Riassunto delle caratteristiche del prodotto - GRAZAX
1. denominazione del medicinale
Grazax 75.000 SQ-T liofilizzato orale.
2. composizione qualitativa e quantitativa
Estratto di allergeni standardizzati di polline di una pianta appartenente alla famiglia delle Graminacee, Phleum pratense 75.000 SQ-T* per compressa di liofilizzato orale.
*(Standardised Quality Units-Tablet)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Liofilizzato orale.
Bianco o quasi bianco di forma circolare, con un’immagine impressa su un lato.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento modificante il decorso della malattia delle riniti e delle congiuntiviti causate da polline di graminacee in adulti e in bambini (5 anni o più) con sintomatologia clinicamente rilevante e risultati positivi al test cutaneo (skin prick test) e/o al test delle IgE specifiche per il polline di graminacee.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata per gli adulti e i bambini (età pari o superiore a 5 anni) è una compressa di liofilizzato orale (75.000 SQ-T) al giorno.
Il trattamento con Grazax deve essere iniziato esclusivamente da un medico con esperienza nel trattamento delle malattie allergiche e in grado di saper trattare le reazioni allergiche.
Popolazione anziana
Non sono disponibili dati clinici sull’immunoterapia con Grazax nei soggetti anziani (età pari o superiore a 65 anni).
Popolazione Pediatrica
Nel caso di trattamento nei bambini, il medico deve avere esperienza nel trattamento delle malattie allergiche in età pediatrica.
Non sono disponibili dati clinici sull’immunoterapia con Grazax nei bambini (età inferiore a 5 anni).
Modo di somministrazione
Al fine di rendere possibile lo scambio di informazioni tra paziente e medico sui possibili effetti indesiderati e sui possibili provvedimenti da adottare, si raccomanda di assumere la prima compressa sotto il controllo del medico (per 20–30 minuti).
Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
L’effetto clinico sulla rinite e congiuntivite allergica da polline di graminacee durante la stagione pollinica si ottiene se il trattamento viene iniziato almeno 4 mesi prima del previsto inizio della stagione pollinica e continuato durante la stagione. Se il trattamento viene iniziato 2–3 mesi prima della stagione pollinica si può comunque ottenere una certa efficacia. Se non si osservano miglioramenti rilevanti dei sintomi durante la prima stagione pollinica, non c’è alcuna indicazione alla continuazione della terapia. Per una efficacia a lungo termine e l’effetto modificante della patologia, si raccomanda di continuare il trattamento quotidiano per 3 anni consecutivi.
Grazax è un liofilizzato orale. La compressa deve essere tolta dal blister con le dita asciutte e posta sotto la lingua, dove si scioglierà.
La deglutizione deve essere evitata per circa 1 minuto. Non si deve mangiare o bere per i successivi 5 minuti.
La compressa deve essere assunta immediatamente dopo averla tolta dal blister.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti (per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1).
Patologie tumorali o sistemiche che alterino il sistema immunitario ad esempio malattie autoimmuni, malattie da immuno-complessi o da immuno-deficienza.
Condizioni infiammatorie del cavo orale con gravi sintomi come, ad esempio, il lichen planus orale con ulcerazioni o una grave micosi orale.
I pazienti con asma grave o non controllato (in adulti: FEV1 < 70% del valore predittivo dopo adeguato trattamento farmacologico; in bambini: FEV1 < 80% del valore predittivo dopo adeguato trattamento farmacologico) non devono essere sottoposti a Grazax.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Gravi reazioni allergiche sistemiche
Nell’esperienza successiva alla commercializzazione sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche gravi e per questo la supervisione del medico quando si inizia il trattamento è una precauzione importante. In alcuni casi si è verificata una reazione anafilattica seria a delle dosi successive a quella iniziale.
Tra i sintomi sistemici iniziali si segnalano: presenza di arrossamenti cutanei, intenso prurito al palmo delle mani od alla pianta dei piedi ed in altre parti del corpo (come irritazione da ortica). Si può anche verificare senso di calore, malessere generale e agitazione/ansietà. In caso di reazioni sistemiche gravi, come angioedema, difficoltà alla deglutizione, difficoltà alla respirazione, modificazioni del tono della voce, ipotensione o sensazione di gonfiore della gola, è necessario contattare immediatamente un medico. In questi casi il trattamento deve essere interrotto definitivamente o fino a quando indicato dal medico. Se un paziente con asma concomitante presenta sintomi e segni che indicano un peggioramento dell’asma, il trattamento deve essere interrotto e si deve immediatamente consultare un medico per valutare l’opportunità di continuare la terapia.
Il rischio di manifestare una reazione grave con Grazax può essere aumentato in pazienti che hanno avuto una precedente reazione sistemica con immunoterapia sottocutanea per le graminacee. L’inizio del trattamento con Grazax deve essere considerato con attenzione e devono essere disponibili misure per trattare le reazioni.
Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Le reazioni anafilattiche serie devono essere trattate con adrenalina. Nel raro caso di una grave reazione allergica sistemica, valutare se il paziente è in grado di tollerare l'adrenalina (ad es. trattamento con antidepressivi triciclici, IMAO, COMTI e/o beta-bloccanti).
I pazienti con malattie cardiache possono essere a rischio aumentato nel caso di gravi reazioni allergiche sistemiche.
L'esperienza clinica sul trattamento con Grazax in pazienti con cardiopatia è limitata.
Reazioni allergiche locali
Durante il trattamento con Grazax il paziente è esposto all’allergene che causa i sintomi allergici. Quindi, durante il periodo di trattamento, devono essere attese soprattutto delle reazioni allergiche locali di gravità da lieve a moderata. Se il paziente manifesta significative reazioni avverse locali connesse al trattamento, deve essere presa in considerazione una terapia antiallergica (per esempio antistaminici).
Condizioni del cavo orale
In caso di chirurgia orale, incluse estrazioni dentarie, e perdita dei denti decidui nei bambini, il trattamento con Grazax deve essere interrotto per 7 giorni allo scopo di permettere la guarigione delle ferite del cavo orale.
Asma
L'asma è un noto fattore di rischio per gravi reazioni allergiche sistemiche.
Grazax non è stato studiato in pazienti con asma grave e non controllato.
I pazienti con asma devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico se il loro asma peggiora improvvisamente.
Nei pazienti con asma e con infezione acuta del tratto respiratorio, l'inizio del trattamento con Grazax deve essere posticipato fino alla risoluzione dell'infezione.
Esofagite Eosinofila
Sono stati riportati casi isolati di esofagite eosinofila associati al trattamento con Grazax nell’esperienza successiva alla commercializzazione. L’interruzione del trattamento con Grazax deve essere presa in considerazione in pazienti che presentano sintomi gastro-esofagei gravi o persistenti come disfagia o dispepsia.
Vaccinazioni in corso di trattamento
Manca un’esperienza clinica circa il trattamento con Grazax contemporaneamente alla somministrazione di vaccinazioni. La vaccinazione può essere eseguita senza interrompere il trattamento con Grazax dopo una valutazione medica delle condizioni generali del paziente.
Allergia alimentare
Grazax contiene gelatina di pesce. I dati disponibili non indicano un aumento del rischio di reazioni allergiche nei soggetti con grave allergia al pesce. Tuttavia, è consigliabile una particolare attenzione quando si inizia un trattamento con Grazax in questi pazienti.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi sulle interazioni farmacologiche nell'uomo.
La terapia concomitante con agenti sintomatici antiallergici (p.e. antistaminici, corticosteroidi e/o stabilizzatori dei mastociti) può aumentare il livello di tolleranza del paziente all’immunoterapia.
I dati disponibili sui possibili rischi di una concomitante immunoterapia con altri allergeni durante il trattamento con Grazax sono limitati.
Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non esistono dati sull’uso di Grazax nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non hanno evidenziato l’aumento di rischio per il feto. Il trattamento con Grazax non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se la gravidanza inizia durante il trattamento, la terapia può continuare dopo attenta valutazione delle condizioni generali della paziente (compresa una valutazione della funzionalità polmonare) e delle reazioni alla precedente somministrazione di Grazax. In pazienti con asma preesistente, è raccomandata durante la gravidanza una stretta sorveglianza.
Allattamento
Non esistono dati clinici sull’uso di Grazax durante l’allattamento al seno. Non sono previsti effetti sui neonati allattati al seno.
Fertilità
Non ci sono dati clinici riguardo alla fertilità con l’uso di Grazax. Nei topi in trattamento con Grazax non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il trattamento con Grazax non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
In primo luogo, i soggetti che assumono Grazax devono aspettarsi reazioni allergiche locali da lievi a moderate che si verificano nelle prime fasi della terapia e che tendono a diminuire spontaneamente entro 1 – 7 giorni. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono prurito orale, irritazione della gola ed edema alla bocca. Per la maggior parte degli eventi, ci si deve attendere che la reazione inizi entro 5 minuti dall'assunzione di Grazax in qualunque giorno in cui si verifica e diminuiscano dopo minuti o ore. Possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche più gravi (vedere paragrafo 4.4).
Elenco tabulare delle reazioni avverse
La tabella 1, che mostra le reazioni avverse, si basa su dati provenienti dagli studi clinici controllati verso placebo che hanno valutato l’efficacia di Grazax nei pazienti adulti e pediatrici con rinocongiuntivite stagionale indotta da polline di graminacee, inclusi anche pazienti con concomitante asma da lieve a moderato indotto da polline di graminacee e da segnalazioni spontanee.
In accordo alla classificazione MedDRA, gli effetti indesiderati sono suddivisi in ordine di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10,000).
Tabella 1. Reazioni Avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa del medicinale |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Reazione anafilattica, reazione allergica sistemica |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Non comune | Disgeusia, parestesia | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Prurito agli occhi, congiuntivite, gonfiore agli occhi |
| Non comune | Iperemia oculare, irritazione agli occhi, aumentata lacrimazione | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Molto comune | Prurito all’orecchio |
| Non comune | Fastidio all'orecchio, otalgia | |
| Raro | Gonfiore all’orecchio | |
| Patologie cardiache | Non comune | Palpitazioni |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Irritazione della gola |
| Comune | Starnuti, tosse, gola secca, dispnea, dolore orofaringeo, edema faringeo, rinorrea, sensazione di costrizione alla gola, prurito nasale | |
| Non comune | Ipoestesia della faringe, ipertrofia delle tonsille, edema della laringe, disfonia, eritema della faringe | |
| Rare | Broncospasmo | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Prurito del cavo orale, edema della bocca |
| Comune | Tumefazione delle labbra, fastidio orale, parestesia orale, stomatite, disfagia, dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito, eritema della mucosa orale, ulcere della bocca, dolore del cavo orale, prurito delle labbra. | |
| Non comune | Bocca secca, formazione di vescicole sulle labbra, cheilite, odinofagia, ingrossamento delle ghiandole salivari, ipersecrezione salivare, disturbi della lingua, glossite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, dolori addominali, ulcerazione delle labbra, vescicole della mucosa orale | |
| Rare | Esofagite eosinofila | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Prurito, orticaria, eruzione cutanea |
| Non comune | Angioedema, eritema | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Affaticamento, malessere toracico |
| Non comune | Sensazione di corpo estraneo |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Se durante il trattamento il paziente presenta una reazione avversa rilevante, è opportuno valutare la somministrazione di farmaci antiallergici.
Nell’esperienza post marketing sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche serie, incluso lo shock anafilattico. La supervisione del medico quando si inizia il trattamento è pertanto una precauzione importante. In alcuni casi la reazione anafilattica seria è avvenuta a dosi successive a quella iniziale. Vedere i paragrafi 4.2 e 4.4.
In caso di reazioni sistemiche gravi, angioedema, difficoltà alla deglutizione, difficoltà alla respirazione, modificazioni del tono della voce, ipotensione o sensazione di gonfiore della gola, contattare immediatamente un medico. In questi casi il trattamento deve essere interrotto definitivamente o fino a quando indicato dal medico.
Popolazione pediatrica
In generale, il profilo degli eventi avversi nei pazienti pediatrici trattati con Grazax è risultato simile a quello osservato negli adulti. La maggior parte degli eventi è stata osservata con una categoria di frequenza simile per i pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Nella popolazione pediatrica, l’irritazione oculare, il dolore all'orecchio, il gonfiore all'orecchio, l’eritema faringeo e le vescicole della mucosa orale si presentano con una frequenza maggiore rispetto a quella riportata nella tabella 1: l’irritazione oculare, il dolore all’orecchio, l’eritema della faringe e le vescicole della mucosa orale sono stati comuni e il gonfiore all’orecchio e è stato non comune. Gli eventi sono stati principalmente di gravità da lieve a moderata.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Negli studi di fase I i pazienti adulti allergici al polline di graminacee sono stati esposti a dosi fino a 1.000.000 SQ-T. Non sono disponibili, riguardo ai bambini, dati sulle esposizioni a dosi superiori a quella raccomandata giornaliera di 75.000 SQ-T.
Con l’assunzione di dosi più elevate rispetto alla dose giornaliera raccomandata, può aumentare il rischio di eventi avversi, incluso il rischio di reazioni allergiche sistemiche o reazioni allergiche locali gravi. In caso di reazioni avverse gravi come l’angioedema, difficoltà alla deglutizione, difficoltà alla respirazione, modificazioni del tono della voce o sensazione di gonfiore della gola o è necessaria un’immediata valutazione medica. Queste reazioni richiedono un trattamento con adeguati farmaci sintomatici.
In questi casi il trattamento deve essere interrotto definitivamente o fino a quando diversamente indicato dal medico.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Estratti di allergeni, polline di Graminacee
Codice ATC: V01AA02.
Meccanismo di azione
Grazax è un’immunoterapia allergica. L’immunoterapia allergica con prodotti costituiti da allergeni consta di ripetute somministrazioni di allergeni in individui allergici allo scopo di modificare la risposta immunologica nei confronti dell’allergene, fornendo un sollievo prolungato dai sintomi, una ridotta necessità di assunzione di farmaci e un miglioramento della qualità della vita durante la successiva esposizione naturale all’allergene.
Grazax è un trattamento modificante il decorso della malattia relativo alla rinite e congiuntivite allergica da polline di graminacee, per pazienti con sintomi clinicamente rilevanti. La modificazione del decorso della malattia in adulti e bambini è dimostrata da un sostenuto effetto post-trattamento sulla rinocongiuntivite, osservato 2 anni dopo la fine di un trattamento di 3 anni con Grazax.
Il sistema immunitario è il bersaglio dell’effetto farmacodinamico. Lo scopo è indurre una risposta immunitaria contro l’allergene con il quale il paziente è in trattamento. Il meccanismo di azione completo e preciso riguardante l’effetto clinico di una specifica immunoterapia non è completamente noto e documentato. Il trattamento con Grazax ha dimostrato di indurre una risposta anticorpale sistemica competitiva contro gli allergeni delle graminacee e di indurre inoltre un aumento delle IgG4 specifiche per oltre i 3 anni di trattamento. 2 anni dopo la fine del trattamento con Grazax l’aumento delle IgG4 specifiche era ancora presente. Non è ancora stato stabilito il significato clinico di questi aspetti.
Efficacia clinica e sicurezza negli adulti
L’efficacia di Grazax, assunto una volta al giorno, sulla rinocongiuntivite è stato indagato in uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (GT-08), che ha incluso 634 pazienti adulti con rinocongiuntivite indotta da polline di graminacee. Il 72% dei pazienti presentava una positività ai prick test cutanei ad uno o più allergeni oltre alle graminacee. L’efficacia è stata misurata sulla media giornaliera del punteggio dei sintomi rinocongiuntivali e dell’uso dei farmaci sintomatici, durante una stagione pollinica.
Il trattamento veniva iniziato almeno 16 settimane prima del previsto inizio della prima stagione pollinica ed era continuato per tutto l’anno.
Il trattamento quotidiano con Grazax nei pazienti adulti per un periodo di 3 anni ha portato ad una modificazione del decorso della malattia, come dimostrato da un effetto che si è mantenuto dopo la fine del trattamento (effetto dimostrato dopo 1 e 2 anni di follow-up). L’entità dell’effetto ha registrato dei cambiamenti nel corso delle 5 stagioni con un picco nella stagione 2 ed un possibile trend verso una graduale riduzione dalla stagione 3 alla stagione 5 (1 ulteriore stagione di trattamento + 2 stagioni di follow-up prive di trattamento). La variazione nell’effetto del trattamento ha seguito la variazione di esposizione al polline di graminacee.
Ciononostante, al momento non si può stabilire se la riduzione nell’esposizione al polline di graminacee rappresenti l’unica spiegazione per il possibile trend verso una graduale riduzione dell’effetto del trattamento emerso nelle stagioni 3–5.
L’efficacia e la sicurezza di Grazax non è stata stabilita in pazienti con sintomi allergici significativi durante la stagione pollinica delle graminacee causati da altri allergeni distinti da quelli delle graminacee.
Nelle tabelle 2 e 3 sono disponibili i risultati di 3 anni di trattamento giornaliero con Grazax (anni 1–3) e di 2 anni di follow up (anno 4 – 5) negli adulti:
Tabella 2. Endpoint primari di efficacia negli adulti anni 1–5
| Trattamento Anno 1 | Trattamento Anno 2 | Trattamento Anno 3 | Follow up Anno 4 | Follow up Anno 5 |
Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| Numero di soggetti nell’analisi A Grazax Placebo | 282 286 | 172 144 | 160 127 | 142 115 | 137 104 |
| Punteggio dei sintomi | della rinocongiuntivite B | ||||
| Grazax: media (mediana) | 2,85 (2,6) | 2,40 (1,94) | 2,56 (2,04) | 2,68 (2,27) | 2,56 (2,18) |
| Placebo: media (mediana) | 4,14 (3,8) | 3,76 (3,45) | 3,59 (3,23) | 3,63 (3,27) | 3,40 (3,15) |
| Differenza delle medie Assoluta [CI 95%] Rispetto al placebo (%) [CI 95%] Valore di p ANOVA | 1,29 [0,90; 1,68] 31% [22%; 41%] <0,0001 | 1,36 [0,86; 1,86] 36% [23%; 49%] <0,0001 | 1,04 [0,52;1,56] 29% [14%; 43%] 0,0001 | 0,95 [0,40; 1,50] 26% [11%; 41%] 0,0007 | 0,84 [0,28; 1,41] 25% [9%; 37%] 0,0037 |
| Differenza delle mediane Assoluta Rispetto al placebo (%) | 1,2 32% | 1,51 44% | 1,19 37% | 1,00 31% | 0,97 31% |
| Punteggio dei farmaci per rinocongiuntivite C | |||||
| Grazax: media (mediana) | 1,65 (1,0) | 1,74 (0,46) | 1,82 (0,82) | 2,32 (1,23) | 2,42 (1,62) |
| Placebo: media (mediana) | 2,68 (2,2) | 3,19 (1,71) | 3,04 (2,07) | 3,25 (2,58) | 3,04 (2,06) |
| Differenza delle medie Assoluta [CI 95%] Rispetto al placebo (%) [CI 95%] Valore di p ANOVA | 1,03 [0,63; 1,44] 39% [24%; 54%] <0,0001 | 1,45 [0,75; 2,16] 46% [24%; 68%] <0,0001 | 1,22 [0,52; 1,92] 40% [17%; 63%] 0,0007 | 0,93 [0,14; 1,72] 29% [4%; 53%] 0,0215 | 0,62 [-0,15; 1,38] 20% [-8%; 40%] 0,1136 |
| Differenza delle mediane Assoluta Rispetto al placebo (%) | 1,2 55% | 1,25 73% | 1,25 60% | 1,35 52% | 0,44 21% |
| A Lo studio fu inizialmente pianificato per la durata di un anno. 546 dei 634 soggetti di partenza hanno completato il primo anno. Lo studio è stato poi prolungato di ulteriori 2 anni di trattamento e 2 anni di follow-up. Nel prolungamento dello studio, 351 soggetti hanno deciso di partecipare (74 non hanno partecipato a seguito della chiusura dei centri). Questi 351 soggetti comunque sono risultati essere un sottogruppo rappresentativo dei 634 soggetti iniziali. Il numero dei soggetti considerati nell’analisi sono tutti i soggetti che hanno fornito dati raccolti in un diario durante le stagioni polliniche delle graminacee. B Punteggio dei sintomi: Punteggio medio giornaliero dei sintomi della rinocongiuntivite per ciascun soggetto durante la stagione pollinica delle graminacee. I sintomi della rinocongiuntivite includevano: rinorrea, naso chiuso, starnuti, prurito al naso, senso di presenza corpo estraneo/pizzicore/arrossamento agli occhi e lacrimazione. L’intervallo del punteggio dei sintomi della rinocongiuntivite è stato 0 – 18, il valore più alto indica sintomi prolungati molto gravi in tutte le categorie citate. Nello studio il 95% di tutti i punteggi registrati è stato 9 o meno. C Punteggio uso di farmaci: Punteggio medio giornaliero dell’uso dei farmaci sintomatici per la rinocongiuntivite per ciascun soggetto durante la stagione pollinica delle graminacee. I farmaci che potevano essere utilizzati sono stati: loratadina (6 punti per compressa), olopatadina gocce oculari (1,5 punti per goccia) (solo anni 2–5), budesonide spray | |||||
per via nasale (1 punto per ogni erogazione dello spray) e prednisone 5 mg (1,6 punti per ogni compressa). L’intervallo del punteggio dell’uso dei farmaci sintomatici per la rinocongiuntivite è stato 0 – 36, il valore più alto indica un prolungato fabbisogno di alte dosi di tutte le sostanze citate. Nello studio il 95% di tutti i punteggi registrati è stato 11 o meno.
Tabella 3. Endpoint secondari di efficacia negli adulti anni 1–5
| Grazax Media (Mediana) | Placebo Media (Mediana) | Differenza Assoluta Media [CI 95%] | Differenza Relativa* [CI 95%] | Valore di p ANOVA | |
| Trattamento anno 1 | |||||
| Numero di soggettiA | 282 | 286 | |||
| Punteggio Qualità della vitaB | 1,03 (0,9) | 1,40 (1,4) | 0,37 [0,23; 0,50] | 26% [16%; 36%] | <0,0001 |
| Valutazione globaleC | 82% | 55% | 27% [20%; 34%] | 49% [36%; 63%] | <0,0001 |
| Giorni di “benessere”D | 45% (40%) | 33% (22%) | 12% [8%; 17%] | 38% [23%; 53%] | <0,0001 |
| Percentuale di pazienti con più del 50% di giorni di “benessere”D | 40% | 24% | 16% [8%; 24%] | 66% [34%; 98%] | <0,0001 |
| Trattamento anno 2 | |||||
| Numero di soggettiA | 172 | 144 | |||
| Punteggio Qualità della vitaB | 0,85 (0,63) | 1,26 (1,05) | 0,41 [0,23; 0,59] | 33% [18%; 49%] | <0,0001 |
| Giorni di “benessere”D | 49,6% (47,5%) | 33,4% (26,5%) | 16,2% [9,4%;22,9%] | 48% [28%; 69%] | <0,0001 |
| Percentuale di pazienti con più del 50% di giorni di “benessere”D | 47,1% | 28,5% | 18,6% [7,5; 29,7] | 65% [26%;104%] | 0,0008 |
| Giorni senza sintomi e senza farmaciF | 45,8% (42,6%) | 31,7% (24,1%) | 14,2% [6,0%; 20,5%] | 45% [19%; 65%] | <0,0001 |
| Trattamento anno 3 | |||||
| Numero di soggetti A | 160 | 127 | |||
| Punteggio Qualità della vitaB | 0,78 (0,60) | 1,01 (0,92) | 0,23 [0,07; 0,40] | 23% [7%; 40%] | 0,0058 |
| Giorni di “benessere”D | 43,0% (41,0%) | 30,4% (22,0%) | 12,6% [5,6%; 19,7%] | 41% [18%; 65%] | 0,0004 |
| Grazax Media (Mediana) | Placebo Media (Mediana) | Differenza Assoluta Media [CI 95%] | Differenza Relativa* [CI 95%] | Valore di p ANOVA | |
| Percentuale di pazienti con più del 50% di giorni di “benessere”DE | 43% | 24% | 19% (odds ratio¤ 2,4 [1,4; 4,0]) | 79% | 0,0011# |
| Giorni senza sintomi e senza farmaciF | 34,1% (26,6%) | 24,1% (14,8%) | 10,0% [3,3%; 16,7%] | 41,7% [14%; 69%] | 0,0035 |
| Follow up anno 4 | |||||
| Numero di soggettiA | 142 | 115 | |||
| Punteggio Qualità della vitaB | 0,82 (0,64) | 1,07 (0,97) | 0,25 [0,08; 0,41] | 23% [7%; 38%] | 0,0041 |
| Giorni di “benessere”D | 50,0% (51,9%) | 38,1% (31,6%) | 11,9% [4,4%; 19,4%] | 31% [12%; 50%] | 0,0020 |
| Percentuale di pazienti con più del 50% di giorni di “benessere”DE | 53,1% | 34,0% | 19,1% (odds ratio¤ 2,2 [1,3; 3,7]) | 56% | 0,0031# |
| Giorni senza sintomi e senza farmaciF | 35,2% (25,7%) | 27,6% (17,2%) | 7,6% [0,41%-14,8%] | 27% [1%-54%] | 0,0384 |
| Follow up anno 5 | |||||
| Numero di soggettiA | 137 | 104 | |||
| Punteggio Qualità della vitaB | 0,69 (0,56) | 0,85 (0,85) | 0,16 [-0,01; 0,33] | 19% [-2%; 38%] | 0,0587 |
| Giorni di “benessere”D | 49.7% (51,1%) | 40.0% (32,9%) | 9,74% [1,5%; 17,9%] | 24% [3%; 52%] | 0,0203 |
| Percentuale di pazienti con più del 50% di giorni di “benessere”DE | 49,5% | 35,0% | 14,5% (odds ratio¤ 1,8 [1,1; 3,1]) | 41% | 0,0280# |
| Giorni senza sintomi e senza farmaciF | 33,5% (25,9%) | 28,0% (18,2%) | 5,5% [-2,4%; 13,4%] | 20% [-8%; 57%] | 0,1737 |
* Differenza Relativa = Differenza Assoluta/Placebo; ¤ odds ratio per avere un eccellente controllo; # p-value per la odds ratio.
A Lo studio fu inizialmente pianificato per la durata di un anno. 546 dei 634 soggetti di partenza hanno completato il primo anno. Lo studio è stato poi prolungato di ulteriori 2 anni di trattamento e 2 anni di follow-up. Nel prolungamento dello studio, 351 soggetti hanno deciso di partecipare (74 non hanno partecipato a seguito della chiusura dei centri). Questi 351 soggetti comunque sono risultati essere un sottogruppo rappresentativo dei 634 soggetti iniziali. Il numero dei soggetti considerati sono tutti i soggetti che hanno fornito dati raccolti in un diario durante le stagioni polliniche delle graminacee.
B La qualità della vita è stata valutata tramite il Questionario della Qualità della Vita della Rinocongiuntivite che comprendeva 28 voci che riguardavano i seguenti ambiti: limitazione di attività, problemi del sonno, sintomi al naso, sintomi agli occhi, sintomi né al naso né agli occhi, problemi pratici e funzione emotiva. Un punteggio elevato è indicativo di una peggiore qualità della vita. L’intervallo del punteggio del Questionario della Qualità della Vita della Rinocongiuntivite è stato 0–6, il valore più alto indica un impatto prolungato molto grave su tutte le voci. Nello studio il 95% di tutti i punteggi registrati è stato 4 o meno.
C Valutazione globale: percentuale di soggetti che hanno notato un miglioramento nei sintomi della rinocongiuntivite durante la stagione del trattamento in confronto al loro ricordo delle stagioni precedenti.
D Giorni di „benessere“: percentuale di giorni nei quali i soggetti non hanno assunto alcun farmaco al bisogno e il punteggio dei sintomi risultava non superiore a 2.
E Per l’anno 3 e per i 2 anni di follow up, analizzati tramite odds ratio per avere più del 50% di giorni di “benessere” durante la corrispondente stagione pollinica delle graminacee.
f Giorni senza sintomi e senza farmaci: percentuale di giorni in cui i soggetti non hanno fatto uso di alcun farmaco al bisogno e non hanno avuto sintomi.
Un effetto statisticamente significativo è stato dimostrato per ognuno dei sintomi di rinocongiuntivite valutati (rinorrea, naso chiuso, starnuti, prurito al naso, senso di presenza corpo estraneo /pizzicore/arrossamento agli occhi e lacrimazione).
In uno studio con un più breve pre-trattamento, si sono osservati minori riduzioni negli score dei sintomi e dell’uso di farmaci; il trattamento con Grazax eseguito almeno 2 mesi prima dell’inizio e durante la stagione dei pollini di graminacee ha indotto una riduzione del punteggio dei sintomi del 16% (p=0,071) e una riduzione del punteggio dell’uso di farmaci del 28% (p=0,047) (analisi “full set”).
Popolazione pediatrica
L’efficacia a breve termine di Grazax sulla rinocongiuntivite è stata indagata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (GT-12), che ha incluso 238 bambini (5–16 anni) con rinocongiuntivite indotta da polline di graminacee con o senza asma. I pazienti hanno ricevuto il trattamento prima dell’inizio della stagione pollinica e lo hanno continuato durante tutta la stagione pollinica (tabella 4).
L’efficacia a lungo termine di Grazax è stata indagata in uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (GT-21) che ha incluso 812 bambini (5–12 anni) con una storia clinica rilevante di rinocongiuntivite allergica da polline di graminacee e nessuna storia di asma.
Il trattamento quotidiano con Grazax per 3 anni ha determinato un sostenuto effetto post-trattamento sui sintomi della rinocongiuntivite. Gli effetti sui sintomi della rinocongiuntivite sono stati evidenti quando valutati durante l’intero periodo di studio pari a 5 anni e durante il periodo di 2 anni di follow-up svolto dopo la fine del trattamento e alla fine dello studio. I dati sull’efficacia clinica sono mostrati nella tabella 4.
Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Tabella 4. Efficacia di Grazax sulla rinocongiuntivite nei bambini.
| Grazax | Placebo | Differenza Assoluta [CI 95%] | Differenza Relativa* (%) [CI 95%] | Valore di p | |
| GT-12 | |||||
| Numero di soggetti inclusi nell’analisi | 117 | 121 | |||
| Endpoint Primari | |||||
| Punteggio dei sintomi della rinocongiuntiviteA | 2,18 | 2,80 | 0,62 [0,10; 1,15] | 22% [4%; 38%] | 0,0215 |
| Punteggio dei farmaci per rinocongiuntiviteB | 0,78 | 1,19 | 0,41 | 34% | 0,0156 |
| Endpoint secondari chiave | |||||
| Punteggio dei sintomi della rinocongiuntiviteA, picco della stagione pollinica delle graminacee | 2,84 | 3,91 | 1,07 [0,32; 1,81] | 27% [9%; 43%] | 0,0059 |
| Punteggio dei farmaci per rinocongiuntiviteB, picco della stagione pollinica delle graminacee | 0,87 | 2,40 | 1,53 | 64% | 0,0013 |
| Giorni di “benessere”C | 52% | 42% | 9% [1%; 17%] | 22% [3%; 45%] | 0,0225 |
| GT-21 | |||||
| Numero di soggetti inclusi nel “full analysis set” | 398 | 414 | |||
| Endpoint secondario: sintomi annuali della rinocongiuntiviteD durante la stagione pollinica delle graminacee | |||||
| Trattamento Anno 1 | 19,4 | 25,5 | 6,1 [2,7; 9,4] | 24% | <0,001 |
| Trattamento Anno 2 | 20,3 | 28,8 | 8,4 [5,0; 11,9] | 29% | <0,001 |
| Trattamento Anno 3 | 21,9 | 31,1 | 9,23 [5,7; 12,8] | 30% | <0,001 |
| Follow-up Anno 4 | 23,5 | 30,3 | 6,7 [3,1; 10,3] | 22% | <0,001 |
Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
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| Follow-up Anno 5 | 19,6 | 25,5 | 5,8 [2,2; 9,4] | 23% | 0,002 |
| Endpoint secondario: sintomi giornalieri della rinocongiuntiviteE durante la stagione pollinica delle graminacee | |||||
| Follow-up Anno 5 | 15,2 | 19,5 | 4,4 [1,35; 7,40] | 22% | 0,005 |
| Endpoint secondario: Medication score giornaliero della rinocongiuntiviteE durante la stagione pollinica delle graminacee | |||||
| Follow-up Anno 5 | 4,9 | 6,7 | 1,8 [0,9; 2,7] | 27% | <0,001 |
* Differenza relativa = |Differenza assoluta|/Placebo.
A Punteggio dei sintomi: Punteggio medio giornaliero dei sintomi della rinocongiuntivite per ciascun soggetto durante la stagione pollinica. I sintomi della rinocongiuntivite includevano: rinorrea, naso chiuso, starnuti, prurito al naso, senso di presenza corpo estraneo/ pizzicore/arrossamento agli occhi e lacrimazione. Analisi di tipo parametrico (trasformazione tramite radice quadrata dei dati), differenza relativa dopo procedura di “back-transformation”, delle medie aggiustate.
B Punteggio uso di farmaci: Punteggio mediano giornaliero dell’uso dei farmaci al bisogno per la rinocongiuntivite per ciascun soggetto durante la stagione pollinica da graminacee. I farmaci utilizzati sono stati: compresse di loratadina, gocce oculari di levocabastina, budesonide spray nasale, compresse di prednisolone. Analisi di tipo non parametrico, differenza relativa delle mediane.
C Giorni di „benessere“: percentuale di giorni nei quali i soggetti non hanno assunto nessun farmaco al bisogno e il punteggio dei sintomi risultava uguale od inferiore a 2. Analisi di tipo parametrico (dati non trasformati), differenza relativa delle medie aggiustate.
D Sintomi misurati come punteggio VAS annuale: il punteggio della scala analogico visiva, ricavato dalla risposta alla domanda: “come è stato il raffreddore allergico la scorsa settimana?”, su una scala di 100 mm (da nessun sintomo a sintomi gravi), misurato una volta. Analisi parametrica, differenza relativa delle medie aggiustate.
E Sintomi misurati con punteggio VAS giornaliero: punteggio medio giornaliero della scala analogico visiva, ricavato dalla risposta alla domanda “come sono stati i sintomi della rinite oggi?”, su una scala di 100 mm (da nessun sintomo a sintomi gravi), misurato per 14 giorni. Analisi parametrica (dati trasformati in radice quadrata), differenza relativa delle medie aggiustate e sottoposte a back-transformation.
F Punteggio dei farmaci. Media del punteggio giornaliero dei farmaci durante un periodo di 14 giorni. Analisi parametrica (dati trasformati in radice quadrata), differenza relativa delle medie aggiustate e sottoposte a back-transformation.
5.2 proprietà farmacocinetiche
La maggior parte degli allergeni presenti in Grazax fanno parte della classe dei polipeptidi e delle proteine, che vengono metabolizzati in aminoacidi e in catene polipeptidiche di basso peso molecolare nel lume e nei tessuti del tratto gastrointestinale. Ci si attende che gli allergeni contenuti in Grazax non vengano assorbiti all’interno del sistema vascolare a livelli di concentrazione significativi. Perciò non sono stati condotti studi farmacocinetici sugli animali o studi clinici nell’uomo per valutare il profilo farmacocinetico e il metabolismo di Grazax.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Studi convenzionali di tossicità generale nei topi non hanno rilevato particolari rischi per l’uomo. Negli studi tossicologici condotti sui cani è stata osservata l’insorgenza di vasculiti/perivasculiti a seguito della somministrazione giornaliera per 52 settimane in quelli di sesso maschile ma non in quelli di sesso femminile. Non ci si attende un rischio di vasculite/perivasculite nell’uomo. In uno studio combinato sulla fertilità e sullo sviluppo embrio-fetale nei topi, le prestazioni di accoppiamento e la fertilità non sono state influenzate e non sono stati rilevati risultati avversi fetali. In uno studio di sviluppo pre/postnatale, lo sviluppo del topo era normale.
Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Gelatina (ottenuta da pesce)
Mannitolo
Sodio idrossido (per aggiustamento del pH)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
5 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto dei contenitori
Blister in alluminio con un foglio rimovibile di alluminio, in una scatola di cartone. Ogni blister contiene 10 liofilizzati orali.
Confezioni: da 30 (3X10), 90(9X10) e 100(10X10) liofilizzati orali.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
ALK-Abelló A/S
Bøge Allé 6–8
2970 Hørsholm
Danimarca
8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n.037610019: “75.000 SQ-T Liofilizzato orale” 30 liofilizzati orali in blister AL/AL
AIC n.037610021: “75.000 SQ-T Liofilizzato orale” 100 liofilizzati orali in blister AL/AL
AIC n.037610033: “75.000 SQ-T Liofilizzato orale” 90 liofilizzati orali in blister AL/AL
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
14/03/2006
29/01/2008