 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458353 – " 300 MG COMPRESSE" 58 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458365 – " 300 MG COMPRESSE" 60 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458377 – " 300 MG COMPRESSE" 84 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458389 – " 300 MG COMPRESSE" 90 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458391 – " 300 MG COMPRESSE" 98 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458403 – " 300 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL

041458415 – " 300 MG COMPRESSE" 500 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 041458427 – " 300 MG COMPRESSE" 1000 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Agosto 2012