HAEMATE P - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Haemate P 500 U.I. / 1200 U.I. Polvere e solvente per soluzione per iniezione o infusione Haemate P 1000 U.I. / 2400 U.I. Polvere e solvente per soluzione per iniezione o infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascun flaconcino contiene nominalmente:

500/1000 UI del fattore VIII umano della coagulazione (FVIII)

1200/2400 UI del fattore von Willebrand umano (VWF)

Dopo ricostituzione con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili Haemate P 500 U.I. / 1200 UI contiene 50 UI/ml di Fattore VIII e 120 UI/ml di VWF.

Dopo ricostituzione con 15 ml di acqua per preparazioni iniettabili Haemate P 1000 U.I. / 2400 UI contiene 66,6 UI/ml di Fattore VIII e 160 UI/ml di VWF.

La potenza del FVIII (UI) viene determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica del FVIII di Haemate P è approssimativamente 2 –6 UI di FVIII/mg di proteina.

La potenza del VWF (UI) viene determinata secondo il cofattore di attività per la ristocetina (VWF:RCo) paragonato allo Standard Internazionale per il fattore di von Willebrand concentrato (WHO). L’attività specifica del VWF di Haemate P è approssimativamente 5 – 17 UI di VWF:RCo/mg di proteina.

Haemate P viene prodotto a partire da plasma di donatori umani.

Eccipienti con effetto noto:

Sodio

Haemate P 500 U.I. / 1200 UI – approssimativamente 113 mmol/l (2,6 mg/ml).

Haemate P 1000 U.I. / 2400 UI – approssimativamente 150 mmol/l (3,5 mg/ml).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione per infusione

Polvere bianca e solvente limpido e incolore per soluzione per infusione.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Emofilia A (carenza congenita di fattore VIII)

Trattamento e profilassi di sanguinamenti in pazienti con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).

Questo prodotto può essere usato per trattamento di pazienti con carenza acquisita di fattore VIII e per il trattamento di pazienti con anticorpi anti-fattore VIII (inibitori).

Malattia di von Willebrand (VWD)

Documento reso disponibile da AIFA il 27/02/2021

Profilassi e trattamento delle emorragie o sanguinamenti chirurgici quando il solo trattamento con desmopressina (DDAVP) è inefficace o controindicato.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia.

Monitoraggio del trattamento

Nel corso del trattamento, si consiglia un’appropriata determinazione dei livelli di fattore VIII per individuare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni. Singoli pazienti possono presentare variabilità nella propria risposta al fattore VIII, raggiungendo diversi livelli di recupero e manifestando differenti emivite. I dosaggi in base al peso corporeo possono richiedere un adattamento in pazienti sottopeso o in sovrappeso. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva attraverso il controllo dei parametri della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII).

I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Vedere anche il paragrafo 4.4.

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza di Fattore VIII, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente.

È importante calcolare la dose utilizzando il numero di UI di FVIII:C specificato.

Il numero delle unità di Fattore VIII da somministrare è espresso in Unità Internazionali (U.I.), con riferimento allo standard attualmente vigente dell'OMS (WHO) per prodotti a base di Fattore VIII concentrato. L'attività di Fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (relativa al plasma umano normale) o preferibilmente in U.I. (in conformità allo Standard Internazionale per il Fattore VIII nel plasma).

Una unità internazionale di attività di Fattore VIII è equivalente alla quantità di Fattore VIII in un ml di plasma umano normale.

Trattamento su richiesta

Il calcolo della dose necessaria di Fattore VIII è basato sul dato empirico che 1 U.I. di Fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività di fattore VIII nel plasma di circa il 2% (2 U.I./dl) dell’attività normale. La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula:

Unità richieste = peso corporeo [kg] x aumento desiderato di Fattore VIII [% o U.I./dl] x 0,5.

La dose e la frequenza della somministrazione devono sempre essere basate sull'efficacia clinica ottenuta nei singoli casi.

Documento reso disponibile da AIFA il 27/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nel caso dei seguenti episodi emorragici, l’attività del Fattore VIII non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (in % del normale o in U.I./dl) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere impiegata come riferimento per il dosaggio nel caso di eventi emorragici o di interventi chirurgici:

Documento reso disponibile da AIFA il 27/02/2021

Profilassi

Per la profilassi a lungo termine di emorragie in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono da 20 a 40 U.I. di Fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2–3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono rendersi necessari intervalli più brevi o dosi più elevate.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati clinici relativi al dosaggio di Haemate P nei bambini.

È importante calcolare la dose utilizzando il numero di UI di VWF:RCo specificato.

La somministrazione di 1 U.I./kg di VWF:RCo determina, in genere, un aumento del titolo di VWF:RCo in circolo pari a 0,02 U.I./ml (2 %).

Devono essere conseguiti livelli di VWF:RCo > 0,6 U.I./ml (60%) e di FVIII:C > 0,4 U.I./ml (40%).

Documento reso disponibile da AIFA il 27/02/2021

Di norma, per il conseguimento dell'emostasi si raccomanda la somministrazione di 40–80 U.I./kg di Fattore von Willebrand (VWF:RCo) e di 20–40 U.I. di FVIII:C/kg di peso corporeo.

La somministrazione di una dose iniziale di 80 U.I./kg di Fattore di von Willebrand può risultare necessaria soprattutto per pazienti con malattia di von Willebrand del Tipo 3: in questo caso, infatti, il mantenimento di titoli adeguati può richiedere il ricorso a dosi più elevate rispetto agli altri tipi di malattia di von Willebrand.

Prevenzione dell'evento emorragico in caso di intervento chirurgico o di grave episodio traumatico: per prevenire un eccessivo sanguinamento durante o dopo un intervento chirurgico, la somministrazione deve avvenire 1–2 ore prima dell'intervento stesso.

Dosi adeguate devono poi essere successivamente somministrate ogni 12–24 ore.

La dose da somministrare e la durata del trattamento dipendono dalla situazione clinica individuale, dal tipo e dalla gravità dell'emorragia e dai livelli di VWF:RCo e di FVIII:C.

Quando si usano preparati a base di Fattore von Willebrand contenenti Fattore VIII il medico deve tenere presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del titolo di FVIII:C. Per evitare un aumento eccessivo di FVIII:C, dopo 24–48 ore di trattamento deve essere considerata l’opportunità di ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo di tempo fra le somministrazioni o utilizzare prodotti a base di VWF con un basso livello di FVIII.

Popolazione pediatrica

Nei bambini la dose è correlata al peso corporeo e, in genere si seguono le stesse linee guida indicate per gli adulti. La frequenza di somministrazione deve essere sempre orientata all’efficacia clinica del singolo caso.

Per uso endovenoso

Il prodotto deve essere ricostituito come descritto al paragrafo 6.6. Prima della somministrazione la preparazione ricostituita deve essere portata a temperatura ambiente o corporea. Iniettare lentamente per via endovenosa, ad una velocità confortevole per il paziente. Una volta che il prodotto è trasferito in siringa deve essere usato immediatamente.

Nel caso in cui sia necessaria la somministrazione di dosi più elevate di Fattore VIII, si può procedere mediante infusione, trasferendo il prodotto ricostituito in un sistema per infusione appropriato.

La velocità di infusione non deve eccedere i 4 ml/minuto. Tenere sotto osservazione il paziente per la comparsa di qualsiasi reazione immediata. Nel caso abbia luogo una qualsiasi reazione correlabile con la somministrazione di Haemate P, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione a seconda delle condizioni cliniche del paziente (vedere anche paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego

Documento reso disponibile da AIFA il 27/02/2021

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere registrati con chiarezza.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico sono possibili con Haemate P. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, devono interrompere immediatamente l’utilizzo del prodotto e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati di quali siano i primi segni di ipersensibilità, compresi: orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione ed anafilassi.

In caso di shock devono essere osservate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

Emofilia A

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e, sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione ma permane per tutta la vita benché il rischio sia non comune.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.

Eventi cardiovascolari

In pazienti con pregresso rischio cardiovascolare, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare.

Complicanze da catetere

Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, comprendenti infezioni locali, batteriemia e trombosi della sede del catetere.

Malattia di von Willebrand

Esiste il rischio che si verifichino episodi trombotici, inclusa embolia polmonare, in particolare in quei pazienti in cui sono noti fattori di rischio clinico o laboratoristico (ad esempio, nel periodo perioperatorio, in particolare in assenza di tromboprofilassi, o di mobilizzazione precoce, in casi di obesità, di sovradosaggio di Haemate P, di cancro). Pertanto, i pazienti a rischio devono essere monitorati per accertare l'insorgenza dei primi

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

segni di trombosi. Se è il caso, deve essere instaurato un regime di profilassi contro il tromboembolismo venoso, in conformità alle vigenti raccomandazioni.

In caso di impiego di prodotti contenenti fattore VIII e VWF, il medico curante deve tener presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del livello di FVIII:C. I pazienti che ricevono prodotti contenenti FVIII:C e VWF, devono essere attentamente monitorati per evitare un eccessivo aumento dei livelli plasmatici di FVIII:C, con conseguente aumento del rischio di eventi trombotici.

I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di Tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attività di VWF:RCo nel plasma o se la dose necessaria somministrata non è in grado di controllare efficacemente l'emorragia, sarà opportuno effettuare un test appropriato in modo da accertare l'eventuale presenza di inibitori del VWF. Nei pazienti con un alto titolo di inibitori, la terapia può rivelarsi inefficace e sarà opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Sicurezza virale

Le misure standard per prevenire infezioni conseguenti all’uso di prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori di infezione e l’adozione di procedure di produzione efficaci per l’inattivazione / rimozione di virus. Ciò nonostante, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Tale concetto si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati quali il virus dell’immunode­ficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e dell’epatite C (HCV) e per il virus non-capsulato dell’epatite A (HAV).

Le misure adottate possono essere di limitato valore verso virus non-capsulati quali il parvovirus B19.

Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (per esempio anemia emolitica).

Per i pazienti che ricevono regolarmente / ripetutamente prodotti contenenti FVIII/VWF derivati da plasma umano, deve essere presa in considerazione l'opportunità di procedere ad un’appropriata vaccinazione (epatite A ed epatite B).

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e le precauzioni indicate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Haemate P 500 U.I. / 1200 U.I. contiene 35 mg di sodio per flaconcino, equivalente all’1,8% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto

Haemate P 1000 U.I. / 2400 U.I. contiene 70 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 3,5 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono note interazioni del FVIII e del VWF con altri farmaci.

Popolazione pediatrica

Le interazioni indicate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Haemate P.

Emofilia A

In considerazione della rarità dell’occorrenza dell’emofilia A nella donna, non sono disponibili esperienze riguardanti l’impiego di Fattore VIII in gravidanza e nell’allattamento.

Malattia di von Willebrand

La situazione è differente per la malattia di von Willebrand, stante la sua ereditarietà autosomica. Le donne affette, rispetto agli uomini, sono maggiormente soggette a rischi emorragici specifici, come mestruazioni, gravidanze, travaglio, parto e complicanze ginecologiche in genere. In base alle esperienze acquisite successivamente alla commercializzazione del prodotto, risulta che può essere raccomandata la sostituzione di VWF nel trattamento e nella prevenzione di eventi emorragici acuti.

Non sono invece disponibili studi clinici concernenti la terapia sostitutiva con VWF durante la gravidanza o l'allattamento.

Pertanto FVIII e VWF dovrebbero essere impiegati durante la gravidanza e l'allattamento soltanto se specificatamente indicati.

4.7 effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine

Haemate P non influenza la capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, bruciore e dolore nel sito di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) sono state osservate molto raramente, e in alcuni casi possono evolvere in anafilassi grave (incluso lo shock anafilattico).

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Haemate P. L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

In casi molto rari, pazienti con VWD, specialmente di Tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). La loro presenza sarà resa direttamente manifesta dall'inadeguatezza della risposta clinica al trattamento effettuato. Tali anticorpi precipitanti possono presentarsi in concomitanza a reazioni anafilattiche. Pertanto, i

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pazienti che hanno avuto esperienze di reazioni anafilattiche devono essere valutati per la presenza di inibitori.

In tutti questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato nel trattamento dell'emofilia.

Per le informazioni sulla sicurezza virale, vedere il paragrafo 4.4.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella presentata di seguito è stata elaborata secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA.

Le seguenti reazioni avverse sono basate sull'esperienza post-marketing e sulla letteratura scientifica.

Le frequenze sono state valutate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In caso siano necessarie somministrazioni di dosi molto elevate o frequentemente ripetute, quando sono presenti degli inibitori o se si attuano provvedimenti pre- e postchirurgici, è opportuno tenere sotto attento monitoraggio tutti i pazienti, allo scopo di osservare l'insorgenza dei primi segni di ipervolemia. Inoltre, i pazienti con gruppi sanguigni A, B e AB devono essere monitorati per accertare la presenza di eventuali segni di emolisi intravascolare e/o di riduzione del valore dell'ematocrito.

In rare occasioni è stato osservato un rialzo della temperatura corporea.

Quando si usa questo prodotto in pazienti affetti da malattia di von Willebrand, esiste il

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rischio che si verifichino eventi trombotici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio noti, a livello clinico o di laboratorio. Nei pazienti che ricevono FVIII contenente prodotti con VWF, si possono manifestare titoli plasmatici elevati di FVIII:C che possono aumentare il rischio di eventi trombotici.

Popolazione pediatrica

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

4.9 sovradosaggio

Finora non sono stati segnalati effetti da sovradosaggio con FVIII e VWF. Tuttavia il rischio trombotico non può essere escluso nel caso in cui siano infuse dosi elevate, specialmente con prodotti FVIII/VWF con alti contenuti di FVIII.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica :

antiemorragici, fattori della coagulazione del sangue, fattore VIII e fattore von Willebrand in associazione. Codice ATC: B02BD06

Fattore VIII

Il complesso Fattore VIII/Fattore von Willebrand è formato da due molecole (Fattore VIII e Fattore von Willebrand) con diverse funzioni fisiologiche.

Quando infuso in un paziente emofilico, il fattore VIII lega il fattore von Willebrand nel sistema circolatorio del paziente.

Il Fattore VIII attivato agisce come co-fattore del fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina; la trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina inducendo la formazione del coagulo. L’emofilia A è un disturbo ereditario della coagulazione del sangue legato al sesso, dovuto a ridotti livelli di fattore VIII:C che comporta rilevanti emorragie nelle articolazioni, nei muscoli e negli organi interni, sia spontaneamente sia dovute a traumi accidentali o chirurgici. Con la terapia sostitutiva il livello plasmatico di fattore VIII è aumentato e permette, in tal modo, una temporanea correzione della carenza di fattore e delle tendenze all’emorragia.

Si evidenzia che il tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) non è comparabile tra i diversi concentrati di fattore e tra diversi studi clinici.

Fattore von Willebrand

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Haemate P si comporta nello stesso modo del VWF endogeno.

Oltre al ruolo di proteina di protezione del fattore VIII, il fattore von Willebrand interviene nell’adesione piastrinica sui siti vascolari lesionati e svolge un ruolo nell’aggregazione piastrinica.

La somministrazione del fattore von Willebrand permette di correggere le anomalie dell’emostasi manifestate dai pazienti che soffrono di deficit del fattore von Willebrand (VWD) a due livelli:

La somministrazione di un prodotto a base di VWF contenente FVIII:C ristabilisce i livelli normali di FVIII:C immediatamente dopo la prima infusione.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Fattore VIII

Dopo iniezione endovenosa, si registra un rapido incremento dell’attività plasmatica di FVIII (FVIII:C) seguito da un rapido decremento dell’attività e da un susseguente rallentamento del rateo di decremento in attività. Studi in pazienti affetti da emofilia A hanno dimostrato una emivita mediana di 12,6 ore (range: da 5,0 a 27,7 ore). E’ stato ricavato un recupero in vivo mediano incrementale di FVIII di 1,73 UI/dL per UI/kg (range 0,5 – 4,13). In uno studio è stato riportato un tempo di residenza mediano (MRT) di 19,0 ore (range: da 14,8 a 40,0 ore), la mediana dell’area sotto la curva (AUC) è stata 36,1 (%*ora)/ (UI/kg) [(range: da 14,8 a 72,4 (%*ora)/(UI/kg)] e la clearance mediana di 2,8 mL/h/kg (range: da 1,4 a 6,7 mL/h/kg).

La farmacocinetica relativa al FVIII nei pazienti affetti da VWD è stata valutata negli studi AP 7000–201, BI 8.021/7D–401VW-OB, 8J–401VW-OB e BI 8.021/7S-501XX.

I rispettivi risultati vengono riportati nelle tabelle 1 e 2 di seguito:

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a Calcolata come incremento della attività (UI/dL) divisa per la dose (UI/kg p.c.)

a Calcolata come incremento della attività (UI/dL) divisa per la dose (UI/kg p.c.)

b Nessuna differenza significativa tra pazienti affetti da VWD di tipo I e II; troppi pochi pazienti con VWD Tipo III per effettuare un confronto.

Nello studio BI 8.021/7S-501XX il t ½ del FVIII:C era di 11,6 h (intervallo: 8,4–17,4 h).

Tuttavia, nella malattia di Von Willebrand, un esatto calcolo del t ½ e della AUC del FVIII non è possibile a causa dell’interferenza con il FVIII endogeno, che viene stabilizzato dal VWF somministrato. Pertanto la concentrazione plasmatica di FVIII:C deve essere strettamente monitorata per evitare livelli di FVIII superiori a quelli fisiologici.

Fattore von Willebrand

La farmacocinetica di Haemate P è stata valutata in 28 pazienti affetti da VWD (tipo 1 n=10; tipo 2A n=10; tipo 2M n=1; tipo 3 n=7) in condizioni non-emorragiche. L’emivita terminale mediana del VWF:RCo (modello bicompartimentale) è stata di 9,9 ore (range: da 2,8 a 51,1 ore). L’emivita iniziale mediana è stata di 1,47 ore (range: da 0,28 a 13,86 ore). Il recupero in vivo mediano per l’attività VWF:RCo è stato di 1,9 (UI dL)/(UI/kg) [range: da 0,6 a 4,5 (UI dL)/(UI/kg)]. L’AUC mediana è stata di 1664 UI/dL*h (range da 142 a 3846 UI/dL*h), l’MTR mediano è stato di 13,7 ore (range: da 3,0 a 44,6 ore) e la clearance mediana è stata di 4,81 mL/kg/h (range: da 2,08 a 53,0 mL/kg/h).

Il picco dei livelli plasmatici di VWF viene raggiunto di norma circa 50 min dopo l’iniezione. Il picco dei livelli di FVIII si raggiunge fra 1 e 1,5 ore dopo l’iniezione.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con età inferiore ai 12 anni.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Haemate P contiene il Fattore VIII e il Fattore di von Willebrand come principi attivi derivati dal plasma umano e la cui azione è analoga a quella dei costituenti plasmatici endogeni. La somministrazione di dosi singole di Haemate P a diverse specie di animali non ha evidenziato l'insorgenza di effetti tossici. A seguito dello sviluppo di anticorpi conseguenti all'applicazione di proteine umane eterologhe, non è logicamente possibile – nei

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tradizionali modelli animali – l'effettuazione di studi preclinici (tossicità cronica, cancerogenicità e mutagenicità), basati sulla somministrazione ripetuta del prodotto.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti albumina umana acido aminoacetico sodio cloruro sodio citrato

sodio idrossido o acido cloridrico (in piccole quantità per la correzione del pH)

Solvente : acqua per preparazioni iniettabili, 10/15 ml

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, solventi e diluenti, ad eccezione di quelli elencati nel paragrafo 6.1.

6.3 periodo di validità

3 anni a 25°C

Dopo ricostituzione, il prodotto ha dimostrato stabilità chimico-fisica per 8 ore a temperatura ambiente (massimo +25°C).

Dal punto di vista microbiologico e visto che Haemate P non contiene conservanti, il prodotto ricostituito va usato immediatamente. Se non somministrato immediatamente, il tempo di conservazione in uso e le condizioni prima del successivo utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore. Non si dovranno comunque superare le 8 ore di conservazione a temperatura ambiente.

Una volta che il prodotto viene aspirato in siringa deve essere utilizzato immediatamente.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Haemate P non deve essere conservato ad una temperatura superiore a +25°C.

Non congelare. Conservare il contenuto nella confezione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Contenitore primario

Flacone con sostanza attiva

500 UI FVIII /1200 UI VWF e 1000 UI FVIII / 2400 VWF: Flaconi di vetro incolore per preparazioni iniettabili di tipo II (Farm. Eur.), sigillati con tappo per infusione in gomma (bromobutile, senza lattice), disco in plastica e cappuccio in alluminio.

Flaconcini per solvente (acqua per preparazioni iniettabili):

Flaconcini di vetro di tipo I (Farm. Eur.), incolore, sigillati con tappo per infusione in gomma (clorobutile o bromobutile, senza lattice), disco in plastica e cappuccio in alluminio.

Documento reso disponibile da AIFA il 27/02/2021

1 flacone di polvere

1 flacone con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili

1 sistema di travaso con filtro 20/20 – Mix2Vial

Set di somministrazione (scatola interna):

1 siringa monouso da 10 ml senza ago

1 set per infusione

2 tamponi imbevuti di alcool

1 cerotto non sterile

6.6

Ricostituzione

Portare il solvente a temperatura ambiente. Accertarsi di aver tolto i cappucci flip-off dai flaconi contenenti, rispettivamente, il prodotto e il solvente e che i tappi siano stati disinfettati con una soluzione antisettica e aspettare che questa si sia asciugata prima di aprire la confezione di Mix2Vial.

Documento reso disponibile da AIFA il 27/02/2021

Prelievo e somministrazione:

Documento reso disponibile da AIFA il 27/02/2021

9. Dopo che tutta la soluzione è stata trasferita nella siringa, afferrare in modo fermo il cilindro della siringa (tenendo lo stantuffo della siringa rivolto verso il basso) e scollegare il set Mix2Vial dalla siringa.

Per l’iniezione di Haemate P si raccomanda l’impiego di siringhe di plastica monouso in quanto le superfici di vetro delle siringhe tendono a incepparsi con questo tipo di soluzioni.

Somministrare lentamente la soluzione per via endovenosa (vedere il paragrafo: 4.2) avendo cura che non penetri sangue nella siringa contenente il prodotto.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. titolare della autorizzazione all’immissione in commercio

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Str. 76

D-35041 Marburg

Germania

Rappresentante per l'Italia: CSL Behring S.p.A. – Viale del Ghisallo, 20 – 20151 Milano.

8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Haemate P “500 UI/1200 UI polvere e solvente per soluzione per iniezione o infusione” 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente da 10 ml + set infusionale: A.I.C. 026600080 Haemate P “ 1000 UI/2400 UI polvere e solvente per soluzione per iniezione o infusione” 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente da 15 ml + set infusionale : A.I.C. 026600078.

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Giugno 2005 / Gennaio 2013