HEPCLUDEX 2 mg polvere per soluzione iniettabile – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

HEPCLUDEX 2 mg polvere per soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene bulevirtide acetato equivalente a 2 mg di bulevirtide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione iniettabile (polvere per preparazione iniettabile).

La polvere è di colore da bianco a biancastro.

Dopo la ricostituzione, soluzione con un pH di circa 9,0 e un’osmolalità di circa 300 mOsm/kg.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Hepcludex è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite delta (HDV) cronica in pazienti adulti positivi a HDV-RNA plasmatico (o sierico) e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni che pesano almeno 10 kg con malattia epatica compensata.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di pazienti con infezione da HDV.

Posologia

Bulevirtide deve essere somministrato una volta al giorno (ogni 24 ore ± 4 ore) mediante iniezione sottocutanea in monoterapia o in co-somministrazione con un analogo nucleosidico/nucleotidico per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B (HBV) sottostante.

La dose raccomandata di bulevirtide nei pazienti adulti è di 2 mg una volta al giorno.

La dose raccomandata di bulevirtide nei pazienti pediatrici è basata sul peso corporeo, come indicato nella tabella sottostante.

Posologia per i pazienti pediatrici che utilizzano bulevirtide 2 mg polvere per soluzione iniettabile

Per quanto riguarda la co-somministrazione con analoghi nucleosidici-nucleotidici per il trattamento dell’infezione da HBV, fare riferimento al paragrafo 4.4.

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è nota. Il trattamento deve essere continuato fino a quando è associato a beneficio clinico.

In caso di sieroconversione di HBsAg prolungata (6 mesi) o perdita di risposta virologica e biochimica, si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento.

Dosi dimenticate

Se si dimentica di effettuare un’iniezione e sono trascorse meno di 4 ore dall’orario previsto, l’iniezione deve essere effettuata il prima possibile. L’orario dell’iniezione successiva non si calcola dal momento dell’iniezione “di emergenza”, ma in base alla programmazione precedentemente stabilita. Pertanto, il giorno seguente è necessario ritornare al consueto piano di somministrazione all’orario prestabilito.

Se si dimentica di effettuare un’iniezione e sono trascorse più di 4 ore dall’orario previsto, la dose saltata non deve essere somministrata.

L’iniezione successiva sarà effettuata in base alla programmazione consueta (iniezione della dose prescritta senza raddoppiarla), ossia il giorno seguente all’orario prestabilito.

Se l’iniezione è stata effettuata per errore più di 4 ore dopo l’orario previsto, la somministrazione successiva deve avvenire come di consueto (ossia in base al piano di somministrazione originale).

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono disponibili dati su pazienti di età > 65 anni.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi su bulevirtide in pazienti con compromissione renale. La funzione renale deve essere attentamente monitorata. Durante il trattamento può verificarsi un aumento dei sali biliari. A causa dell’escrezione renale dei sali biliari, l’aumento dei sali biliari può essere maggiore nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh-Turcotte classe A). La sicurezza e l’efficacia di bulevirtide nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bulevirtide nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite negli studi clinici. La dose raccomandata di bulevirtide per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni che pesano almeno 10 kg con malattia epatica compensata è basata sui modelli e simulazioni di farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Esclusivamente per uso sottocutaneo. Bulevirtide può essere iniettato in sedi come la parte superiore della coscia o l’addome.

È necessario impartire un addestramento adeguato ai pazienti che si autosomministrano o ai caregiver che somministrano il medicinale al fine di ridurre al minimo il rischio di reazioni in sede di iniezione.

La “Guida all'iniezione passo dopo passo”, fornita nella scatola, deve essere seguita attentamente dal paziente o dal caregiver.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Genotipo di HDV e HBV

Il genotipo 1 dell’HDV era predominante nella popolazione degli studi clinici. Non è noto se il genotipo di HDV o HBV influenzi l’efficacia clinica di bulevirtide.

Malattia epatica scompensata

La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di bulevirtide nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite. L’uso in pazienti con malattia epatica scompensata non è raccomandato.

Co-infezione con HBV

L’infezione da HBV sottostante deve essere gestita contestualmente secondo le attuali linee guida di trattamento. Nello studio clinico su bulevirtide MYR202, sono stati inclusi solo i pazienti con segni di epatite attiva malgrado il trattamento con analogo nucleosidico/nucleotidico; è stato somministrato tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con bulevirtide. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di HBV-DNA.

Esacerbazioni dell’epatite dopo l’interruzione del trattamento

La sospensione del trattamento con bulevirtide può portare alla riattivazione delle infezioni da HDV e HBV e all’esacerbazione dell’epatite. In caso di sospensione del trattamento, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei test della funzione epatica inclusi i livelli di transaminasi, nonché della carica virale di HBV-DNA e HDV-RNA.

Co-infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e virus dell’epatite C (HCV)

Non sono disponibili dati su pazienti con co-infezione da HIV o HCV.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per mL, ossia è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In vitro è stato dimostrato che alcuni medicinali possono inibire il polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato (NTCP) bersaglio di bulevirtide. La co-somministrazione di tali medicinali (ad esempio sulfasalazina, irbesartan, ezetimibe, ritonavir e ciclosporina A) non è raccomandata.

A scopo precauzionale è necessario un attento monitoraggio clinico quando i substrati di NTCP (ad esempio estrone-3-solfato, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e ormoni tiroidei) sono co-somministrati con bulevirtide. Ove possibile, la co-somministrazione di questi substrati deve essere evitata.

In vitro è stata osservata inibizione dei trasportatori OATP1B1/3 da parte di bulevirtide, sebbene solo a una concentrazione ≥ 0,5 µM, raggiunta in vivo soltanto dopo somministrazione di dosi elevate di bulevirtide (10 mg per via sottocutanea). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. A scopo precauzionale, è necessario un attento monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione di substrati di OATP1B1/3 [ad esempio atorvastatina, bosentan, docetaxel, fexofenadina, glecaprevir, gliburide (glibenclamide), grazoprevir, nateglinide, paclitaxel, paritaprevir, pitavastatina, pravastatina, repaglinide, rosuvastatina, simeprevir, simvastatina, olmesartan, telmisartan, valsartan, voxilaprevir]. Ove possibile, la co-somministrazione di questi substrati deve essere evitata.

In uno studio clinico su soggetti sani, la co-somministrazione di tenofovir e bulevirtide non ha mostrato alcun impatto sulla farmacocinetica di tenofovir.

Non è stata osservata alcuna inibizione del CYP da parte di bulevirtide in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. Tuttavia, in uno studio clinico, è stato osservato un aumento di circa il 40 % della media geometrica dei valori parziali della AUC_2-4h di midazolam (substrato del CYP3A4), co-somministrato in associazione a bulevirtide a dosaggio elevato (10 mg) e tenofovir (245 mg), mentre non è stata rilevata alcuna influenza significativa sulla AUC_2-4h di midazolam per tenofovir in monoterapia. A scopo precauzionale, è necessario un attento monitoraggio clinico per i medicinali a indice terapeutico ristretto co-somministrati che sono substrati sensibili del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, carbamazepina, simvastatina, sirolimus e tacrolimus).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di bulevirtide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva.

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di bulevirtide durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se bulevirtide sia escreto nel latte materno. Pertanto, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con bulevirtide, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di bulevirtide sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti di bulevirtide sull’accoppiamento e sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Questo medicinale altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con bulevirtide è stato segnalato capogiro (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono aumento dei sali biliari (molto comune), cefalea (molto comune), prurito (molto comune) e reazioni in sede di iniezione (molto comuni). L’aumento dei sali biliari è stato generalmente asintomatico e reversibile con la sospensione del trattamento.

La reazione avversa grave segnalata più frequentemente è un’esacerbazione dell’epatite dopo la sospensione di bulevirtide, possibilmente correlata al rebound virologico dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono basate sui dati aggregati provenienti da studi clinici negli adulti e dall'esperienza successiva all'immissione in commercio.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).

a Reazione avversa identificata attraverso la sorveglianza post-marketing.

b Include eritema in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione e dermatite in sede di iniezione.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sali biliari totali aumentati

Aumenti asintomatici dei sali biliari, associati al meccanismo d'azione di bulevirtide, sono stati osservati molto comunemente negli studi clinici con bulevirtide; l’aumento dei sali biliari si è risolto con l'interruzione del trattamento con bulevirtide.

A causa del meccanismo di escrezione renale dei sali biliari, il loro aumento può essere più elevato nei pazienti con compromissione renale.

Non ci sono dati disponibili sull’impatto a lungo termine (> 96 settimane) dell’aumento dei sali biliari indotto da bulevirtide.

Reazioni in sede di iniezione

Bulevirtide è indicato per iniezione sottocutanea, la quale è associata a rischi di reazioni in sede di iniezione come tumefazione, arrossamento, irritazione, prurito, infezione, ematoma, eruzione cutanea, indurimento e dolore locale. È più probabile che queste reazioni locali compaiano se l’iniezione viene inavvertitamente effettuata in una posizione errata o se la soluzione viene iniettata erroneamente nei tessuti molli.

Eosinofilia

Aumenti della conta degli eosinofili sono stati osservati comunemente nei pazienti trattati con bulevirtide; non ci sono state sequele cliniche associate, reazioni avverse epatiche o anomalie significative degli esami di laboratorio correlati al fegato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di bulevirtide negli esseri umani. In caso di

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX28

Meccanismo d’azione

Bulevirtide blocca l’ingresso di HBV e HDV negli epatociti legandosi a NTCP, un trasportatore epatico dei sali biliari che funge da recettore fondamentale di ingresso di HBV/HDV, e inattivandolo.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza clinica di bulevirtide sono state esaminate in uno studio di fase 3 e due studi di fase 2. Sono stati inclusi pazienti con infezione cronica da HDV ed epatite attiva. La popolazione di questi tre studi era prevalentemente caucasica e il genotipo 1 di HDV era predominante.

Studio MYR301

Nello studio 301, 100 dei 150 pazienti con infezione cronica da HDV sono stati randomizzati a ricevere il trattamento immediato con bulevirtide 2 mg (N = 49) una volta al giorno o il trattamento differito per 48 settimane (N = 51). La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza o all’assenza di cirrosi compensata.

I 49 pazienti nel gruppo di trattamento immediato avevano un’età media di 44 anni; il 61 % era di sesso maschile, l’84 % era caucasico e il 16 % asiatico. I 51 pazienti nel gruppo di trattamento differito avevano un’età media di 41 anni; il 51 % era di sesso maschile, il 78 % era caucasico e il 22 % asiatico. Tutti i 100 pazienti presentavano un’infezione con genotipo 1 di HDV.

Le caratteristiche basali erano equilibrate tra i gruppi di trattamento immediato e differito. Nei pazienti che avevano ricevuto bulevirtide 2 mg al basale, l’HDV-RNA plasmatico medio era pari a 5,1 log₁₀ UI/mL, l’ALT media era di 108 U/L, il 47 % dei pazienti aveva un’anamnesi di cirrosi e il 53 % era stato precedentemente trattato con interferone. Durante lo studio (fino alla settimana 48), il 63 % di questi pazienti aveva ricevuto una terapia concomitante secondo lo standard di cura per l’infezione da HBV sottostante: i medicinali concomitanti più comuni sono stati prodotti contenenti tenofovir disoproxil-fumarato o tenofovir alafenamide (49 %) ed entecavir (14 %).

La tabella seguente mostra gli esiti virologici e biochimici per il trattamento immediato con bulevirtide 2 mg una volta al giorno e il trattamento differito alla settimana 48.

a. Per il primo endpoint, per i valori mancanti, in presenza di una correlazione con COVID-19, è stata usata l’ultima osservazione effettuata (LOCF); in caso contrario, mancante = insuccesso; per il secondo e il terzo endpoint, mancante = insuccesso.

b. < limite inferiore di quantificazione LLOQ (target non rilevato)

c. Definito come un valore di ALT compreso nell’intervallo normale: centri in Russia, ≤ 31 U/L per le femmine e ≤ 41 U/L per i maschi; tutti gli altri centri, ≤ 34 U/L per le femmine e ≤ 49 U/L per i maschi.

d. p-value < 0,0001.

e. Senza controllo della molteplicità.

Studio MYR202

Nello studio MYR202, 56 dei 118 pazienti con infezione cronica da HDV e replicazione virale in corso che erano stati precedentemente trattati con interferone o per i quali tale terapia era controindicata, o che erano affetti da cirrosi, sono stati randomizzati a ricevere bulevirtide 2 mg + TDF (N = 28) o TDF da solo (N = 28) per 24 settimane. Alla settimana 24, il 21 % dei pazienti nel gruppo bulevirtide 2 mg + TDF aveva raggiunto una risposta combinata, il 54 % aveva raggiunto un HDV-RNA non rilevabile (definito come < limite di rilevamento [LOD], dove il LOD era pari a 14 UI/mL) o una diminuzione ≥ 2 log₁₀ UI/mL e il 43 % aveva raggiunto una normalizzazione dell’ALT. Alla settimana 24, nessun paziente nel gruppo TDF aveva raggiunto una risposta combinata, il 4 % aveva raggiunto un HDV-RNA non rilevabile o una diminuzione dell’HDV-RNA ≥ 2 log₁₀ UI/mL e il 7 % aveva raggiunto una normalizzazione dell’ALT (il valore normale dell’ALT era definito come ≤ 31 U/L per le femmine e ≤ 41 U/L per i maschi).

Studio MYR203

Nello studio MYR203 un numero totale di 15 pazienti è stato trattato con 2 mg di bulevirtide al giorno per 48 settimane. In questo limitato insieme di dati, i profili di efficacia e sicurezza non erano sostanzialmente diversi rispetto a quelli dei pazienti trattati per 24 settimane. Due pazienti hanno sviluppato breakthrough virologico (risposta transitoria con riattivazione della replicazione virale in corso di terapia), probabilmente correlato alla mancata aderenza alla terapia.

Immunogenicità

Bulevirtide può indurre anticorpi anti-farmaco (ADA), come rilevato in studi clinici che hanno usato un test di immunoassorbimento enzima-correlato (ELISA). Negli studi MYR203 e MYR301, un totale di 64 pazienti trattati con bulevirtide 2 mg in monoterapia per 48 settimane era idoneo per la valutazione della prevalenza degli ADA; 18 di questi pazienti (28,1%) erano positivi per la prevalenza degli ADA, 3 dei quali (4,7%) erano positivi per gli ADA al basale.

Non vi sono evidenze che la farmacocinetica, la sicurezza o l’efficacia di bulevirtide siano state alterate in questi pazienti.

Popolazione pediatrica

Vedere paragrafi 4.2 e 5.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di bulevirtide sono state caratterizzate dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’esposizione a bulevirtide è aumentata in modo non proporzionale, mentre la clearance apparente e il volume di distribuzione apparente sono diminuiti con dosi più elevate.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato è inferiore all’acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è elevato con > 99 % di bulevirtide legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi di biotrasformazione per bulevirtide. Bulevirtide è un peptide lineare costituito da L-aminoacidi e si prevede che sia degradato in peptidi più piccoli e singoli aminoacidi. Non sono previsti metaboliti attivi.

Sulla base dei risultati degli studi di interazione in vitro, bulevirtide non ha inibito CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.

Non è stata osservata induzione in vitro di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 da parte di bulevirtide.

Sulla base degli studi in vitro, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti per i trasportatori di efflusso più comuni (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 e MATE2K) e per i trasportatori di captazione (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 e OCT2). È stata identificata una specifica interazione in vitro con i polipeptidi trasportatori di anioni organici OATP1B1 e OATP1B3 con valori di IC₅₀ rispettivamente pari a 0,5 e 8,7 µM.

Eliminazione

Non è stata rilevata escrezione di bulevirtide nelle urine nei volontari sani. Si presume che l’eliminazione tramite il legame con il bersaglio (NTCP) costituisca la via principale. Sia la distribuzione che l’eliminazione dopo dosi multiple si erano ridotte rispetto ai valori stimati dopo la prima dose. I rapporti di accumulo della dose di 2 mg per C_max e AUC erano all’incirca di due volte. Si presume che lo stato stazionario venga raggiunto entro le prime settimane di somministrazione. Dopo avere raggiunto le concentrazioni di picco, i livelli plasmatici sono calati con t_1/2 di 4-7 ore.

Altre popolazioni speciali

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi su bulevirtide in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi su bulevirtide in pazienti con compromissione epatica moderata e severa.

Anziani

Non sono disponibili dati su pazienti di età superiore ai 65 anni.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di bulevirtide nei pazienti pediatrici non è stata valutata in uno studio clinico. Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni che pesano almeno 10 kg sono basate sulla corrispondenza tra le esposizioni pediatriche di bulevirtide e le esposizioni osservate negli adulti con infezione da HDV trattati con bulevirtide 2 mg una volta al giorno. Si prevede che le esposizioni plasmatiche simulate allo stato stazionario della dose di bulevirtide basata sul peso corporeo (vedere paragrafo 4.2) somministrata una volta al giorno mediante iniezione sottocutanea nei pazienti pediatrici rientrino nei limiti di esposizione sicura ed efficace associati a bulevirtide 2 mg somministrato una volta al giorno mediante iniezione sottocutanea negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dose singola e ripetuta e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Non sono stati condotti studi di genotossicità e carcinogenicità a causa della natura e del meccanismo d’azione del medicinale.

Uno studio di sviluppo prenatale e postnatale (PPND) è stato completato nei ratti e non ha mostrato alcuna tossicità correlata a bulevirtide.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio carbonato anidro

Sodio bicarbonato

Mannitolo

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

Dopo la ricostituzione la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 2 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Dal punto di vista microbiologico si raccomanda di utilizzare il prodotto immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Per proteggere il medicinale dalla luce, tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro incolore con tappo di gomma bromobutilica o clorobutilica, sigillato con un cappuccio di protezione a strappo (alluminio con disco di plastica).

Confezione da 30 flaconcini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso e il prodotto non utilizzato deve essere smaltito correttamente. Devono essere fornite al paziente acqua sterile per preparazioni iniettabili, siringhe (graduate in base alla dose da somministrare), punte ad ago e salviettine imbevute di alcol.

Istruzioni per l’uso

Il flaconcino di bulevirtide deve essere prelevato dal frigorifero poco prima dell’iniezione e il cappuccio di protezione a strappo blu deve essere rimosso. È necessario dotarsi di una siringa monouso, alla cui testa deve essere collegata una punta ad ago per aspirarvi 1 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili. L’ago della siringa con la siringa contenente l’acqua sterile per preparazioni iniettabili deve quindi essere inserito nel flaconcino di bulevirtide attraverso il tappo di gomma. L’acqua sterile per iniezione all’interno della siringa deve poi essere iniettata nel flaconcino di bulevirtide, che deve essere agitato con attenzione fino a ottenere una soluzione trasparente. Il contenuto del flaconcino di bulevirtide necessario per la somministrazione della dose deve essere aspirato nella stessa siringa con la stessa punta ad ago (vedere la tabella sottostante).

Volumi di dose necessari da aspirare per la somministrazione di bulevirtide

La punta ad ago deve quindi essere staccata dalla siringa. Alla siringa deve essere collegata una punta ad ago per iniezioni sottocutanee ed eventuali bolle d’aria rimanenti devono essere rimosse dalla siringa prima dell’iniezione. Il contenuto del flaconcino di bulevirtide viene quindi somministrato per via sottocutanea.

Smaltimento del medicinale e dei componenti ausiliari

Tutti i componenti/rifiuti usati devono essere manipolati secondo la normativa vigente.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1446/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 31 luglio 2020

Data del rinnovo più recente: 17 luglio 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business and Technology Park

Carrigtohill

Co. Cork

Irlanda

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

1. 1. Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi.

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

1. 2. Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

1. 1. su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
2. 2. ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).