INIBACE PLUS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Inibace Plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene:

5,22 mg di cilazapril pari a 5 mg di cilazapril anidro e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 119,18 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film di colore rosso pallido, ovali, biconvesse con un’incisione su un lato e impressi “CIL+” e al di sotto “5 + 12,5” sull’altro.

La compressa può essere suddivisa in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Inibace Plus è indicato per il trattamento dell'ipertensione in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da cilazapril in monoterapia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Pazienti con funzione renale alterata

Quando è necessaria una terapia diuretica concomitante nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, è preferibile associare al cilazapril un diuretico dell'ansa anziché un diuretico tiazidico. Pertanto, Inibace Plus non è raccomandato per i pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con cirrosi epatica

Poiché nei pazienti con cirrosi epatica trattati con dosi standard di ACE inibitori può svilupparsi ipotensione significativa, è necessaria un'attenta titolazione della dose di ogni singolo componente qualora questi pazienti dovessero richiedere il trattamento con cilazapril e idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

Negli studi clinici, l'efficacia e la tollerabilità di cilazapril e idroclorotiazide somministrati in concomitanza sono risultate simili nei pazienti ipertesi anziani e più giovani, sebbene i dati di farmacocinetica dimostrino che la clerarance di entrambi i componenti è ridotta nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Documento reso disponibile da AIFA il 29/09/2020

La sicurezza e l'efficacia di cilazapril e idroclorotiazide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Non può essere fatta pertanto alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

La dose di Inibace Plus è di una compressa (5,0 mg di cilazapril e 12,5 mg di idroclorotiazide) una volta al giorno.

Poiché l'assunzione di alimenti non influisce significativamente sull'assorbimento, Inibace Plus può essere somministrato prima o dopo i pasti. La dose deve essere sempre assunta approssimativamente alla stessa ora del giorno. La compressa non deve essere masticata o rotta e deve essere sempre ingerita con un sorso d’acqua.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, ad altri ACE inibitori, ad altri diuretici tiazidici o ai derivati sulfonamidici.

– Anamnesi di angioedema associato a terapia precedente con ACE inibitori.

– Angioedema ereditario o idiopatico.

– Compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) o anuria.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– Uso concomitante di Inibace Plus con prodotti contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

– Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/val­sartan. Cilazapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata in gravidanza. Salvo nei casi in cui la continuazione della terapia con ACE inibitori sia ritenuta essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere sottoposte a trattamenti antipertensivi alternativi, con un profilo di sicurezza ben delineato per l’uso in gravidanza. Una volta accertata la gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, deve essere istituita una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Ipotensione

I pazienti devono iniziare il trattamento con Inibace Plus solo dopo la stabilizzazione con ciascun componente somministrato alla stessa dose del prodotto di associazione.

Gli ACE inibitori possono causare grave ipotensione, in particolare all'inizio del trattamento. La maggiore probabilità di ipotensione dopo la prima dose si ha nei pazienti in cui è attivato il sistema renina-angiotensina-aldosterone, come nel caso dell'ipertensione renovascolare, o per altre cause di ipoperfusione renale, deplezione di sodio o di volume o trattamento precedente con altri vasodilatatori. Queste condizioni possono coesistere, in particolare in presenza di grave insufficienza cardiaca.

L’ipotensione deve essere trattata ponendo il paziente in posizione supina e praticando un'espansione del volume ematico. Una volta ripristinato il volume ematico del paziente, è possibile continuare il trattamento con cilazapril, ma a dose ridotta; se l’ipotensione persiste occorre sospendere il farmaco.

I pazienti a rischio devono iniziare il trattamento con cilazapril sotto sorveglianza medica, ad una bassa dose iniziale e con un’attenta titolazione. Se possibile, la terapia diuretica deve essere

temporaneamente sospesa.

Precauzioni simili devono essere adottate per i pazienti affetti da angina pectoris o malattia cerebrovascolare, in cui l’ipotensione può causare ischemia miocardica o cerebrale.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Le evidenze indicano che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren determina un aumento del rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (ivi compresa insufficienza renale acuta). Il doppio blocco del RAAS mediante l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Nel caso in cui si ritenga che la terapia con il doppio blocco sia assolutamente necessaria, tale trattamento deve avvenire soltanto sotto la supervisione di uno specialista e fermo restando un monitoraggio attento e frequente della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Nei pazienti affetti da nefropatia diabetica, ACE inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati in associazione.

Compromissione della funzionalità renale

Inibace Plus è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2. Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale, il dosaggio di cilazapril deve essere corretto in funzione della clearance della creatinina. Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale è normale prassi medica istituire un monitoraggio di routine del potassio e della creatinina.

Gli ACE inibitori hanno effetti renoprotettivi noti, ma possono causare una compromissione reversibile della funzionalità renale in caso di perfusione renale ridotta, sia che sia dovuta a stenosi bilaterale dell'arteria renale, grave insufficienza cardiaca congestizia, deplezione di volume, iponatriemia o dosaggi elevati di diuretici, e durante il trattamento con FANS. Le misure preventive comprendono l'interruzione o la sospensione temporanea dei diuretici, l'inizio della terapia con dosi molto basse di ACE inibitori e un’attenta titolazione della dose.

Nei pazienti con stenosi dell’arteria renale, l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone contribuisce a mantenere la perfusione renale in quanto causa costrizione dell'arteriola efferente. Di conseguenza, il blocco della formazione di angiotensina II, e forse anche un aumento della formazione di bradichinina, causano una vasodilatazione dell'arteriola efferente che produce una riduzione della pressione di filtrazione glomerulare. L’ipotensione contribuisce ulteriormente alla riduzione della perfusione renale (vedere paragrafo 4.4 “Ipotensione”). Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, è presente un aumento del rischio di insufficienza renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, quando i pazienti affetti da stenosi dell'arteria renale sono trattati con cilazapril. Occorre dunque cautela in questi pazienti. Se si manifesta un’insufficienza renale, il trattamento deve essere interrotto.

Ipersensibilità/an­gioedema

L’angioedema è stato associato agli ACE inibitori, con un’incidenza segnalata dello 0,1–0,5%. L’angioedema indotto dagli ACE inibitori può manifestarsi sotto forma di episodi ricorrenti di gonfiore del viso, che si risolvono con la sospensione del trattamento, o come edema orofaringeo acuto con occlusione delle vie respiratorie, che richiede un trattamento di emergenza e può essere potenzialmente letale. Una variante è l'angioedema dell’intestino, che tende a manifestarsi nelle prime 24–48 ore di trattamento. Il rischio di angioedema sembra essere maggiore nei pazienti di colore. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato agli ACE inibitori possono essere esposti ad un maggior rischio.

Pagina 3 di 19

L’uso concomitante degli ACE inibitori e di sacubitril/val­sartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di cilazapril. Il trattamento con cilazapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE inibitori e racecadotril, inibitori della mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (come rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre prestare cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Anafilassi

Emodialisi

Si sono verificati casi di anafilassi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (es. AN 69) trattati con ACE inibitori. In questi pazienti occorre prendere in considerazione l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di una classe diversa di antipertensivi.

Aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Nei pazienti trattati con ACE inibitori durante l’aferesi delle LDL con destran solfato, si sono osservati casi potenzialmente letali di anafilassi. Per evitare questo effetto avverso, sospendere temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi.

Desensibilizza­zione

Nei pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione con veleno di vespa o di ape durante il trattamento con ACE inibitori, si possono sviluppare reazioni anafilattiche. Cilazapril deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia di desensibilizzazione e non deve essere sostituito con un β-bloccante.

Patologie epatiche

Sono stati segnalati casi isolati di disturbi della funzionalità epatica, quali aumento dei valori di funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma GT) ed epatite colestatica con o senza necrosi in pazienti trattati con cilazapril. I pazienti che sviluppano ittero o aumenti marcati degli enzimi epatici, devono sospendere Inibace Plus ed essere sottoposti ad un adeguato follow up.

Nei pazienti affetti da cirrosi epatica (ma senza ascite), che richiedano una terapia antipertensiva, cilazapril deve essere iniziato a una bassa dose e con grande cautela perché potrebbe svilupparsi una ipotensione significativa (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che presentano asciti, cilazapril non è raccomandato.

L'uso di tiazidi in pazienti con cirrosi può precipitare l'encefalopatia epatica a causa di lievi alterazioni dell’equilibrio idrico ed elettrolitico.

Patologie del sistema emopoietico

Trombocitopenia, neutropenia e agranulocitosi sono state associate sia alle tiazidi che agli ACE inibitori. In particolare, l’agranulocitosi è stata segnalata nei pazienti con insufficienza renale o malattia del collagene vascolare e in quelli sottoposti a terapia immunosoppressiva. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio periodico della conta leucocitaria. Con le tiazidi è stata segnalata anemia emolitica autoimmune.

Potassio sierico

Gli elettroliti e la funzionalità renale devono essere monitorati in tutti i pazienti trattati con Inibace Plus.

Gli ACE inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzionalità renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi i sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o co-trimoxazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametoxazolo e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE inibitori, e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

Le tiazidi aumentano l'escrezione di potassio e possono causare ipokaliemia. L' ipokaliemia può svilupparsi anche in pazienti trattati con Inibace Plus, sebbene in misura inferiore a quella osservata in pazienti trattati con tiazidi in monoterapia. Le tiazidi possono causare anche iponatriemia e disidratazione. Il rischio di iponatriemia è maggiore nelle donne, nei pazienti con ipokaliemia o basso apporto di sodio/soluti e negli anziani. Le tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e determinare un aumento dei livelli sierici di calcio; devono essere sospese prima di eseguire esami della funzionalità paratiroidea.

Diabete

La somministrazione di ACE inibitori a pazienti diabetici può potenziare l'effetto ipoglicemizzante degli ipoglicemizzanti orali o dell’insulina, in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Le tiazidi possono contrastare l'effetto ipoglicemizzante degli ipoglicemizzanti orali o dell’insulina e possono accelerare il diabete nei pazienti a rischio.

I livelli glicemici devono essere monitorati attentamente all'inizio del trattamento con ciascun componente di Inibace Plus.

Altri disturbi metabolici

Le tiazidi possono aumentare i livelli sierici di acido urico e possono scatenare attacchi di gotta acuta. Pertanto, Inibace Plus deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di gotta.

Inibace Plus deve essere somministrato con cautela ai pazienti affetti da porfiria.

Interventi chirurgici/anes­tesia

Gli anestetici con effetti ipotensivi possono causare ipotensione nei pazienti trattati con ACE inibitori.

In questo contesto, l'ipotensione può essere trattata con l’espansione del volume ematico.

Stenosi aortica/cardi­omiopatia ipertrofica

Gli ACE inibitori devono essere somministrati con cautela nei pazienti affetti da disturbi cardiaci ostruttivi (ad es. stenosi mitralica, stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica) poiché la gittata cardiaca non può aumentare per compensare la vasodilatazione sistemica ed esiste il rischio di ipotensione grave.

Inibace Plus contiene lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Etnia

Gli ACE inibitori sono meno efficaci come antipertensivi nei pazienti di colore. Questi pazienti presentano inoltre un maggior rischio di angioedema.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni correlate principalmente a cilazapril

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’uso concomitante di ACE inibitori e sacubitril/val­sartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’uso concomitante di ACE inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

I dati emersi dagli studi clinici hanno dimostrato che il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (ivi compresa insufficienza renale acuta) rispetto all’utilizzo di un unico farmaco che agisce sul RAAS (vedere sezioni 4.3, 4.4 e 5.1).

Nel caso in cui si ritenga che il doppio blocco realizzato attraverso terapia di associazione a base di ACE inibitori + ARB sia assolutamente necessario, tale trattamento deve avvenire sotto la supervisione di uno specialista e fermo restando un monitoraggio attento e frequente della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

L’associazione di ACE inibitori e aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) e non è raccomandata in altri pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Litio

Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e incrementare il rischio di tossicità del litio già aumentato con gli ACE inibitori.

L'uso di cilazapril con il litio non è raccomandato, ma se l'associazione si conferma necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di litio.

Pagina 6 di 19

Altri antipertensivi

Si può osservare un effetto aggiuntivo quando Inibace Plus viene somministrato in associazione ad altri antipertensivi.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con cilazapril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare cilazapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sul­fametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L'associazione di cilazapril con i farmaci sopracitati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l'uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Ciclosporina

Durante l’uso concomitante di ACE inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina

Durante l’uso concomitante di ACE inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa)

Il trattamento precedente con diuretici a dose elevata può determinare deplezione di volume e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con cilazapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dalla sospensione del diuretico, dall'aumento di volume o dell’assunzione di sale o iniziando la terapia con una bassa dose di cilazapril.

Antidepressivi triciclici/an­tipsicotici/a­nestetici/nar­cotici

L'impiego concomitante di alcuni anestetici, di antidepressivi triciclici e di antipsicotici con ACE inibitori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l'aspirina ≥ 3 g/giorno

Quando si somministrano ACE inibitori contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (come l'acido acetilsalicilico a regimi posologici antinfiammatori, inibitori di COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può determinare un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, e un aumento del potassio sierico, specialmente nei pazienti già caratterizzati da una scarsa funzionalità renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Dopo l’avvio della terapia concomitante, e successivamente a cadenza periodica, i pazienti devono essere idratati adeguatamente e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale.

Simpaticomimetici

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli ACE inibitori.

Antidiabetici

Studi epidemiologici indicano che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e di farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare un effetto più marcato di riduzione della glicemia, con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava più probabile durante le prime settimane di trattamento di associazione e nei pazienti con insufficienza renale.

Oro

Sono state segnalate raramente reazioni nitritoidi (con sintomi quali arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante

terapia con ACE inibitori.

Altro

Non si sono osservate interazioni clinicamente significative con la somministrazione concomitante di cilazapril e digossina, nitrati, anticoagulanti cumarinici e bloccanti i recettori H2.

Interazioni correlate principalmente a idroclorotiazide

Digossina

Poiché durante la terapia con Inibace Plus potrebbe verificarsi una ipokaliemia indotta dalle tiazidi, che può aumentare il rischio di aritmia associato alla terapia con digossina, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Farmaci che potrebbero indurre la “Sindrome del QT lungo”

A causa del rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che potrebbero indurre la “Sindrome del QT lungo”, quali:

Rilassanti muscolari non depolarizzanti

Non bisogna somministrare contemporaneamente rilassanti muscolari non depolarizzanti, in quanto possono intensificare e prolungare l’effetto rilassante muscolare.

Sali di calcio e vitamina D

La somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e vitamina D o di altri sali di calcio può potenziare l’aumento della calcemia.

Colestiramina/co­lestipolo

La colestiramina e il colestipolo riducono l'assorbimento di idroclorotiazide.

Anticolinergici

L’uso concomitante di anticolinergici (ad es. atropina, biperidene) può aumentare la biodisponibilità di idroclorotiazide a causa della diminuzione della mobilità gastrointestinale e del diminuito svuotamento gastrico.

Amantidina

La somministrazione concomitante di amantidina e idroclorotiazide può aumentare i possibili effetti avversi dell’amantidina.

Farmaci citotossici (ad es. metotressato, ciclofosfamide)

La somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e farmaci citotossici può ridurre l’eliminazione dei farmaci citotossici e, di conseguenza, aumentare il rischio di sviluppare mielodepressione.

Mezzi di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione dovuta ad idroclorotiazide, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente quando vengono somministrati mezzi di contrasto contenenti dosi molto elevate di iodio.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di ciclosporina e idroclorotiazide può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze tipo gotta.

Pagina 8 di 19

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Cilazapril

L'uso di ACE inibitori quali il cilazapril non è consigliato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE inibitori quali il cilazapril è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Le evidenze epidemiologiche emerse sul rischio teratogeno conseguente a esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; tuttavia non può essere escluso un modesto aumento del rischio. A meno che la continuazione della terapia sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono essere sottoposte a trattamenti antipertensivi alternativi che possiedano un profilo di sicurezza definito per l'uso in gravidanza. Quando viene accertata la gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'esposizione a una terapia con ACE inibitori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce nell'uomo fetotossicità (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). In caso di esposizione agli ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un esame ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere sottoposti ad attenta osservazione per individuare segni di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

L'esperienza con l’idroclorotiazide in gravidanza è limitata soprattutto nel primo trimestre. Gli studi sull’animale non sono sufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico dell’idrocloro­tiazide l’uso di quest’ultima durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e determinare effetti fetali e neonatali, quali ittero, disturbi dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzata per trattare l’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia in considerazione del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza un reale effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per trattare l’ipertensione essenziale in donne in gravidanza, salvo nelle rare situazioni in cui non si possa utilizzare alcuna terapia alternativa.

Allattamento

Cilazapril

Poiché non sono disponibili informazioni sull'uso di Inibace Plus durante l'allattamento, il farmaco non è consigliato ed è preferibile un trattamento alternativo che possieda un profilo di sicurezza meglio definito per l'allattamento, specialmente in caso di neonati o prematuri.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è escreta nel latte materno in piccole quantità. Le tiazidi ad alte dosi che determinano diuresi intensa possono inibire la produzione di latte. L’uso di Inibace Plus durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se Inibace Plus è usato durante l’allattamento al seno, le dosi devono essere mantenute al minor livello possibile.

Fertilità

Non sono stati condotti studi preclinici relativi all’effetto sulla fertilità con la combinazione fissa di cilazapril e idroclorotiazide.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante la guida a l’utilizzo di macchinari va tenuto in considerazione il fatto che occasionalmente possono manifestarsi capogiri o affaticamento, durante il trattamento con Inibace Plus (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.8 effetti indesiderati

a) Riassunto del profilo di sicurezza

Gli eventi avversi più frequenti attribuibili al farmaco, osservati in pazienti trattati con ACE inibitori in monoterapia, sono tosse, rash cutaneo e disfunzione renale. La tosse è più comune nelle donne e nei non fumatori. Se il paziente è in grado di tollerare la tosse, è ragionevole continuare il trattamento. In alcuni casi, la riduzione della dose può alleviare questo effetto. Eventi avversi correlati al trattamento, che determinino la sospensione della terapia, si verificano in meno del 5% dei pazienti trattati con ACE inibitori in monoterapia.

L’evento avverso più frequente attribuibile al farmaco osservato in pazienti trattati con tiazidi in monoterapia, è il capogiro. Alcune alterazioni biochimiche e metaboliche associate ai diuretici tiazidici sembrano essere attenuate dalla somministrazione concomitante di cilazapril. Eventi avversi correlati al trattamento, che determinino la sospensione della terapia, si verificano in circa lo 0,1% dei pazienti trattati con tiazidi in monoterapia.

Il rischio complessivo di effetti avversi dovuti al trattamento con Inibace Plus è simile a quello osservato in pazienti trattati con cilazapril in monoterapia.

b) Tabella delle reazioni avverse

Il seguente elenco di reazioni avverse è derivato dagli studi clinici e dai dati di farmacovigilanza e comprende le reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti trattati con cilazapril e/o altri ACE inibitori in monoterapia, idroclorotiazide e/o altri diuretici tiazidici in monoterapia e nei soggetti sottoposti a terapia di associazione. Le stime delle frequenze sono basate sulla percentuale di pazienti che hanno segnalato eventuali reazioni avverse durante gli studi clinici con Inibace Plus, che sono stati condotti su una popolazione totale combinata di 1.097 pazienti. Le reazioni avverse che non sono state segnalate durante gli studi clinici su Inibace Plus, ma che sono state segnalate in relazione all’impiego in monoterapia di uno dei due componenti, di altri ACE inibitori o diuretici tiazidici oppure derivate da casi segnalati in farmacovigilanza, sono classificate come „non comuni“ (< 1/100). La categoria „non comune“ comprende le categorie „raro“ (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) e „molto raro“ (< 1/10.000) che potrebbero essere utilizzate negli RCP di altri prodotti.

Le classi di frequenza sono:

Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100 e < 1/10

Non comune < 1/100

Reazioni avverse al cilazapril

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune

Neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia

Disturbi del sistema immunitario

Non comune

Angioedema (può colpire il viso, le labbra, la lingua, la laringe o il tratto gastrointestinale) (vedere paragrafo 4.4), anafilassi (vedere paragrafo 4.4), sindrome lupus simile (i sintomi possono comprendere vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleo positivi, aumento della velocità di eritrosedimen­tazione, eosinofilia e leucocitosi)

Patologie del sistema nervoso

Comune

Cefalea

Non comune

Disgeusia, ischemia cerebrale, attacco ischemico transitorio, ictus ischemico, neuropatia periferica

Patologie cardiache

Non comune

Ischemia miocardica, angina pectoris, tachicardia, palpitazioni, infarto miocardico, aritmia

Patologie vascolari

Comune

Capogiri

Non comune

Ipotensione, ipotensione posturale (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipotensione possono comprendere sincope, debolezza, capogiri e disturbi della vista.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune

Tosse

Non comune

Dispnea, broncospasmo, rinite, malattia polmonare interstiziale, bronchite, sinusite

Patologie gastrointestinali

Comune

Nausea

Non comune

Secchezza delle fauci, stomatite aftosa, diminuzione dell'appetito, diarrea, vomito, glossite, pancreatite

Patologie epatobiliari

Non comune

Alterazione dei valori della funzionalità epatica (comprendenti transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma GT), epatite colestatica con o senza necrosi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune

Rash, rash maculopapulare, dermatite psoriasiforme, psoriasi (esacerbazione), lichen planus, dermatite esfoliativa, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pemfigoide bolloso, pemfigo, sarcoma di Kaposi, vasculite/porpora, reazioni di fotosensibilità, alopecia, onicolisi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Pagina 11 di 19

Non comune

Crampi muscolari, mialgia, artralgia

Patologie renali e urinarie

Non comune

Compromissione della funzionalità renale, insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), aumento della creatininemia, aumento dell’uremia, iperkaliemia, iponatriemia, proteinuria, sindrome nefrosica, nefrite

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune

Disfunzione sessuale, ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune

Affaticamento

Non comune

Sudorazione eccessiva, rossore, astenia, disturbi del sonno

Reazioni avverse all'idrocloro­tiazide

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune

Trombocitopenia, anemia emolitica, insufficienza del midollo osseo, neutropenia

Disturbi del sistema immunitario

Non comune

Ipersensibilità (angioedema, anafilassi), sindrome lupus-simile

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune

Ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, ipomagnesiemia, ipercalcemia, ipocalciuria, ipovolemia/di­sidratazione, alcalosi metabolica, iperglicemia, iperuricemia, gotta, ipercolesterolemia (aumento del colesterolo totale, LDL e VLDL) e ipertrigliceri­demia.

Disturbi psichiatrici

Non comuni

Disturbi del sonno, depressione

Patologie del sistema nervoso

Comuni

Capogiri

Non comuni

Stato confusionale

Patologie dell’occhio

Pagina 12 di 19

Non comune

Riduzione della lacrimazione, compromissione della vista, xantopsia

Patologie cardiache

Non comune

Aritmie

Patologie vascolari

Non comune

Ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune

Polmonite interstiziale, edema polmonare acuto

Patologie gastrointestinali

Comune

Nausea

Non comune

Secchezza delle fauci, sialoadenite, perdita di appetito, pancreatite

Patologie epatobiliari

Non comune

Ittero colestatico

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune

Rash, fotosensibilità, pseudoporfiria, vasculite cutanea

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota :

cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune

Crampi muscolari

Patologie renali e urinarie

Non comune

Nefrite interstiziale, funzione renale compromessa

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune

Disfunzione sessuale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Documento reso disponibile da AIFA il 29/09/2020

Comune

Affaticamento

c) Descrizione di alcuni eventi avversi

L'ipotensione e l'ipotensione posturale si possono presentare all'inizio del trattamento o all'aumento della dose, in particolare nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).

La compromissione della funzionalità renale e l'insufficienza renale acuta sono più probabili in pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca, stenosi arteriosa renale, disturbi renali preesistenti o deplezione di volume (vedere paragrafo 4.4).

Gli eventi di ischemia cerebrale, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico segnalati raramente in associazione con gli ACE inibitori possono essere correlati a ipotensione in pazienti con malattia cerebrovascolare sottostante. Analogamente, l'ischemia miocardica può essere correlata a ipotensione in pazienti con cardiopatia ischemica sottostante.

Nei pazienti trattati con Inibace Plus può svilupparsi ipokaliemia, sebbene con frequenza inferiore rispetto ai pazienti trattati con tiazidi in monoterapia.

Il rischio di iponatriemia è maggiore nelle donne, nei pazienti con ipokaliemia o basso apporto di sodio/soluti e negli anziani.

Gli elettroliti e la funzionalità renale devono essere monitorati in tutti i pazienti trattati con Inibace Plus.

La cefalea è un evento avverso riferito comunemente, sebbene l'incidenza di cefalea sia maggiore in pazienti trattati con placebo rispetto a quelli trattati con cilazapril + idroclorotiazide.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

La frequenza di reazioni avverse imputabili a cilazapril, che si verificano nei pazienti sottoposti a terapia di associazione (cilazapril + idroclorotiazide), può differire rispetto a quella rilevata nei pazienti trattati con cilazapril in ionoterapia. Le ragioni possono comprendere (i) differenze tra le popolazioni-target trattate con Inibace Plus e Inibace, (ii) differenze nella dose di cilazapril e (iii) effetti specifici della terapia di associazione.

d) Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo.

Sintomi

I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono comprendere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni,

Pagina 14 di 19

bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Nei pazienti predisposti (ad esempio con iperplasia prostatica) un sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta.

Gestione

Il trattamento raccomandato del sovradosaggio di Inibace Plus è l'infusione endovenosa di una soluzione di cloruro di sodio di 9 mg/ml (0,9%). Se si presenta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione anti-shock. Se disponibile, si può considerare anche il trattamento con angiotensina II per infusione e/o con catecolamine per via endovenosa.

La terapia con pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente al trattamento. I segni vitali, la concentrazione di elettroliti e di creatinina devono essere monitorati con continuità.

Se indicato, è possibile eliminare dall'organismo il cilazaprilato, la forma attiva di cilazapril, mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antipertensivi; ACE inibitori e diuretici, codice ATC: C09BA08

Meccanismo d’azione

Inibace Plus è un’associazione di cilazapril e idroclorotiazide. Gli effetti antipertensivi di cilazapril e idroclorotiazide in associazione sono additivi e conducono ad una percentuale maggiore di pazienti ipertesi che risponde in modo soddisfacente, così come ad una maggiore riduzione della pressione arteriosa rispetto a uno dei due componenti somministrati in monoterapia.

Il cilazapril viene convertito nel suo metabolita attivo, il cilazaprilato, un inibitore specifico ad azione prolungata dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che sopprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone e quindi la conversione dell'angiotensina I inattiva in angiotensina II, che è un potente vasocostrittore. Alle dosi raccomandate, l'effetto di cilazapril nei pazienti ipertesi si mantiene fino a 24 ore.

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico che agisce come preparato diuretico e ipotensivo tramite l’inibizione di sostanze che aumentano il riassorbimento di sodio a livello tubulare nel tratto corticale diluente. Il preparato aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando quindi la diuresi ed esercitando un effetto antipertensivo. L’impiego di questa sostanza aumenta l’attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone determinando una diminuzione del potassio sierico.

Efficacia e sicurezza clinica

Gli studi condotti su Inibace Plus hanno dimostrato che l'associazione di cilazapril e idroclorotiazide somministrata una volta al giorno a varie dosi riduce in maniera statisticamente e clinicamente significativa la pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto al placebo 24 ore dopo l'assunzione. L’associazione a varie dosi determina una maggiore riduzione della pressione arteriosa rispetto a uno dei due componenti in monoterapia. Nei pazienti che non rispondono a 5 mg di cilazapril somministrati in monoterapia, l'aggiunta di idroclorotiazide a una dose bassa di 12,5 mg una volta al giorno migliora sostanzialmente la risposta al trattamento. L'associazione è efficace indipendentemente dall'età, dal genere e dall'etnia.

Pagina 15 di 19

Due studi randomizzati e controllati su larga scala (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l’uso della terapia di associazione a base di un ACE inibitore e di un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi positiva per malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, oppure diabete mellito di tipo 2 con evidenza di danno degli organi bersaglio. Lo studio VA NEPHROND è stato invece condotto su pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Tali studi non hanno dimostrato alcun effetto benefico significativo sugli outcome renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, lesione renale acuta e/o ipotensione rispetto a quanto riscontrato con la monoterapia. Considerate le proprietà farmacodinamiche analoghe, questi risultati sono altrettanto significativi per altri ACE inibitori e antagonisti del recettore dell’angioten­sina II.

Il disegno dello studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) aveva l’obiettivo di testare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard a base di un ACE inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumento del rischio di outcome avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono risultati entrambi più frequenti, in termini numerici, nel gruppo trattato con aliskiren che nel gruppo trattato con placebo. Nel gruppo a cui è stato somministrato aliskiren sono stati inoltre segnalati con maggiore frequenza eventi avversi ed eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) rispetto a quanto osservato nel gruppo trattato con placebo.

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,231,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di Inibace Plus, il cilazapril viene assorbito efficacemente e convertito rapidamente mediante rottura dell'estere nella forma attiva cilazaprilato. La biodisponibilità del cilazaprilato dal cilazapril orale è di circa il 60% in base ai dati di recupero urinario. Le concentrazioni plasmatiche massime di cilazaprilato vengono raggiunte sistematicamente entro 2 ore.

L'idroclorotiazide viene assorbita rapidamente dopo la somministrazione orale di Inibace Plus. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità dell'idrocloro­tiazide dopo la somministrazione orale è di circa il 65% in base al

recupero urinario.

Per il cilazaprilato e l'idroclorotiazide, i valori di AUC aumentano in proporzione all'aumento delle dosi dei due componenti nella forma di somministrazione di associazione. I parametri farmacocinetici del cilazaprilato non vengono alterati in presenza di dosi crescenti del componente idroclorotiazide. La somministrazione concomitante di cilazapril e idroclorotiazide non influisce sulla biodisponibilità di ciascuno dei due componenti. La somministrazione di cilazapril e idroclorotiazide con il cibo ritarda il Tmax del cilazaprilato di 1,5 ore e riduce la Cmax del 24%; ritarda il Tmax dell’idrocloro­tiazide di 1,4 ore e riduce la Cmax del 14% senza effetto sulla biodisponibilità generale di entrambe le molecole come valutato dal valore di AUC0–24. Questo risultato indica un’influenza sulla velocità, ma non sulla misura dell'assorbimento di entrambi i farmaci.

Distribuzione

Per il cilazaprilato, è stato accertato che il volume di distribuzione è di circa 0,5–0,7 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è circa il 25%-30%.

L'idroclorotiazide si lega per il 65% alle proteine plasmatiche; è stato accertato che il volume relativo di distribuzione è di 0,5–1,1 l/kg.

Eliminazione

Il cilazaprilato viene eliminato immodificato per via renale ed ha un'emivita efficace di circa 9 ore.

L'idroclorotiazide viene eliminata prevalentemente immodificata per via renale ed ha un'emivita di 711 ore.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, si osservano concentrazioni plasmatiche più elevate di cilazaprilato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, poiché l’eliminazione del farmaco si riduce quando la clearance della creatinina è inferiore. Nei pazienti con insufficienza renale totale non vi è eliminazione, tuttavia l'emodialisi riduce in una certa misura le concentrazioni sia di cilazapril che di cilazaprilato.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale si ha una diminuzione dell'escrezione renale di idroclorotiazide.

La clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale a quella della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide, che diminuiscono più lentamente che nei soggetti con funzione renale normale.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani la cui funzionalità renale è normale per l'età, le concentrazioni plasmatiche di cilazaprilato potrebbero essere maggiori anche del 40% e la clearance inferiore del 20% rispetto a pazienti più giovani.

Dati limitati indicano che la clearance sistemica di idroclorotiazide è ridotta nei soggetti anziani sia sani che ipertesi rispetto a volontari sani giovani.

Compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica si sono osservati un aumento delle concentrazioni plasmatiche e una riduzione della clearance plasmatica e renale.

La malattia epatica non influisce significativamente sulla farmacocinetica dell’idrocloro­tiazide.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità

La tossicità orale acuta di cilazapril è bassa. Le dosi letali medie nei ratti, nei topi e nelle scimmie

Pagina 17 di 19 cynomolgus erano superiori a 2000 mg/kg di peso corporeo. La tossicità orale acuta del cilazapril nei topi non è stata aumentata dall'associazione con l'idroclorotiazide.

Come con altri ACE inibitori, il rene è risultato il bersaglio principale della tossicità sistemica negli studi di tossicità subcronica e cronica condotti sul cilazapril in monoterapia. I risultati mostravano un aumento dei valori dell'urea plasmatica e della creatinina, con ispessimento delle arteriole glomerulari, talvolta in associazione con iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari. Queste alterazioni si sono dimostrate reversibili e sono una conseguenza dell'attività farmacodinamica esagerata del cilazapril, che si sviluppa solo a livelli molto superiori rispetto alle dosi terapeutiche nell’uomo. Gli studi di tossicità subcronica e cronica condotti sull'idrocloro­tiazide in ratti e cani non hanno mostrato risultati considerevoli fatta eccezione per le variazioni dell'equilibrio elettrolitico (ipokaliemia). Gli studi sull'associazione di cilazapril e idroclorotiazide hanno fornito risultati simili a quelli osservati con il cilazapril in monoterapia. Gli effetti principali dell'associazione erano l'attenuazione della perdita di potassio indotta dalla tiazide e la riduzione dell'attività motoria a dosi elevate nelle scimmie.

Cancerogenicità

Non si sono osservate evidenze di cancerogenicità del cilazapril e risultati rilevanti con l'idroclorotiazide nei topi e nei ratti. Non sono stati condotti test di cancerogenicità con l'associazione.

Mutagenicità

Il cilazapril non ha mostrato effetti mutageni o genotossici in vari test di mutagenicità eseguiti in vitro e in vivo. L'associazione di cilazapril e idroclorotiazide non ha mostrato segni rilevanti di potenziale mutageno in caso di trattamento terapeutico.

Compromissione della fertilità

Con l'associazione non sono stati condotti studi sull'effetto sulle prestazioni perinatali e postnatali e sulla fertilità.

Teratogenicità

Il cilazapril non è risultato teratogeno nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. Come con altri ACE inibitori, si sono osservati segni di fetotossicità nei ratti. I risultati principali erano costituiti da un aumento della perdita pre-impianto e da un minor numero di feti vivi e si sono osservati solo a 50 mg/kg, una quantità corrispondente a molte volte la dose terapeutica nell’uomo. Si è osservata un'incidenza lievemente superiore dei casi di dilatazione pelvica nei ratti con 5 mg/kg/giorno. Il cilazapril non ha mostrato effetti sulla fertilità maschile o femminile nei ratti. Non si è osservata evidenza di teratogenicità con l'associazione di cilazapril e idroclorotiazide in ratti e topi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato, amido di mais, sodio stearilfumarato, ipromellosa 3 cP, talco.

Rivestimento con film

Ipromellosa 6 cP, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezione in blister Alluminio/Alluminio contenente 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

“5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film” 14 Compresse AIC n° 029103013

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Rinnovo: settembre 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO