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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

HEPCLUDEX 2 mg polvere per soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene bulevirtide acetato equivalente a 2 mg di bulevirtide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile (polvere per preparazione iniettabile).

La polvere è di colore da bianco a biancastro.

Dopo la ricostituzione, soluzione con un pH di circa 9,0 e un’osmolalità di circa 300 mOsm/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Hepcludex è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite delta (HDV) cronica in pazienti adulti positivi a HDV-RNA plasmatico (o sierico) con malattia epatica compensata.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di pazienti con infezione da HDV.

Posologia

Bulevirtide deve essere somministrato alla dose di 2 mg una volta al giorno (ogni 24 h ± 4 h) mediante iniezione sottocutanea in monoterapia o in co-somministrazione con un analogo nucleosidico/nu­cleotidico per il trattamento dell’infezione da HBV sottostante.

Per quanto riguarda la co-somministrazione con analoghi nucleosidici-nucleotidici per il trattamento dell’infezione da HBV, fare riferimento al paragrafo 4.4.

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è nota. Il trattamento deve essere continuato fino a quando è associato a beneficio clinico.

In caso di sieroconversione di HBsAg prolungata (sei mesi) o perdita di risposta virologica e biochimica, si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento.

Dosi saltate

Se si dimentica di effettuare un’iniezione e sono trascorse meno di 4 ore dall’orario previsto, l’iniezione deve essere effettuata il prima possibile. L’orario dell’iniezione successiva non si calcola

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dal momento dell’iniezione “di emergenza”, ma in base alla programmazione precedentemente stabilita È necessario pertanto il giorno seguente ritornare al consueto piano di somministrazione all’orario prestabilito.

Se si dimentica di effettuare un’iniezione e sono trascorse più di 4 ore dall’orario previsto, la dose saltata non deve essere somministrata.

L’iniezione successiva sarà effettuata in base alla programmazione consueta (iniezione della dose prescritta senza raddoppiarla), ossia il giorno seguente all’orario prestabilito.

Se l’iniezione è stata effettuata per errore più di 4 ore dopo l’orario previsto, la somministrazione successiva deve avvenire come di consueto (ossia in base al piano di somministrazione originale).

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Non sono disponibili dati su pazienti di età >65 anni.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi su bulevirtide in pazienti con compromissione renale.

La funzione renale deve essere attentamente monitorata. Durante il trattamento può verificarsi un aumento dei sali biliari. A causa dell’escrezione renale dei sali biliari, l’aumento dei sali biliari può essere maggiore nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh-Turcotte classe A). La sicurezza e l’efficacia di bulevirtide nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bulevirtide nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Esclusivamente per uso sottocutaneo. Bulevirtide può essere iniettato in sedi come la parte superiore della coscia o l’addome.

È necessario impartire un addestramento adeguato ai pazienti che si autosomministrano il prodotto al fine di ridurre al minimo il rischio di reazioni in sede di iniezione.

Le “Istruzioni per l’utente”, fornite nella scatola, devono essere seguite attentamente dal paziente.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Genotipo di HDV e HBV

Il genotipo 1 dell’HDV era predominante nella popolazione degli studi clinici. Non è noto se il genotipo di HDV o HBV influenzi l’efficacia clinica di bulevirtide.

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Malattia epatica scompensata

La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di bulevirtide nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite. L’uso in pazienti con malattia epatica scompensata non è raccomandato.

Co-infezione con virus dell’epatite B (HBV)

L’infezione da HBV sottostante deve essere gestita contestualmente secondo le attuali linee guida di trattamento. Nello studio clinico su bulevirtide MYR202, sono stati inclusi solo i pazienti con segni di epatite attiva malgrado il trattamento con analogo nucleosidico/nu­cleotidico; è stato somministrato tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con bulevirtide. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di HBV-DNA.

Esacerbazioni dell’epatite dopo l’interruzione del trattamento

La sospensione del trattamento con bulevirtide può portare alla riattivazione dell’infezione da HDV e HBV e all’esacerbazione dell’epatite. In caso di sospensione del trattamento, deve essere effettuato un attento monitoraggio della funzione epatica inclusi i livelli di transaminasi, nonché della carica virale di HBV-DNA e HDV-RNA.

Aumento dei sali biliari

Un aumento asintomatico e dose-dipendente dei sali biliari sierici è stato osservato molto comunemente con bulevirtide. Questo aumento è reversibile con la sospensione del trattamento. Può essere prevedibile nella maggior parte dei pazienti tenuto conto del meccanismo d’azione di bulevirtide che, disattivando il recettore NTCP (polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato), blocca il trasporto degli acidi biliari dal sangue portale agli epatociti. Nei pazienti con insufficienza renale, l’aumento dei sali biliari può essere più marcato.

Non ci sono dati disponibili sull’impatto a lungo termine (>48 settimane) dell’aumento dei sali biliari indotto da bulevirtide (vedere paragrafo 4.8).

Bulevirtide è indicato per iniezione sottocutanea, la quale è associata a rischi di reazioni in sede di iniezione come tumefazione, arrossamento, irritazione, prurito, infezione, ematoma e dolore locale. È più probabile che queste reazioni locali compaiano se l’iniezione viene inavvertitamente effettuata in una posizione errata o se la soluzione viene iniettata erroneamente nei tessuti molli.

Co-infezione da virus dell’immunode­ficienza umana e virus dell’epatite C

Non sono disponibili dati su pazienti con co-infezione da HIV o HCV.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per mL, ossia è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In vitro è stato dimostrato che alcuni medicinali possono inibire il polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato (NTCP) bersaglio di bulevirtide. La co-somministrazione di tali medicinali (ad esempio sulfasalazina, irbesartan, ezetimibe, ritonavir e ciclosporina A) non è raccomandata.

A scopo precauzionale è necessario un attento monitoraggio clinico quando i substrati di NTCP (ad esempio estrone-3-solfato, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e ormoni tiroidei) sono somministrati in concomitanza con bulevirtide. Ove possibile, la co-somministrazione di questi substrati deve essere evitata.

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In vitro è stata osservata inibizione dei trasportatori OATP1B1/3 da parte di bulevirtide, sebbene solo a una concentrazione ≥0,5 µM, raggiunta in vivo soltanto dopo somministrazione di dosi elevate di bulevirtide (10 mg per via sottocutanea). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. A scopo precauzionale, è necessario un attento monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione di substrati di OATP1B1/3 [ad esempio atorvastatina, bosentan, docetaxel, fexofenadina, glecaprevir, gliburide (glibenclamide), grazoprevir, nateglinide, paclitaxel, paritaprevir, pitavastatina, pravastatina, repaglinide, rosuvastatina, simeprevir, simvastatina, olmesartan, telmisartan, valsartan, voxilaprevir]. Ove possibile, la co-somministrazione di questi substrati deve essere evitata.

In uno studio clinico su soggetti sani, la co-somministrazione di tenofovir e bulevirtide non ha mostrato alcun impatto sulla farmacocinetica di tenofovir.

Non è stata osservata alcuna inibizione del CYP da parte di bulevirtide in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. Tuttavia, in uno studio clinico, è stato osservato un aumento di circa il 40 % della media geometrica dei valori parziali della AUC2–4h di midazolam (substrato del CYP3A4), co-somministrato in associazione a bulevirtide a dosaggio elevato (10 mg) e tenofovir (245 mg), mentre non è stata rilevata alcuna influenza significativa sulla AUC2–4h di midazolam per tenofovir in monoterapia. A scopo precauzionale, è necessario un attento monitoraggio clinico per i medicinali a indice terapeutico ristretto co-somministrati che sono substrati sensibili del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, carbamazepina, simvastatina, sirolimus e tacrolimus).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di bulevirtide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva.

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di bulevirtide durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se bulevirtide sia escreto nel latte materno. Pertanto, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con bulevirtide, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino in rapporto al beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di bulevirtide sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti di bulevirtide sull’accoppiamento e sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Questo medicinale altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con bulevirtide è stato segnalato capogiro (vedere paragrafo 4.8).

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state un aumento asintomatico, dosedipendente e reversibile (dopo la sospensione del trattamento) dei sali biliari (molto comune) e reazioni in sede di iniezione (comuni) (vedere paragrafo 4.4).

La reazione avversa grave segnalata più frequentemente è stata un’esacerbazione dell’epatite dopo la sospensione di bulevirtide, possibilmente correlata al rebound virologico dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse comuni e molto comuni sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10).

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aumenti della ALT

La maggior parte degli aumenti della ALT è stata segnalata dopo l’interruzione del trattamento e può essere correlata all’esacerbazione dell’epatite dopo la sospensione del trattamento antivirale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di bulevirtide negli esseri umani. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenze di tossicità e deve ricevere un trattamento di supporto standard, ove necessario.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX28

Meccanismo

Bulevirtide blocca l’ingresso di HBV e HDV negli epatociti legandosi a NTCP, un trasportatore epatico dei sali biliari che funge da recettore fondamentale di ingresso di HBV/HDV, e inattivandolo.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza clinica di bulevirtide sono state esaminate in due studi di fase 2. Sono stati inclusi pazienti con infezione cronica da HDV ed epatite attiva. La popolazione di entrambi gli studi era prevalentemente caucasica e il genotipo 1 di HDV era predominante.

Studio MYR 202

Uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato di fase 2 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tre dosi di bulevirtide (2 mg/die, 5 mg/die e 10 mg/die) per 24 settimane in pazienti affetti da epatite cronica D con cirrosi epatica in precedenza trattati senza beneficio con interferone o per i quali tale terapia era controindicata (inclusa un’anamnesi di intolleranza all’interferone). I partecipanti allo

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studio hanno ricevuto iniezioni sottocutanee giornaliere di bulevirtide da 2 mg/die, 5 mg/die e 10 mg/die in aggiunta a tenofovir (compresse) o tenofovir in monoterapia per 24 settimane. Il 50 % dei partecipanti allo studio presentava cirrosi epatica al basale. I partecipanti presentavano una malattia epatica compensata e avevano un’età media di 40,2 (9,5) anni; il 66,9 % era di sesso maschile e l’85,6 % era caucasico, il 13,6 % asiatico e lo 0,8 % nero. I pazienti presentavano epatite attiva con livelli medi di ALT pari a 115 (79,5) U/L. I pazienti con HIV e infezione da HCV attiva sono stati esclusi. Le caratteristiche al basale erano comparabili tra i bracci di trattamento. L’endpoint primario dello studio era un HDV-RNA non rilevabile o una diminuzione ≥2log10 rispetto al basale alla settimana 24.

*p-value ≤ 0,05 TDF=tenofovir disoproxil fumarato

Valori di ALT ≤ 31 U/L per le femmine e ≤ 41 U/L per i maschi erano considerati normali

In questo studio 25 partecipanti hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA). Non sono state osservate evidenze di effetti di questi ADA né sulla farmacocinetica né sull’efficacia di Hepcludex.

Studio MYR 203

Nello studio 203 un numero totale di 15 pazienti è stato trattato con 2 mg di bulevirtide al giorno per 48 settimane. In questo insieme di dati limitato i profili di efficacia e sicurezza non erano sostanzialmente diversi rispetto a quelli dei pazienti trattati per 24 settimane. Due soggetti hanno sviluppato breakthrough virologico (risposta transitoria con riattivazione della replicazione virale in corso di terapia), probabilmente correlato alla mancata aderenza alla terapia.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Hepcludex in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da epatite D cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di bulevirtide sono state caratterizzate dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’esposizione a bulevirtide è aumentata in modo sproporzionato mentre la clearance e il volume di distribuzione sono diminuiti con dosi più elevate.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato è inferiore all’acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è elevato con >99 % di bulevirtide legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi di biotrasformazione per bulevirtide. Bulevirtide è un peptide lineare costituito da L-aminoacidi e si prevede che sia degradato in peptidi più piccoli e singoli aminoacidi. Non sono previsti metaboliti attivi.

Sulla base dei risultati degli studi di interazione in vitro , bulevirtide non ha inibito CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.

Non è stata osservata induzione in vitro di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 da parte di bulevirtide.

Sulla base degli studi in vitro , non sono attese interazioni clinicamente rilevanti per i trasportatori di efflusso più comuni (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 e MATE2K) e per i trasportatori di captazione (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 e OCT2). È stata identificata una specifica interazione in vitro con i polipeptidi trasportatori di anioni organici OATP1B1 e OATP1B3 con valori di IC50 rispettivamente pari a 0,5 e 8,7 µM.

Eliminazione

Nessuna escrezione di bulevirtide nelle urine è stata rilevata in volontari sani. Si presume che l’eliminazione tramite il legame con il bersaglio (NTCP) costituisca la via principale. Sia la distribuzione che l’eliminazione dopo dosi multiple si erano ridotte rispetto ai valori stimati dopo la prima dose. I rapporti di accumulo della dose di 2 mg per Cmax e AUC erano all’incirca di due volte. Si presume che lo stato stazionario venga raggiunto entro le prime settimane di somministrazione. Dopo avere raggiunto le concentrazioni di picco, i livelli plasmatici sono calati con t1/2 di 4–7 ore.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi su bulevirtide in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi su bulevirtide in pazienti con compromissione epatica moderata e severa.

Anziani

Non sono disponibili dati su pazienti di età superiore ai 65 anni.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati su pazienti di età inferiore ai 18 anni.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose singola e ripetuta e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Non sono stati condotti studi di genotossicità e carcinogenicità a causa della natura e del meccanismo d’azione del medicinale.

Uno studio di sviluppo prenatale e postnatale (PPND) è stato completato nei ratti e non ha mostrato alcuna tossicità correlata a bulevirtide.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Carbonato di sodio anidro

Idrogenocarbonato di sodio

Mannitolo

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

24 mesi.

Dopo la ricostituzione la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 2 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Dal punto di vista microbiologico si raccomanda di utilizzare il prodotto immediatamente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Per proteggere il medicinale dalla luce, tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro incolore con tappo di gomma bromobutilica, sigillato con un cappuccio di protezione a strappo (alluminio con disco di plastica).

Confezione da 30 flaconcini.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso e la rimanenza di prodotto non utilizzato deve essere smaltita correttamente. Devono essere fornite al paziente acqua per preparazioni iniettabili, siringhe, punte ad ago e salviettine imbevute di alcol.

Istruzioni per l’uso

Il flaconcino di bulevirtide deve essere prelevato dal frigorifero poco prima dell’iniezione e il cappuccio di protezione a strappo blu deve essere rimosso. È necessario dotarsi di una siringa monouso, alla cui testa deve essere collegata una punta ad ago per aspirarvi 1 mL di acqua per preparazioni iniettabili. L’ago della siringa con la siringa contenente l’acqua per preparazioni iniettabili deve quindi essere inserito nel flaconcino di bulevirtide attraverso il tappo di gomma. L’acqua per iniezione all’interno della siringa deve poi essere iniettata nel flaconcino di bulevirtide, che deve essere agitato con attenzione fino a ottenere una soluzione trasparente. L’intero contenuto del flaconcino di bulevirtide deve essere aspirato nella stessa siringa con la punta ad ago.

La punta ad ago deve quindi essere staccata dalla siringa. Alla siringa deve essere collegata una punta di ago per iniezioni sottocutanee ed eventuali bolle d’aria rimanenti devono essere rimosse dalla siringa prima dell’iniezione. Il contenuto del flaconcino di bulevirtide viene quindi somministrato per via sottocutanea.

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Smaltimento del medicinale e dei componenti ausiliari

Tutti i componenti/ri­fiuti usati devono essere manipolati secondo la normativa vigente.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1446/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31 luglio 2020

Data del rinnovo più recente: 02 agosto 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Lyocontract GmbH

Pulverwiese 1

38871 Ilsenburg

Germania

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE