Riassunto delle caratteristiche del prodotto - GLUCOPHAGE UNIDIE
1. denominazione del medicinale
GLUCOPHAGE UNIDIE 500 mg compresse a rilascio prolungato
GLUCOPHAGE UNIDIE 750 mg compresse a rilascio prolungato
GLUCOPHAGE UNIDIE 1000 mg compresse a rilascio prolungato
2. composizione qualitativa e quantitativa
corrispondente a 390 mg di metformina base.
corrispondente a 585 mg di metformina base.
corrispondente a 780 mg di metformina base.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 „Lista degli eccipienti“.
3. forma farmaceutica
Compresse a rilascio prolungato.
500 mg: compresse di colore bianco-biancastro, a forma di capsule, biconvesse, con la scritta „500“ incisa su una faccia
750 mg: compresse di colore bianche-biancastro, a forma di capsule, biconvesse, con la scritta „750“ incisa su una faccia
1000 mg: compresse di colore bianco-biancastro, a forma di capsule, biconvesse, con la scritta „1000“ incisa su una faccia.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento del diabete mellito di Tipo 2 nei pazienti intolleranti a dosi efficaci di metformina a rilascio immediato per la comparsa di effetti collaterali gravi di tipo gastrointestinali e in pazienti nei quali l’insorgenza di tali effetti impedisca il raggiungimento della dose ottimale di metformina. GLUCOPHAGE UNIDIE può essere utilizzato in monoterapia o in combinazione con altri antidiabetici orali o con l'insulina.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Monoterapia e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali
Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min)
Di norma la dose iniziale è una compressa di GLUCOPHAGE UNIDIE 500 mg una volta al giorno. Dopo 10–15 giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un graduale aumento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 4 compresse GLUCOPHAGE UNIDIE 500 mg al giorno.
Gli aumenti della dose devono essere di 500 mg ogni 10–15 giorni, fino a un massimo di 2000 mg una volta al giorno con il pasto della sera. Se non si raggiunge il controllo della glicemia con GLUCOPHAGE UNIDIE 2000 mg in un’unica somministrazione giornaliera, dovrebbe essere preso in considerazione il trattamento con GLUCOPHAGE UNIDIE 1000 mg, due volte al giorno, assunto con il cibo. Se non si raggiunge ancora il controllo glicemico, i pazienti dovrebbero passare a trattamento con metformina standard compresse, fino alla massima dose di 3000 mg al giorno.
Documento reso disponibile da AIFA il 26/05/2017
Nei pazienti già in trattamento con metformina compresse, la dose iniziale di GLUCOPHAGE UNIDIE dovrebbe essere equivalente alla dose giornaliera di metformina a rilascio immediato. Il passaggio a GLUCOPHAGE UNIDIE non è raccomandato nei pazienti già in trattamento con metformina a dosi superiori a 2000 mg al giorno.
Nel caso di pazienti per i quali si intenda eseguire il passaggio da un altro agente antidiabetico a GLUCOPHAGE UNIDIE: interrompere l’assunzione dell’altro agente ed iniziare l’assunzione di GLUCOPHAGE UNIDIE alle dosi sopra indicate.
GLUCOPHAGE UNIDIE 750 mg e 1000 mg vanno utilizzati in quei pazienti già in trattamento con metformina (a rilascio prolungato o immediato).
La dose di GLUCOPHAGE UNIDIE 750 mg o 1000 mg dovrebbe corrispondere alla dose giornaliera di metformina (a rilascio prolungato o immediato), fino ad una dose massima di 1500 mg o 2000 mg rispettivamente, assunti col pasto serale.
Combinazione con l'insulina
La metformina cloridrato e l'insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. La metformina cloridrato viene somministrata alla dose iniziale normale di GLUCOPHAGE UNIDIE 500 mg compresse 1 volta al giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base della glicemia.
Nei pazienti già in trattamento con metformina ed insulina in associazione, la dose di GLUCOPHAGE UNIDIE 750 mg o 1000 mg dovrebbe essere equivalente alla dose giornaliera delle compresse di metformina fino ad una dose massima di 1500 mg o 2000 mg rispettivamente, assunti col pasto serale, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base della glicemia.
Anziani
A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio di metformina cloridrato deve essere adeguato sulla base della funzione renale. Un controllo periodico della funzionalità renale è necessario (vedi paragrafo 4.4)
Compromissione renale
La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3–6 mesi.
| GFR mL/min | Massima dose giornaliera totale | Considerazioni aggiuntive |
| 60–89 | 3000 mg | Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale. |
| 45–59 | 2.000 mg | I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere esaminati prima di prendere in considerazione l'inizio del trattamento con metformina. La dose iniziale non deve |
| 30–44 | 1.000 mg |
| superare metà della dose massima. | ||
| < 30 | – | Metformina è controindicata. |
Bambini
In mancanza di dati disponibili GLUCOPHAGE UNIDIE non dovrebbe essere usato nei bambini.lk
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità a metformina cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica), pre-coma diabetico.
Insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min).
Condizioni acute con possibilità di alterazione della funzione renale come:
o disidratazione,
o infezione grave,
o shock,
o somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4
„Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso“).
Malattie acute o croniche che possano provocare ipossia tissutale come:
o insufficienza cardiaca o respiratoria,
o recente infarto miocardico,
o shock.
Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.
Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Acidosi lattica:
L'acidosi lattica, è una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi.
L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.
In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.
Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica.
L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.
Documento reso disponibile da AIFA il 26/05/2017
Funzione renale
La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3.
Poiché la metformina cloridrato viene escreta dai reni, la clearance della creatinina (che può essere stimata dai livelli di creatinina sierica usando la formula di Cockcroft – Gault), deve essere determinata prima di iniziare il trattamento e in seguito con frequenza regolare:
almeno una volta all'anno nei pazienti con funzione renale normale, almeno da due a -quattro volte l'anno nei pazienti con livelli di clearance della creatinina allimite inferiore di normalità e nei soggetti anziani.
La diminuzione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Un'attenzione speciale va riservata alle situazioni in cui può venire compromessa la funzione renale, ad esempio quando si inizia una terapia antipertensiva, una terapia con diuretici o quando si inizia una terapia con FANS.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finchè non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.5.
Interventi chirurgici
Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima di 48 ore successive all'intervento chirurgico, o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.
Altre precauzioni
Tutti i pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente l'introito di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il regime alimentare ipocalorico. I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete devono essere eseguiti regolarmente. La metformina cloridrato da sola non provoca ipoglicemia, anche se si consiglia cautela quando viene usata in combinazione con insulina o altri antidiabetici orali (per es. sulfaniluree o meglitinidi). Parti della compressa possono ritrovarsi nelle feci. Il paziente dovrebbe essere avvisato che è un’evenienza normale.4.5 -interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Uso concomitante non raccomandato
Alcol:
L’intossicazione acuta da alcol è associata ad un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di:
digiuno o malnutrizione, compromissione epatica.Evitare il consumo di alcol o di farmaci contenenti alcol.
Agenti di contrasto iodati
La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.
Glucocorticoidi (per via sistemica e locale), beta-2-agonisti, e diuretici hanno attività iperglicemizzante intrinseca. Informare il paziente ed eseguire controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio della metformina durante la terapia con l'altro farmaco.
Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia. Se necessario, adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l'altro farmaco e all'interruzione di quest'ultimo.
Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.
4.6 gravidanza e allattamento
Gravidanza:
Il diabete non controllato (gestazionale o permanente) durante la gravidanza viene associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale.
Un numero limitato di dati sull’uso della metformina in donne in gravidanza non ha evidenziato un aumentato rischio di anomalie congenite. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.
Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina, cloridrato ma di impiegare l'insulina per mantenere la glicemia più vicina possibile al normale, in modo da ridurre i rischi di malformazione fetale.
Allattamento:
La metformina cloridrato viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina. E’ quindi opportuno decidere se interrompere l’allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.
Fertilità
La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che sono approssimativamente pari a tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo calcolata in base all’area della superficie corporea.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
GLUCOPHAGE UNIDIE in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
Documento reso disponibile da AIFA il 26/05/2017
I pazienti dovranno tuttavia essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina cloridrato viene usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (per es. sulfaniluree, insulina, meglitinidi).
4.8 effetti indesiderati
4.9 sovradosaggio
Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina cloridrato fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta un'acidosi lattica. Forti sovradosaggi di metformina cloridrato o rischi concomitanti possono portare all'acidosi lattica. L'acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e va trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare il lattato e la metformina cloridrato è l'emodialisi.
5. proprieta' farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antidiabetici orali.
Documento reso disponibile da AIFA il 26/05/2017
Codice ATC: A10BA02
La metformina cloridrato è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce la glicemia basale e postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
La metformina cloridrato può agire attraverso 3 meccanismi:
1. riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi
2. nei muscoli, aumentando la sensibilità all'insulina, migliorando l'assorbimento e l'uso del glucosio periferico
3. e ritardando l'assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina cloridrato stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina cloridrato aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT).
Nell'uomo, indipendentemente dall'azione sulla glicemia, la metformina cloridrato ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo fenomeno è stato dimostrato da studi clinici controllati a medio e lungo termine a dosi terapeutiche: la metformina cloridrato riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi.
Efficacia clinica
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti con diabete di tipo 2.
Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina cloridrato dopo il fallimento del solo regime alimentare hanno dimostrato quanto segue:
Una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo trattato con metformina cloridrato (29.8 eventi/ 1000 anni paziente) rispetto al solo regime alimentare (43.3 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0023, e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfaniluree (40.1 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0034.
Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina cloridrato 7.5 eventi/1000 anni paziente, solo regime alimentare 12.7 eventi/ 1000 anni paziente, p=0.017;
Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina cloridrato 13.5 eventi/ 1000 anni paziente rispetto al solo regime alimentare 20.6 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.011), e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfaniluree 18.9 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.021);
Una notevole riduzione del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina cloridrato 11 eventi/ 1000 anni paziente, solo regime alimentare 18 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.01).
Per la metformina cloridrato usata come terapia di seconda istanza in associazione con una sulfanilurea non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico.
Nei casi di diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l'associazione di metformina cloridrato e insulina ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Dopo una dose orale di compresse a rilascio prolungato, l’assorbimento di metformina cloridrato è significativamente ritardato, rispetto alle compresse a rilascio immediato, con una Tmax a 7 ore (la Tmax per le compresse a rilascio immediato viene raggiunta in 2,5 ore).
Allo stato di equilibrio, similmente alle formulazioni a rilascio immediato, C max e AUC non aumentato proporzionalmente alla dose somministrata, l’AUC dopo una singola somministrazione di 2000 mg di metformina cloridrato in compresse a rilascio prolungato è simile a quanto osservato dopo somministrazione di 1000 mg di metformina a rilascio immediato due volte al giorno.
La variabilità soggettiva di C max e AUC di metformina a rilascio prolungato è comparabile a quella osservata per le compresse a rilascio immediato.
Quando le compresse a rilascio prolungato sono somministrate a digiuno, l’AUC è diminuita del 30% (C max e T max rimangono entrambe inalterate)
L’assorbimento della metformina a rilascio prolungato non è quasi modificato dalla composizione del pasto.
Non è stato osservato accumulo dopo somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di metformina compresse a rilascio prolungato
Dopo singola somministrazione orale di 1500 mg di GLUCOPHAGE UNIDIE 750 mg, la concentrazione media di picco nel plasma di 1214 ng/ml, si raggiunge a una media di 5 ore (intervallo da 4 a 10 ore)
GLUCOPHAGE UNIDIE 1000 mg è bioequivalente a GLUCOPHAGE UNIDIE 500 mg alla dose di 1000 mg, relativamente a C max e AUC in soggetti sani a digiuno e dopo mangiato.
Quando 1000 mg di compresse a rilascio prolungato sono somministrati dopo mangiato, l’AUC aumenta del 77% (C max è aumentata dl 26% eT max è lievemente prolungata a 1 ora)
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina cloridrato si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio del volume di distribuzione (Vd) è tra 63 e 276 L.
La metformina cloridrato viene secreta inalterata nelle urine. Nell'uomo non sono stati identificati metaboliti.
L'indice di clearance renale della metformina cloridrato è > 400 mL/min: questo indica che la metformina cloridrato viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l'emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.
Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell'emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina cloridrato nel plasma.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi convenzionali riguardanti la farmacologia, la sicurezza, la tossicità di dosaggi ripetuti, la genotossicità, il potenziale cancerogeno, la tossicità a livello della funzione riproduttiva, i dati preclinici non mostrano pericoli particolari per l'uomo.
Documento reso disponibile da AIFA il 26/05/2017
6. informazioni farmaceutiche
6.1 -elenco degli eccipienti
500 mg: Carmellosa sodica, Ipromellosa 100.000cP, Ipromellosa 5cP, Cellulosa microcristallina, Magnesio stearato, Acqua depurata
750 mg: Carmellosa sodica, Ipromellosa 100.000cP, Magnesio stearato, Acqua depurata
1000 mg:
Carmellosa sodica, Ipromellosa 100.000cP, Magnesio stearato, Acqua depurata
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni
6.4 -precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione
6.5 -natura e contenuto del contenitore
500 mg: blister in PVC/PVDC Alluminio
750 mg. blister in PVC/PVDC Alluminio
1000 mg: blister in PVC/PVDC Alluminio
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Bruno Farmaceutici S.p.A. Via delle Ande, 15 – 00144 Roma
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
“500 mg compresse a rilascio prolungato” 30 compresse AIC 040628012
“500 mg compresse a rilascio prolungato” 60 compresse AIC 040628024
“750 mg compresse a rilascio prolungato” 30 compresse AIC 040628036
“750 mg compresse a rilascio prolungato” 60 compresse AIC 040628048
“1000 mg compresse a rilascio prolungato” 30 compresse AIC 040628051
“1000 mg compresse a rilascio prolungato” 60 compresse AIC 040628063