ILOPROST TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Iloprost Teva 100 microgrammi/ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml contiene 100 microgrammi di iloprost.

Ogni fiala da 0,5 ml contiene 50 microgrammi di iloprost.

Ogni fiala da 1 ml contiene 100 microgrammi di iloprost.

Prima della somministrazione è necessaria un’ulteriore diluizione.

Eccipienti con effetti noti:

Etanolo :

Ogni fiala contiene 8,10 mg di etanolo per ml di concentrato.

Cloruro di sodio:

Ogni fiala da 0,5 ml contiene circa 1,75 mmol di sodio (circa 9 mg).

Ogni fiala da 1,0 ml contiene circa 0,15 mmol di sodio (circa 3,5 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida e incolore, priva di particelle.

100 microgrammi / ml

pH: 7,7–8,7

Osmolalità: 430–490 mOsmol/kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento della tromboangioite obliterante (morbo di Bürger) in stadio avanzato con grave ischemia degli arti nei casi in cui non è possibile effettuare un intervento di rivascolarizza­zione.

Trattamento di pazienti con arteriopatia obliterante periferica (AOP) grave, in particolare in quelli a rischio di amputazione per i quali non è possibile effettuare un intervento chirurgico o di angioplastica.

Trattamento di pazienti con fenomeno di Raynaud grave e che non rispondono ad altre misure terapeutiche.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Iloprost Teva deve essere somministrato ai pazienti solo presso strutture ospedaliere o ambulatori adeguatamente attrezzati e sotto stretta sorveglianza.

Nelle donne, l’eventualità di una gravidanza in atto deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento.

Dopo la diluizione, Iloprost Teva deve essere somministrato mediante infusione endovenosa per 6 ore al giorno, in una vena periferica o via catetere in una vena centrale, come descritto nel paragrafo

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6.6. La dose deve essere adattata sulla base della tollerabilità individuale del singolo paziente, nell’ambito di un range compreso tra 0,5 e 2 ng di iloprost/kg di peso corporeo/minuto.

La soluzione per infusione deve essere preparata quotidianamente al momento dell’uso, per garantirne la sterilità.

Il contenuto della fiala e il diluente devono essere miscelati accuratamente.

All’inizio di ciascuna infusione e dopo ogni incremento di dose devono essere misurate la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.

Nei primi 2–3 giorni di trattamento deve essere determinata la dose tollerata dal singolo paziente. Il trattamento iniziale deve essere iniziato a una velocità di infusione di 0,5 ng/kg/min per 30 minuti. La dose deve essere quindi aumentata con incrementi di 0,5 ng/kg/min a intervalli di 30 minuti circa, fino a un massimo di 2,0 ng/kg/min. L’esatta velocità di infusione deve essere calcolata in base al peso corporeo, in modo che sia compresa entro il range di 0,5–2,0 ng/kg/min (vedere le tabelle sottostanti per l’uso con pompa di infusione o con pompa a siringa).

Qualora si manifestino reazioni avverse quali cefalea, nausea o calo dei valori pressori, la velocità di infusione deve essere ridotta fino al raggiungimento della dose tollerata. In presenza di reazioni avverse gravi, la somministrazione deve essere sospesa.

Il trattamento deve proseguire (solitamente per 4 settimane) alla dose tollerata individuata nei primi 2–3 giorni.

A seconda della tecnica di infusione, vi sono due modi diversi per diluire il contenuto di una fiala. Una di queste due diluizioni è 10 volte meno concentrata dell’altra (0,2 mcg/ml contro 2 mcg/ml) e può essere somministrata solo con una pompa di infusione. Al contrario, la soluzione più concentrata può essere somministrata solo con una pompa a siringa; vedere paragrafo 6.6.

In generale, la soluzione per infusione pronta per l’uso (0,2 mcg/ml) deve essere somministrata per via endovenosa con una pompa di infusione (ad es. Infusomat®). Per le istruzioni sulla diluizione per uso con pompa di infusione, vedere paragrafo 6.6.

Se Iloprost Teva deve essere somministrato a una concentrazione di 0,2 mcg/ml, la velocità di infusione richiesta deve essere determinata secondo lo schema sotto riportato, in modo da ottenere una dose nel range compreso tra 0,5 e 2,0 ng/kg/min.

La seguente tabella può essere utilizzata per calcolare la velocità di infusione in corrispondenza al peso del paziente e la dose che deve essere infusa. Per stabilire la velocità di infusione corretta (ml/ora), identificare il peso corporeo effettivo del paziente e la dose richiesta (ng/kg/min) nella tabella sottostante.

Velocità di infusione [ml/ora] per dosi differenti utilizzando una pompa a siringa

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Può essere usata anche una pompa a siringa (ad es. Perfusor®) con siringa da 50 ml. Per le istruzioni sulla diluizione per uso con pompa a siringa, vedere paragrafo 6.6.

Se Iloprost Teva deve essere somministrato a una concentrazione di 2 mcg/ml, la velocità di infusione richiesta deve essere determinata secondo lo schema sotto riportato, in modo da ottenere una dose nel range compreso tra 0,5 e 2,0 ng/kg/min.

La seguente tabella può essere utilizzata per calcolare la velocità di infusione in corrispondenza al peso del paziente e la dose che deve essere infusa. Per stabilire la velocità di infusione corretta (ml/ora), identificare il peso corporeo effettivo del paziente e la dose richiesta (ng/kg/min) nella tabella sottostante.

La durata del trattamento può protrarsi fino ad un massimo di 4 settimane. In caso di fenomeno di Raynaud, sono spesso sufficienti periodi di trattamento più brevi (3–5 giorni) per ottenere un miglioramento per diverse settimane.

L’infusione continua per più giorni è sconsigliabile a causa del possibile sviluppo di tachifilassi in relazione all’effetto sulle piastrine, o della possibilità di una iperaggregabilità piastrinica “rebound” al termine del trattamento. Tuttavia, non è mai stata segnalata alcuna complicazione clinica associata a questi fenomeni.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi o con cirrosi epatica, l’eliminazione di iloprost è ridotta. In questi pazienti è necessaria una riduzione della dose (ad es. metà della dose raccomandata).

4.3 controindicazioni

– Gravidanza;

– Allattamento;

– Condizioni nelle quali gli effetti di iloprost sulle piastrine potrebbero aumentare il rischio di emorragie (ad es. ulcere peptiche in fase attiva, traumi, emorragia intracranica);

– Coronaropatia grave o angina instabile; infarto miocardico negli ultimi 6 mesi; insufficienza cardiaca congestizia acuta o cronica (NYHA classi II-IV); aritmie gravi;

– Sospetto di congestione polmonare;

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Nei pazienti nei quali l’amputazione sia richiesta d’urgenza (ad es. in caso di gangrena infetta), l’intervento chirurgico non deve essere posticipato.

Ai pazienti deve essere fortemente raccomandato di smettere di fumare.

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa e in quelli con insufficienza renale sottoposti a dialisi, l’eliminazione di iloprost è ridotta (vedere paragrafo 4.2).

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Occorre prestare particolare attenzione nei pazienti con ipotensione arteriosa onde evitare ulteriori cali pressori, e i pazienti con malattie cardiache importanti devono essere accuratamente monitorati. Se iloprost viene somministrato mentre il paziente è in posizione supina, occorre prestare attenzione quando il paziente passa alla posizione eretta, poiché sussiste il rischio di ipotensione ortostatica.

Nei pazienti che hanno subito un evento cerebrovascolare (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi 3 mesi, deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche paragrafo 4.3).

Attualmente sono disponibili solo dati limitati sull’uso di iloprost in bambini e adolescenti.

L’infusione in sede extravascolare di Iloprost Teva non diluito può causare alterazioni locali in corrispondenza della sede di iniezione.

L’ingestione orale o il contatto con le mucose devono essere evitati. In caso di contatto con la cute, iloprost può provocare un eritema indolore di lunga durata. Devono pertanto essere adottare opportune precauzioni per evitare che il prodotto venga a contatto con la cute. Nell’eventualità di un contatto, la zona interessata deve essere lavata immediatamente con abbondante acqua o soluzione fisiologica.

Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg per dose.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, vale a dire che è fondamentalmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Iloprost può aumentare l’effetto antipertensivo di betabloccanti, calcioantagonisti e ACE-inibitori. Se durante il trattamento si manifesta un calo significativo della pressione arteriosa, è possibile correggerlo riducendo la dose di iloprost.

Poiché iloprost inibisce la funzione piastrinica, l’uso concomitante di anticoagulanti (come eparina o anticoagulanti cumarinosimili) o di altri antiaggreganti piatrinici (come acido acetilsalicilico, farmaci antinfiammatori non steroidei, inibitori della fosfodiesterasi e nitro-vasodilatatori) può aumentare il rischio di emorragia.

Il pretrattamento orale con acido acetilsalicilico a dosi fino a 300 mg al giorno per un periodo di 8 giorni non ha impatto sulla farmacocinetica di iloprost.

I risultati di uno studio condotto sull’uomo hanno dimostrato che iloprost non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dosi orali multiple di digossina né sulla farmacocinetica dell’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) co-somministrato ai pazienti.

Anche se non sono stati effettuati studi clinici, gli studi in vitro volti a valutare il potenziale inibitorio di iloprost sull’attività degli enzimi del citocromo P450 hanno evidenziato che non è prevista un’inibizione rilevante da parte di iloprost sul metabolismo dei farmaci mediato da questi enzimi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Iloprost Teva non deve essere somministrato in gravidanza o durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di iloprost in gravidanza sono limitati. Gli studi preclinici hanno evidenziato fetotossicità nel ratto, ma non nel coniglio né nella scimmia (vedere paragrafo 5.3).

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Poiché il rischio potenziale dell’uso terapeutico di iloprost in gravidanza non è noto, le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento

Non è noto se iloprost passi nel latte materno. Poiché quantità minime del medicinale vengono escrete nel latte di ratto, Iloprost Teva non deve essere somministrato alle donne che allattano con latte materno.

Fertilità

Informazioni non note.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza complessivo di iloprost si basa sui dati provenienti dalla sorveglianza postmarketing e sui dati aggregati ricavati dagli studi clinici. La frequenza è basata su una banca dati che comprende i dati cumulativi di 3.325 pazienti trattati con iloprost in studi clinici controllati o non controllati oppure in un programma per uso compassionevole, relativo solitamente a pazienti anziani e con più patologie associate che presentano AOP in stadio III e IV e a pazienti con tromboangioite obliterante. Per maggiori informazioni, vedere la tabella sottostante.

Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza (≥ 10%) nei pazienti trattati con iloprost negli studi clinici sono state cefalea, arrossamento, nausea, vomito e iperidrosi. È probabile che queste reazioni avverse si verifichino durante la titolazione della dose all’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei casi, tutte queste reazioni avverse scompaiono rapidamente riducendo la dose.

Le reazioni avverse più gravi registrate nei pazienti trattati con iloprost sono accidente cerebrovascolare, infarto del miocardio, embolia polmonare, insufficienza cardiaca, convulsioni, ipotensione, tachicardia, asma, angina pectoris, dispnea ed edema polmonare.

Un altro gruppo di effetti indesiderati è relativo alle reazioni locali in corrispondenza della sede di infusione. Per esempio, arrossamento o dolore in corrispondenza della sede di infusione oppure vasodilatazione cutanea che può causare un eritema striato lungo il decorso della vena sede d’infusione.

Le reazioni avverse osservate con iloprost sono riportate nella tabella sottostante secondo la classificazione per sistemi e organi. Per descrivere una determinata reazione avversa, i suoi sinonimi e le relative condizioni è stato usato il termine MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) più appropriato.

Le reazioni avverse provenienti dagli studi clinici sono classificate in base alla loro frequenza. I gruppi di frequenza sono definiti secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

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sono stati riportati casi fatali e/o pericolosi per la vita

Iloprost può causare angina pectoris, specialmente nei pazienti con insufficienza coronarica.

Il rischio di emorragia è maggiore nei pazienti ai quali vengono somministrati in concomitanza antiaggreganti piastrinici, eparina o anticoagulanti cumarinosimili (vedere anche paragrafo 4.5).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione disponibile all’indirizzo:

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4.9 sovradosaggio

Sintomi

Reazione ipotensiva, nonché cefalea, arrossamento, nausea, vomito e diarrea. È possibile che si manifestino anche aumento della pressione arteriosa, bradicardia o tachicardia e dolore agli arti o alla schiena.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico.

Si raccomandano l’interruzione della somministrazione di iloprost, monitoraggio e trattamento dei sintomi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici, antiaggreganti piastrinici esclusa l’eparina.

Codice ATC: B01AC11

Iloprost è un analogo sintetico della prostaciclina. In vitro sono stati osservati i seguenti effetti farmacologici:

– Inibizione dell’aggregazione piastrinica, dell’adesione piastrinica e della reazione di rilascio

– Dilatazione delle arteriole e delle venule

– Aumento della densità capillare e riduzione della iperpermeabilità vascolare causata da mediatori come la serotonina o l’istamina a livello del microcircolo

– Stimolazione della fibrinolisi

– Inibizione dell’adesione e della migrazione dei leucociti dopo una lesione endoteliale e riduzione del rilascio dei radicali liberi dell’ossigeno.

L’esatto meccanismo d’azione non è noto.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

I livelli plasmatici raggiungono lo steady-state dopo 10–20 minuti dall’inizio dell’infusione endovenosa e seguono un andamento lineare in rapporto alla velocità di infusione e la concentrazione plasmatica allo steady-state. A una velocità di infusione di 3 ng/kg/min corrisponde

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una concentrazione plasmatica di 135 ± 24 pg/ml. Al termine dell’infusione, la veloce metabolizzazione di iloprost porta ad un rapido calo della sua concentrazione plasmatica. La clearance metabolica della sostanza attiva dal plasma è di circa 20 ± 5 ml/kg/min. L’emivita di eliminazione è di 30 minuti e pertanto, dopo 2 ore dalla fine dell’infusione, la concentrazione plasmatica di iloprost si riduce a meno del 10% della concentrazione allo steady-state.

Sono improbabili interazioni con altri medicinali a livello di legame con le proteine plasmatiche, sia poiché la maggior parte di iloprost è legata all’albumina plasmatica (legame proteico: 60%) sia per le bassissime concentrazioni plasmatiche di iloprost libero raggiunte. È altresì estremamente improbabile che il trattamento con iloprost influisca sulla biotrasformazione di altri medicinali, sia per le vie metaboliche coinvolte sia per la bassa dose assoluta di iloprost.

Biotrasformazione ed eliminazione

Iloprost viene ampiamente metabolizzato mediante beta-ossidazione della catena carbossilica laterale. Non viene eliminata sostanza immodificata. Il metabolita principale è tetranoriloprost, che si ritrova nelle urine sotto forma libera e coniugata (in 4 diastereoiso­meri). Il tetranoiloprost è farmacologicamente inattivo. L’80% dei metaboliti di iloprost viene escreto per via renale, mentre il 20% con la bile. I metaboliti vengono eliminati dal plasma e dalle urine in 2 fasi, per le quali sono state calcolate le emivite, rispettivamente di circa 2 e 5 ore (plasma) e di 2 e 18 ore (urine).

Popolazioni speciali

Danno renale:

Nell’insufficienza renale cronica che necessita di dialisi, la clearance di iloprost è 2–4 volte inferiore.

Compromissione epatica:

Nei pazienti con cirrosi epatica, la clearance di iloprost è 2–4 volte inferiore.

Età e sesso:

L’età e il sesso non hanno rilevanza clinica sulla farmacocinetica di iloprost.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Sono stati osservati effetti preclinici soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Tossicità sistemica

In base agli studi sugli animali, tenendo conto della dose assoluta totale somministrata ai pazienti durante il trattamento e del quantitativo massimo della sostanza contenuto in ogni fiala, soprattutto visto che la preparazione deve essere somministrata solo in un contesto clinico, il rischio di tossicità acuta nell’uomo risulta essere minimo.

Negli studi sulla tossicità sistemica in cui sono state somministrate infusioni ripetute (continue) sono stati osservati un lieve calo della pressione arteriosa a dosi superiori a 14 ng/min e la comparsa di effetti indesiderati gravi (ipotensione, disturbi della funzionalità respiratoria) solo dopo la somministrazione di dosi estremamente elevate (due ordini di grandezza superiori alla dose terapeutica) rispetto alla dose terapeutica.

Potenziale genotossico, cancerogenicità

Gli studi in vitro e in vivo sugli effetti genotossici non hanno dimostrato alcun potenziale mutageno.

Negli studi di cancerogenicità sul ratto e sul topo non è stato osservato alcun potenziale cancerogeno di iloprost.

Tossicità riproduttiva

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Negli studi di embrio- e feto-tossicità sul ratto, la somministrazione endovenosa continua di iloprost ha comportato anomalie a carico delle singole falangi delle zampe anteriori in alcuni feti/cuccioli, non dipendenti dalla dose.

Queste alterazioni non sono considerate effetti teratogeni, ma è molto probabile che siano correlate al ritardo della crescita indotto da iloprost nelle ultime fasi dell’organogenesi dovuto ad alterazioni emodinamiche nell’unità fetoplacentare. Si può ritenere che questo ritardo della crescita sia facilmente reversibile durante lo sviluppo postnatale. In studi comparabili di embriotossicità su coniglio e scimmia non sono state osservate le suddette anomalie delle falangi né altre grosse anomalie strutturali, nemmeno dopo livelli posologici nettamente più elevati che superavano di diverse volte la dose per l’uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Trometamolo

Etanolo 96%

Cloruro di sodio

Acido cloridrico 1N (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali a eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Fiala chiusa:

3 anni

La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C quando diluito con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o destrosio al 5%.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

100 microgrammi/ml: fiala di vetro di tipo IA contenente 0,5 ml o 1,0 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Fornito in confezioni contenenti 1, 5 o 10 fiale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Iloprost Teva deve essere usato solo dopo diluizione. A causa del rischio di interazioni farmaceutiche, non è possibile aggiungere nessun altro medicinale all’infusione preparata.

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La soluzione per infusione deve essere preparata quotidianamente al momento dell’uso per garantirne la sterilità.

Istruzioni per la diluizione

Il contenuto del fiala e il diluente devono essere miscelati accuratamente.

Il contenuto di un fiala da 0,5 ml di Iloprost Teva (50 microgrammi) deve essere diluito con 250 ml di soluzione fisiologica sterile o di soluzione glucosata al 5%.

Il contenuto di un fiala da 1,0 ml di Iloprost Teva (100 microgrammi) deve essere diluito con 500 ml di soluzione fisiologica sterile o di soluzione glucosata al 5%.

Il contenuto di un fiala da 0,5 ml di Iloprost Teva (50 microgrammi) deve essere diluito con 25 ml di soluzione fisiologica sterile o di soluzione glucosata al 5%.

Il contenuto di un fiala da 1,0 ml di Iloprost Teva (100 microgrammi) deve essere diluito con 50 ml di soluzione fisiologica sterile o di soluzione glucosata al 5%.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TEVA B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

047496017 – „100 Microgrammi/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione“ 1 Fiala In Vetro Da

0,5 Ml

047496029 – „100 Microgrammi/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione“ 5 Fiale In Vetro Da

0,5 Ml

047496031 – „100 Microgrammi/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione“ 10 Fiale In Vetro Da

0,5 Ml

047496043 – „100 Microgrammi/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione“ 1 Fiala In Vetro Da 1 Ml

047496056 – „100 Microgrammi/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione“ 5 Fiale In Vetro Da 1

Ml

047496068 – „100 Microgrammi/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione“ 10 Fiale In Vetro Da

1 Ml

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente: