GLUCOPHAGE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare controllato e l’esercizio fisico da soli non riescono a produrre un controllo glicemico adeguato.

Negli adulti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali o con insulina. Nei bambini a partire da 10 anni di età e negli adolescenti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con insulina.

E’ stata dimostrata una riduzione delle complicanze correlate al diabete in pazienti adulti sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea in seguito al fallimento del regime dietetico (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti con funzione renale normale (GFR ≥ 90 mL/min)

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica). Insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min). Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzionalità renale come: disidratazione, infezione grave, shock. Patologie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente patologie acute o peggioramento di patologie croniche) come: insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, shock. Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.

3

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave che insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi.

L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.

Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica.

L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Funzionalità renale

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3.

Funzionalità c ardiac a

I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia ed insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Somministrazione di agenti di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati negli studi radiologici può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finchè non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, sempre che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafo 4.2 e 4.5).

4

Chirurgia

Il trattamento con la metformina deve essere interrotto al momento di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.

Popolazione pediatrica

La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con metformina.

Non sono stati rilevati effetti da parte della metformina su crescita e pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno ma non sono disponibili dati a lungo termine relativi a questi punti specifici. Pertanto, si raccomanda di effettuare un attento follow-up degli effetti della metformina su questi parametri nei bambini trattati con questo farmaco, in particolare nei bambini prepuberi.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato

Alcol

L’intossicazione etilica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.

Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.

5

Agenti di contrasto iodati

La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 „Avvertenze speciali e precauzioni di impiego “).

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i Diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

Medicinali con attività iperglicemica intrinseca (ad es. glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale) e simpaticomimetici)

Possono essere richiesti controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con il rispettivo farmaco e all'interruzione di quest'ultimo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Il diabete non controllato (gestazionale o permanente) durante la gravidanza viene associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale.

Un numero limitato di dati sull’uso di metformina in donne in gravidanza non ha evidenziato un aumentato rischio di anomalie congenite. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Quando la paziente pianifica la gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina ma di impiegare l’insulina per mantenere i livelli di glucosio ematico più vicini possibile alla normalità, al fine di ridurre il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina. E’ quindi opportuno decidere se interrompere l’allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.

Fertilità

La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che sono approssimativamente pari a tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo calcolata in base all’area della superficie corporea.

6

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La metformina in monoterapia non determina ipoglicemia, pertanto non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia i pazienti devono essere avvertiti in merito al rischio di insorgenza di ipoglicemia, nel caso in cui la metformina sia usata in associazione con altri agenti antidiabetici (sulfoniluree, insulina o meglitinidi).

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, sebbene in alcuni casi si sia verificata insorgenza di acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono condurre ad acidosi lattica.

L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina è l’emodialisi.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci ipoglicemizzanti. Biguanidi; Codice ATC: A10BA02

Meccanismo d’azione

8

La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, in grado di ridurre i livelli di glucosio plasmatici sia basali che postprandiali. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.

La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:

riducendo la produzione di glucosio epatico mediante l’inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi nella muscolatura, aumentando la sensibilità insulinica, migliorando la captazione e l’utilizzo del glucosio periferico e ritardando l’assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintasi.

La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) fino ad oggi noti.

Effetti farmacodinamici

In studi clinici, l’uso della metformina è stato associato a stabilizzazione o modesta perdita del peso corporeo.

Nell’uomo la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche nel corso di studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Efficacia clinica

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti con diabete di tipo 2.

L’analisi dei risultati per i pazienti in sovrappeso trattati con metformina in seguito al fallimento del solo regime dietetico ha dimostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata a diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 paziente-anni) rispetto al solo regime dietetico (43,3 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0023, e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0034; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata a diabete: metformina 7,5 eventi/1000 paziente-anni, solo regime dietetico 12,7 eventi/1000 paziente-anni, p=0,017; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 paziente-anni rispetto al solo regime dietetico 20,6 eventi/1000 paziente-anni (p=0,011), e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1000 paziente-anni (p=0,021); una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 pazienti-anni, solo regime dietetico 18 eventi/1000 pazienti-anni (p=0,01).

9

Per la metformina usata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfonilurea, non sono stati dimostrati benefici relativi agli esiti clinici.

Nel diabete di tipo 1, l’associazione di metformina e insulina è stata usata in pazienti selezionati, ma i benefici clinici di questa associazione non sono stati stabiliti formalmente.

Popolazione pediatrica

Studi clinici controllati condotti su una limitata popolazione pediatrica di età compresa tra 10 e 16 anni trattata per 1 anno hanno dimostrato una risposta simile a quella evidenziata dagli adulti in relazione al controllo glicemico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una dose orale di metformina cloridrato compresse, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) è raggiunta approssimativamente in 2,5 ore (tmax). La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato è circa del 50–60% nei soggetti sani. Dopo l’assunzione di una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci era pari al 20–30%.

Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si presume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.

Alle dosi e schemi posologici di metformina raccomandati, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24–48 ore e sono generalmente inferiori a 1 microgrammo/ml. Nel corso di studi clinici controllati, i massimi livelli plasmatici di metformina (Cmax) non superavano 5 microgrammi/ml, anche alle dosi massime.

L’assunzione di cibo diminuisce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg, è stato osservato un picco di concentrazione plasmatica inferiore del 40%, una diminuzione del 25% della AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario a raggiungere la concentrazione plasmatica massima. La rilevanza clinica di questi dati non è nota.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia da 63 a 276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati individuati metaboliti nell’uomo.

10

Eliminazione

La clearance renale della metformina è pari a > 400 ml/min, e ciò indica che la metformina è eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad assunzione di una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.

Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Danno renale

I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi, e non è possibile effettuare una stima attendibile dell’esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo di pazienti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l’adattamento della dose deve avvenire sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Studio con dose singola: In seguito all’assunzione di dosi singole di 500 mg di metformina cloridrato i pazienti pediatrici hanno evidenziato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.

Studio con dosi multiple: I dati sono limitati a un solo studio. In seguito alla somministrazione di dosi ripetute da 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) risultavano rispettivamente ridotte di circa il 33% e il 40% rispetto ad adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è titolata individualmente in base agli esiti del controllo glicemico, questo dato ha una rilevanza clinica limitata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Povidone K 30

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Ipromellosa

Macrogol 400

Macrogol 8000.

11

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

1(x30), 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 o 600 compresse in confezioni blister (PVC-alluminio)

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare controllato e l’esercizio fisico da soli non riescono a produrre un controllo glicemico adeguato.

Negli adulti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali o con insulina. Nei bambini a partire da 10 anni di età e negli adolescenti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con insulina.

E’ stata dimostrata una riduzione delle complicanze correlate al diabete in pazienti adulti sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea in seguito al fallimento del regime dietetico (vedere paragrafo 5.1).

13

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti con funzione renale normale (GFR ≥90 mL/min)

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica). Insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min). Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzionalità renale come: disidratazione, infezione grave, shock. Patologie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente patologie acute o peggioramento di patologie croniche) come: insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, shock. Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave che insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi.

L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta

15

temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.

Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica.

L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Funzionalità renale

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3.

Funzionalità c ardiac a

I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia ed insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Somministrazione di agenti di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati negli studi radiologici può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finchè non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Chirurgia

Il trattamento con la metformina deve essere interrotto al momento di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.

16

Popolazione pediatrica

La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con metformina.

Non sono stati rilevati effetti da parte della metformina su crescita e pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno ma non sono disponibili dati a lungo termine relativi a questi punti specifici. Pertanto, si raccomanda di effettuare un attento follow-up degli effetti della metformina su questi parametri nei bambini trattati con questo farmaco, in particolare nei bambini prepuberi.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato

Alcol

L’intossicazione etilica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.

Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.

Agenti di contrasto iodati

La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 „Avvertenze speciali e precauzioni di impiego “).

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

17

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i Diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

Medicinali con attività iperglicemica intrinseca (ad es. glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale) e simpaticomimetici)

Possono essere richiesti controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con il rispettivo farmaco e all'interruzione di quest'ultimo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Il diabete non controllato (gestazionale o permanente) durante la gravidanza viene associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale.

Un numero limitato di dati sull’uso di metformina in donne in gravidanza non ha evidenziato un aumentato rischio di anomalie congenite. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Quando la paziente pianifica la gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina ma di impiegare l’insulina per mantenere i livelli di glucosio ematico più vicini possibile alla normalità, al fine di ridurre il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina. E’ quindi opportuno decidere se interrompere l’allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.

Fertilità

La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che sono approssimativamente pari a tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo calcolata in base all’area della superficie corporea.

18

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La metformina in monoterapia non determina ipoglicemia, pertanto non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia i pazienti devono essere avvertiti in merito al rischio di insorgenza di ipoglicemia, nel caso in cui la metformina sia usata in associazione con altri agenti antidiabetici (sulfoniluree, insulina o meglitinidi).

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, sebbene in alcuni casi si sia verificata insorgenza di acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono condurre ad acidosi lattica.

L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina è l’emodialisi.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci ipoglicemizzanti. Biguanidi; Codice ATC: A10BA02

Meccanismo d’azione

La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, in grado di ridurre i livelli di glucosio plasmatici sia basali che postprandiali. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.

La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:

riducendo la produzione di glucosio epatico mediante l’inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi nella muscolatura, aumentando la sensibilità insulinica, migliorando la captazione e l’utilizzo del glucosio periferico e ritardando l’assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintasi.

La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) fino ad oggi noti.

20

Effetti farmacodinamici

In studi clinici, l’uso della metformina è stato associato a stabilizzazione o modesta perdita del peso corporeo.

Nell’uomo la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche nel corso di studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Efficacia clinica

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti con diabete di tipo 2.

L’analisi dei risultati per i pazienti in sovrappeso trattati con metformina in seguito al fallimento del solo regime dietetico ha dimostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata a diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 paziente-anni) rispetto al solo regime dietetico (43,3 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0023, e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0034; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata a diabete: metformina 7,5 eventi/1000 paziente-anni, solo regime dietetico 12,7 eventi/1000 paziente-anni, p=0,017; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 paziente-anni rispetto al solo regime dietetico 20,6 eventi/1000 paziente-anni (p=0,011), e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1000 paziente-anni (p=0,021); una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 pazienti-anni, solo regime dietetico 18 eventi/1000 pazienti-anni (p=0,01).

Per la metformina usata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfonilurea, non sono stati dimostrati benefici relativi agli esiti clinici.

Nel diabete di tipo 1, l’associazione di metformina e insulina è stata usata in pazienti selezionati, ma i benefici clinici di questa associazione non sono stati stabiliti formalmente.

Popolazione pediatrica

Studi clinici controllati condotti su una limitata popolazione pediatrica di età compresa tra 10 e 16 anni trattata per 1 anno hanno dimostrato una risposta simile a quella evidenziata dagli adulti in relazione al controllo glicemico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

21

Dopo la somministrazione di una dose orale di metformina cloridrato compresse, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) è raggiunta approssimativamente in 2,5 ore (tmax). La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato è circa del 50–60% nei soggetti sani. Dopo l’assunzione di una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci era pari al 20–30%.

Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si presume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.

Alle dosi e schemi posologici di metformina raccomandati, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24–48 ore e sono generalmente inferiori a 1 microgrammo/ml. Nel corso di studi clinici controllati, i massimi livelli plasmatici di metformina (Cmax) non superavano 5 microgrammi/ml, anche alle dosi massime.

L’assunzione di cibo diminuisce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg, è stato osservato un picco di concentrazione plasmatica inferiore del 40%, una diminuzione del 25% della AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario a raggiungere la concentrazione plasmatica massima. La rilevanza clinica di questi dati non è nota.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia da 63 a 276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati individuati metaboliti nell’uomo.

Eliminazione

La clearance renale della metformina è pari a > 400 ml/min, e ciò indica che la metformina è eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad assunzione di una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.

Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Danno renale

I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi, e non è possibile effettuare una stima attendibile dell’esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo di pazienti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l’adattamento della dose deve avvenire

22

sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Studio con dose singola: In seguito all’assunzione di dosi singole di 500 mg di metformina cloridrato i pazienti pediatrici hanno evidenziato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.

Studio con dosi multiple: I dati sono limitati a un solo studio. In seguito alla somministrazione di dosi ripetute da 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) risultavano rispettivamente ridotte di circa il 33% e il 40% rispetto ad adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è titolata individualmente in base agli esiti del controllo glicemico, questo dato ha una rilevanza clinica limitata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Povidone K 30

Magnesio stearato

Film di rivestimento Ipromellosa.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

5 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

1 (x100), 8, 9, 10, 14, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 300, 600 o 1000 compresse in confezioni blister (PVC-alluminio)

30, 60, 200, 300 o 600 compresse in flaconi in plastica (polietilene ad alta densità) con chiusura a prova di bambino (polipropilene).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

23

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare controllato e l’esercizio fisico da soli non riescono a produrre un controllo glicemico adeguato.

Negli adulti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali o con insulina. Nei bambini a partire da 10 anni di età e negli adolescenti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con insulina.

E’ stata dimostrata una riduzione delle complicanze correlate al diabete in pazienti adulti sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea in seguito al fallimento del regime dietetico (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti con funzione renale normale (GFR ≥ 90 mL/min)

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica). Insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min). Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzionalità renale come: disidratazione, infezione grave, shock. Patologie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente patologie acute o peggioramento di patologie croniche) come: insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, shock. Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave che insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi.

L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.

Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica.

L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Funzionalità renale

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3.

Funzionalità c ardiac a

27

I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia e di insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Somministrazione di agenti di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati negli studi radiologici può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finchè non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Chirurgia

Il trattamento con la metformina deve essere interrotto al momento di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.

Popolazione pediatrica

La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con metformina.

Non sono stati rilevati effetti da parte della metformina su crescita e pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno ma non sono disponibili dati a lungo termine relativi a questi punti specifici. Pertanto, si raccomanda di effettuare un attento follow-up degli effetti della metformina su questi parametri nei bambini trattati con questo farmaco, in particolare nei bambini prepuberi.

28

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato

Alcol

L’intossicazione etilica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.

Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.

Agenti di contrasto iodati

La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 „Avvertenze speciali e precauzioni di impiego “).

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

29

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i Diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

Medicinali con attività iperglicemica intrinseca (ad es. glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale) e simpaticomimetici)

Possono essere richiesti controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con il rispettivo farmaco e all'interruzione di quest'ultimo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Il diabete non controllato (gestazionale o permanente) durante la gravidanza viene associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale.

Un numero limitato di dati sull’uso di metformina in donne in gravidanza non ha evidenziato un aumentato rischio di anomalie congenite. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Quando la paziente pianifica la gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina ma di impiegare l’insulina per mantenere i livelli di glucosio ematico più vicini possibile alla normalità, al fine di ridurre il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina. E’ quindi opportuno decidere se interrompere l’allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.

Fertilità

La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che sono approssimativamente pari a tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo calcolata in base all’area della superficie corporea.

30

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La metformina in monoterapia non determina ipoglicemia, pertanto non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia i pazienti devono essere avvertiti in merito al rischio di insorgenza di ipoglicemia, nel caso in cui la metformina sia usata in associazione con altri agenti antidiabetici (sulfoniluree, insulina o meglitinidi).

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, sebbene in alcuni casi si sia verificata insorgenza di acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono condurre ad acidosi lattica.

L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina è l’emodialisi.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci ipoglicemizzanti. Biguanidi; Codice ATC: A10BA02

32

Meccanismo d’azione

La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, in grado di ridurre i livelli di glucosio plasmatici sia basali che postprandiali. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.

La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:

riducendo la produzione di glucosio epatico mediante l’inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi nella muscolatura, aumentando la sensibilità insulinica, migliorando la captazione e l’utilizzo del glucosio periferico ritardando l’assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintasi.

La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) fino ad oggi noti.

Effetti farmacodinamici

In studi clinici, l’uso della metformina è stato associato a stabilizzazione o modesta perdita del peso corporeo.

Nell’uomo la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche nel corso di studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Efficacia clinica

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti con diabete di tipo 2.

L’analisi dei risultati per i pazienti in sovrappeso trattati con metformina in seguito al fallimento del solo regime dietetico ha dimostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata a diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 paziente-anni) rispetto al solo regime dietetico (43,3 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0023, e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0034; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata a diabete: metformina 7,5 eventi/1000 paziente-anni, solo regime dietetico 12,7 eventi/1000 paziente-anni, p=0,017; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 paziente-anni rispetto al solo regime dietetico 20,6 eventi/1000 paziente-anni (p=0,011), e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1000 paziente-anni (p=0,021); una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 pazienti-anni, solo regime dietetico 18 eventi/1000 pazienti-anni (p=0,01).

33

Per la metformina usata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfonilurea, non sono stati dimostrati benefici relativi agli esiti clinici.

Nel diabete di tipo 1, l’associazione di metformina e insulina è stata usata in pazienti selezionati, ma i benefici clinici di questa associazione non sono stati stabiliti formalmente.

Popolazione pediatrica

Studi clinici controllati condotti su una limitata popolazione pediatrica di età compresa tra 10 e 16 anni trattata per 1 anno hanno dimostrato una risposta simile a quella evidenziata dagli adulti in relazione al controllo glicemico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una dose orale di metformina cloridrato compresse, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) è raggiunta approssimativamente in 2,5 ore (tmax). La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato è circa del 50–60% nei soggetti sani. Dopo l’assunzione di una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci era pari al 20–30%.

Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si presume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.

Alle dosi e schemi posologici di metformina raccomandati, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24–48 ore e sono generalmente inferiori a 1 microgrammo/ml. Nel corso di studi clinici controllati, i massimi livelli plasmatici di metformina (Cmax) non superavano 5 microgrammi/ml, anche alle dosi massime.

L’assunzione di cibo diminuisce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg, è stato osservato un picco di concentrazione plasmatica inferiore del 40%, una diminuzione del 25% della AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario a raggiungere la concentrazione plasmatica massima. La rilevanza clinica di questi dati non è nota.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia da 63 a 276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati individuati metaboliti nell’uomo.

34

Eliminazione

La clearance renale della metformina è pari a > 400 ml/min, e ciò indica che la metformina è eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad assunzione di una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.

Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Danno renale

I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi, e non è possibile effettuare una stima attendibile dell’esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo di pazienti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l’adattamento della dose deve avvenire sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Studio con dose singola: In seguito all’assunzione di dosi singole di 500 mg di metformina cloridrato i pazienti pediatrici hanno evidenziato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.

Studio con dosi multiple: I dati sono limitati a un solo studio. In seguito alla somministrazione di dosi ripetute da 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) risultavano rispettivamente ridotte di circa il 33% e il 40% rispetto ad adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è titolata individualmente in base agli esiti del controllo glicemico, questo dato ha una rilevanza clinica limitata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Povidone K 30

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Ipromellosa.

35

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

5 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

1 (x100), 9, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 200, 500, 600 o 1000 compresse in confezioni blister (PVC-alluminio)

21, 30, 40, 50, 60, 100, 120, 300, 400, 500, 600 o 1000 compresse in flaconi in plastica (polietilene ad alta densità) con chiusura a prova di bambino (polipropilene).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare controllato e l’esercizio fisico da soli non riescono a produrre un controllo glicemico adeguato.

Negli adulti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali o con insulina. Nei bambini a partire da 10 anni di età e negli adolescenti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con insulina.

E’ stata dimostrata una riduzione delle complicanze correlate al diabete in pazienti adulti sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea in seguito al fallimento del regime dietetico (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico. Insufficienza renale moderata (stadio 3b) e grave o disfunzione renale (CrCl < 45 ml/min o eGFR < 45 ml/min/1,73m2). Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzionalità

renale come: disidratazione, infezione grave, shock.

Patologie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente patologie acute o peggioramento di patologie croniche) come: insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, shock. Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di rapido trattamento), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina. I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici con insufficienza renale compromessa o con peggioramento acuto della funzionalità renale. Particolare cautela deve essere esercitata nelle situazioni in cui la funzionalità renale può essere ridotta, come ad esempio in caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi), o quando si istituisce una terapia antipertensiva o diuretica e quando si inizia una terapia con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). Nelle condizioni acute elencate, la metformina deve essere temporaneamente sospesa.

Per evitare l’insorgenza dell'acidosi lattica devono essere tenuti in considerazione altri fattori di rischio associati, come diabete insufficientemente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate all'ipossia (come insufficienza cardiaca scompensata, infarto miocardico acuto) (vedere anche paragrafo 4.3).

Il rischio di acidosi lattica deve essere preso in considerazione in caso di insorgenza di segni non specifici, come crampi muscolari, disturbi digestivi come dolore addominale e grave astenia. I pazienti devono essere avvertiti di comunicare immediatamente al loro medico tali segni se si manifestano, in modo particolare se i pazienti avevano precedentemente una buona tolleranza alla metformina. Metformina deve essere interrotta, almeno temporaneamente, fino a quando la situazione non sarà stata chiarita. La reintroduzione della metformina deve essere successivamente discussa tenendo conto del rapporto rischio/beneficio su base individuale e della funzionalità renale.

Diagnosi:

L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale e ipotermia seguiti dal coma. Gli esiti diagnostici degli esami di laboratorio mostrano una diminuzione del pH ematico, livelli di lattato nel plasma superiori a 5 mmol/l e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. In

39

caso di acidosi lattica, il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale (vedere paragrafo 4.9).

I medici devono allertare i pazienti riguardo al rischio e ai sintomi di acidosi lattica.

Funzionalità renale

Poichè la metformina viene escreta per via renale, la clearance della creatinina (che può essere stimata dai livelli di creatinina sierica usando la formula di Cockcroft-Gault) o l’eGFR devono essere determinate prima di iniziare il trattamento e in seguito regolarmente:

almeno una volta all’anno nei pazienti con funzionalità renale normale, almeno da due a quattro volte l’anno in pazienti con livelli di clearance della creatinina al limite inferiore di normalità e nei soggetti anziani.

In presenza di valori di CrCl <45 ml/min (eGFR < 45 ml/min/1,73m2), la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La ridotta funzionalità renale nei pazienti anziani è frequente e asintomatica. É opportuno prestare particolare attenzione in situazioni in cui la funzionalità renale può essere alterata, per esempio in caso di disidratazione, o quando si istituisce una terapia antipertensiva o diuretica e quando si inizia una terapia con un farmaco antinfiammatorio non-steroideo (FANS).

In questi casi si raccomanda anche di controllare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con la metformina.

Funzionalità c ardiac a

I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia e di insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Somministrazione di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può portare a un'insufficienza renale. Ciò può determinare accumulo di metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. Nei pazienti con eGFR > 60 ml/min/1,73 m2, la metformina deve essere interrotta prima o al momento dell'esame e non deve essere ripresa prima di almeno 48 ore, e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e non sia stato riscontrato un ulteriore deterioramento (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con danno renale moderato (eGFR compresa tra 45 e 60 ml/min/1,73m2), la metformina deve essere interrotta 48 ore prima della somministrazione dei mezzi di contrasto iodati e non deve essere ripresa prima di almeno 48 ore, e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e non sia stato riscontrato un ulteriore deterioramento (vedere paragrafo 4.5).

40

Chirurgia

Il trattamento con la metformina deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale, spinale o peridurale. La terapia non deve essere riavviata prima di 48 ore dall'intervento o prima che il paziente abbia ripreso l'alimentazione per via orale e solo nel caso in cui sia stata determinata una normale funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con metformina.

Non sono stati rilevati effetti da parte della metformina su crescita e pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno ma non sono disponibili dati a lungo termine relativi a questi punti specifici. Pertanto, si raccomanda di effettuare un attento follow-up degli effetti della metformina su questi parametri nei bambini trattati con questo farmaco, in particolare nei bambini prepuberi.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato

Alcol

41

L’intossicazione etilica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno o malnutrizione, insufficienza epatica.

Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.

Mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a un'insufficienza renale, determinando un accumulo di metformina ed un aumentato rischio di acidosi lattica.

Nei pazienti con eGFR > 60 ml/min/1,73m2, la metformina deve essere interrotta prima o al momento dell'esame e non deve essere ripresa fino almeno a 48 ore dopo e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e ne sia stata accertata la normalità e l’assenza di ulteriore deterioramento (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale (eGFR compresa tra 45 e 60 ml/min/1,73m2), la metformina deve essere interrotta 48 prima della somministrazione di mezzi di contrasto iodati e non deve essere ripresa prima di almeno 48 ore e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e e non sia stato riscontrato un ulteriore deterioramento.

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Medicinali con attività iperglicemica intrinseca (ad es. glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale) e simpaticomimetici)

Possono essere richiesti controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con il rispettivo farmaco e all'interruzione di quest'ultimo.

Diuretici, specialmente diuretici dell’ansa

Possono aumentare il rischio di acidosi lattica a causa della loro potenziale capacità di ridurre la funzionalità renale.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Il diabete non controllato (gestazionale o permanente) durante la gravidanza viene associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale.

Un numero limitato di dati sull’uso di metformina in donne in gravidanza non ha evidenziato un aumentato rischio di anomalie congenite. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Quando la paziente pianifica la gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina ma di impiegare l’insulina per mantenere i livelli di glucosio ematico più vicini possibile alla normalità, al fine di ridurre il rischio di malformazioni fetali.

42

Allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina. E’ quindi opportuno decidere se interrompere l’allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.

Fertilità

La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che sono approssimativamente pari a tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo calcolata in base all’area della superficie corporea.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La metformina in monoterapia non determina ipoglicemia, pertanto non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia i pazienti devono essere avvertiti in merito al rischio di insorgenza di ipoglicemia, nel caso in cui la metformina sia usata in associazione con altri agenti antidiabetici (sulfoniluree, insulina o meglitinidi).

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, sebbene in alcuni casi si sia verificata insorgenza di acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono condurre ad acidosi lattica.

L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina è l’emodialisi.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci ipoglicemizzanti. Biguanidi; Codice ATC: A10BA02

Meccanismo d’azione

44

La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, in grado di ridurre i livelli di glucosio plasmatici sia basali che postprandiali. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.

La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:

riducendo la produzione di glucosio epatico mediante l’inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi nella muscolatura, aumentando la sensibilità insulinica, migliorando la captazione e l’utilizzo del glucosio periferico ritardando l’assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintasi.

La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) fino ad oggi noti.

Effetti farmacodinamici

In studi clinici, l’uso della metformina è stato associato a stabilizzazione o modesta perdita del peso corporeo.

Nell’uomo la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche nel corso di studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Efficacia clinica

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti con diabete di tipo 2.

L’analisi dei risultati per i pazienti in sovrappeso trattati con metformina in seguito al fallimento del solo regime dietetico ha dimostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata a diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 paziente-anni) rispetto al solo regime dietetico (43,3 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0023, e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0034; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata a diabete: metformina 7,5 eventi/1000 paziente-anni, solo regime dietetico 12,7 eventi/1000 paziente-anni, p=0,017; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 paziente-anni rispetto al solo regime dietetico 20,6 eventi/1000 paziente-anni (p=0,011), e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1000 paziente-anni (p=0,021); una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 paziente-anni, solo regime dietetico 18 eventi/1000 paziente-anni (p=0,01).

Per la metformina usata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfonilurea, non sono stati dimostrati benefici relativi agli esiti clinici.

45

Nel diabete di tipo 1, l’associazione di metformina e insulina è stata usata in pazienti selezionati, ma i benefici clinici di questa associazione non sono stati stabiliti formalmente.

Popolazione pediatrica

Studi clinici controllati condotti su una limitata popolazione pediatrica di età compresa tra 10 e 16 anni trattata per 1 anno hanno dimostrato una risposta simile a quella evidenziata dagli adulti in relazione al controllo glicemico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una dose orale di metformina cloridrato compresse, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) è raggiunta approssimativamente in 2,5 ore (tmax). La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato è circa del 50–60% nei soggetti sani. Dopo l’assunzione di una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci era pari al 20– 30%.

Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si presume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.

Alle dosi e schemi posologici di metformina raccomandati, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24–48 ore e sono generalmente inferiori a 1 microgrammo/ml. Nel corso di studi clinici controllati, i massimi livelli plasmatici di metformina (Cmax) non superavano 5 microgrammi/ml, anche alle dosi massime.

L’assunzione di cibo diminuisce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento delle compresse di metformina. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg, è stato osservato un picco di concentrazione plasmatica inferiore del 40%, una diminuzione del 25% della AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario a raggiungere la concentrazione plasmatica massima. La rilevanza clinica di questi dati non è nota.

Metformina cloridrato in polvere per soluzione orale è risultata bioequivalente alla metformina cloridrato in compresse ad una dose di 500 mg per quanto riguarda Cmax e AUC in soggetti con alimentazione sana.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia da 63 a 276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati individuati metaboliti nell’uomo.

46

Eliminazione

La clearance renale della metformina è pari a > 400 ml/min, e ciò indica che la metformina è eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad assunzione di una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.

Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Danno renale

I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi, e non è possibile effettuare una stima attendibile dell’esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo di pazienti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l’adattamento della dose deve avvenire sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Studio con dose singola: In seguito all’assunzione di dosi singole di 500 mg di metformina cloridrato i pazienti pediatrici hanno evidenziato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.

Studio con dosi multiple: I dati sono limitati a un solo studio. In seguito alla somministrazione di dosi ripetute da 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) risultavano rispettivamente ridotte di circa il 33% e il 40% rispetto ad adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è titolata individualmente in base agli esiti del controllo glicemico, questo dato ha una rilevanza clinica limitata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

6.1 elenco degli eccipienti

Acesulfame potassico

Aspartame (E951)

Acido citrico anidro

Eritritolo

Amido di mais

Pullulan PI-20

47

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Polvere in bustine di carta/alluminio/polietilene a bassa densità

Confezione da 20, 30 o 60 bustine monodose

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare controllato e l’esercizio fisico da soli non riescono a produrre un controllo glicemico adeguato.

Negli adulti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali o con insulina. Nei bambini a partire da 10 anni di età e negli adolescenti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con insulina.

E’ stata dimostrata una riduzione delle complicanze correlate al diabete in pazienti adulti sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea in seguito al fallimento del regime dietetico (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

4.3 Controindicazioni

4.3 Controindicazioni Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico. Insufficienza renale moderata (stadio 3b) e grave o disfunzione renale (CrCl < 45 ml/min o eGFR < 45 ml/min/1,73m2). Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzionalità renale come: disidratazione, infezione grave, shock. Patologie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente patologie acute o peggioramento di patologie croniche) come: insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, shock. Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di rapido trattamento), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina. I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici con insufficienza renale compromessa o con peggioramento acuto della funzionalità renale. Particolare cautela deve essere esercitata nelle situazioni in cui la funzionalità renale può essere ridotta, come ad esempio in caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi), o quando si istituisce una terapia antipertensiva o diuretica e quando si inizia una terapia con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). Nelle condizioni acute elencate, la metformina deve essere temporaneamente sospesa.

Per evitare l’insorgenza dell'acidosi lattica devono essere tenuti in considerazione altri fattori di rischio associati, come diabete insufficientemente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate all'ipossia (come insufficienza cardiaca scompensata, infarto miocardico acuto) (vedere anche paragrafo 4.3).

Il rischio di acidosi lattica deve essere preso in considerazione in caso di insorgenza di segni non specifici, come crampi muscolari, disturbi digestivi come dolore addominale e grave astenia. I pazienti devono essere avvertiti di comunicare immediatamente al loro medico tali segni se si manifestano, in modo particolare se i pazienti avevano precedentemente una buona tolleranza alla metformina. Metformina deve essere interrotta, almeno temporaneamente, fino a quando la situazione non sarà stata chiarita. La reintroduzione della metformina deve essere successivamente discussa tenendo conto del rapporto rischio/beneficio su base individuale e della funzionalità renale.

Diagnosi:

L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale e ipotermia seguiti dal coma. Gli esiti diagnostici degli esami di laboratorio mostrano una diminuzione del pH ematico, livelli di lattato nel plasma superiori a 5 mmol/l e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. In caso di acidosi lattica, il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale (vedere paragrafo 4.9).

51

I medici devono allertare i pazienti riguardo al rischio e ai sintomi di acidosi lattica.

Funzionalità renale

Poichè la metformina viene escreta per via renale, la clearance della creatinina (che può essere stimata dai livelli di creatinina sierica usando la formula di Cockcroft-Gault) o l’eGFR devono essere determinate prima di iniziare il trattamento e in seguito regolarmente:

almeno una volta all’anno nei pazienti con funzionalità renale normale, almeno da due a quattro volte l’anno in pazienti con livelli di clearance

della creatinina al limite inferiore di normalità e nei soggetti anziani

In presenza di valori di CrCl <45 ml/min (eGFR < 45 ml/min/1,73m2), la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La ridotta funzionalità renale nei pazienti anziani è frequente e asintomatica. É opportuno prestare particolare attenzione in situazioni in cui la funzionalità renale può essere alterata, per esempio in caso di disidratazione, o quando si istituisce una terapia antipertensiva o diuretica e quando si inizia una terapia con un farmaco antinfiammatorio non-steroideo (FANS).

In questi casi si raccomanda anche di controllare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con la metformina.

Funzionalità c ardiac a

I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia ed insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Somministrazione di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può portare a un'insufficienza renale. Ciò può determinare accumulo di metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. Nei pazienti con eGFR > 60 ml/min/1,73 m2, la metformina deve essere interrotta prima o al momento dell'esame e non deve essere ripresa prima di almeno 48 ore, e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e non sia stato riscontrato un ulteriore deterioramento (vedere paragrafo 4.5).

52

Nei pazienti con danno renale moderato (eGFR compresa tra 45 e 60 ml/min/1,73m2), la metformina deve essere interrotta 48 ore prima della somministrazione dei mezzi di contrasto iodati e non deve essere ripresa prima di almeno 48 ore, e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e non sia stato riscontrato un ulteriore deterioramento (vedere paragrafo 4.5).

Chirurgia

Il trattamento con la metformina deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale, spinale o peridurale. La terapia non deve essere riavviata prima di 48 ore dall'intervento o prima che il paziente abbia ripreso l'alimentazione per via orale e solo nel caso in cui sia stata determinata una normale funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con metformina.

Non sono stati rilevati effetti da parte della metformina su crescita e pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno ma non sono disponibili dati a lungo termine relativi a questi punti specifici. Pertanto, si raccomanda di effettuare un attento follow-up degli effetti della metformina su questi parametri nei bambini trattati con questo farmaco, in particolare nei bambini prepuberi.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato

Alcol

L’intossicazione etilica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno o malnutrizione, insufficienza epatica.

Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.

Mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a un'insufficienza renale, determinando un accumulo di metformina ed un aumentato rischio di acidosi lattica.

Nei pazienti con eGFR > 60 ml/min/1,73m2, la metformina deve essere interrotta prima o al momento dell'esame e non deve essere ripresa fino almeno a 48 ore dopo e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e ne sia stata accertata la normalità e l’assenza di ulteriore deterioramento (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale (eGFR compresa tra 45 e 60 ml/min/1,73m2), la metformina deve essere interrotta 48 prima della somministrazione di mezzi di contrasto iodati e non deve essere ripresa prima di almeno 48 ore e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e e non sia stato riscontrato un ulteriore deterioramento.

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Medicinali con attività iperglicemica intrinseca (ad es. glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale) e simpaticomimetici)

Possono essere richiesti controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con il rispettivo farmaco e all'interruzione di quest'ultimo.

Diuretici, specialmente diuretici dell’ansa

Possono aumentare il rischio di acidosi lattica a causa della loro potenziale capacità di ridurre la funzionalità renale.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Il diabete non controllato (gestazionale o permanente) durante la gravidanza viene associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale.

54

Un numero limitato di dati sull’uso di metformina in donne in gravidanza non ha evidenziato un aumentato rischio di anomalie congenite. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Quando la paziente pianifica la gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina ma di impiegare l’insulina per mantenere i livelli di glucosio ematico più vicini possibile alla normalità, al fine di ridurre il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina. E’ quindi opportuno decidere se interrompere l’allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.

Fertilità

La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che sono approssimativamente pari a tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo calcolata in base all’area della superficie corporea.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La metformina in monoterapia non determina ipoglicemia, pertanto non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia i pazienti devono essere avvertiti in merito al rischio di insorgenza di ipoglicemia, nel caso in cui la metformina sia usata in associazione con altri agenti antidiabetici (sulfoniluree, insulina o meglitinidi).

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, sebbene in alcuni casi si sia verificata insorgenza di acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono condurre ad acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina è l’emodialisi.

56

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci ipoglicemizzanti. Biguanidi; Codice ATC: A10BA02

Meccanismo d’azione

La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, in grado di ridurre i livelli di glucosio plasmatici sia basali che postprandiali. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.

La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:

riducendo la produzione di glucosio epatico mediante l’inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi nella muscolatura, aumentando la sensibilità insulinica, migliorando la captazione e l’utilizzo del glucosio periferico e ritardando l’assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintasi.

La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) fino ad oggi noti.

Effetti farmacodinamici

In studi clinici, l’uso della metformina è stato associato a stabilizzazione o modesta perdita del peso corporeo.

Nell’uomo la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche nel corso di studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Efficacia clinica

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti con diabete di tipo 2.

L’analisi dei risultati per i pazienti in sovrappeso trattati con metformina in seguito al fallimento del solo regime dietetico ha dimostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata a diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 paziente-anni) rispetto al solo regime dietetico (43,3 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0023, e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0034; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata a diabete: metformina 7,5 eventi/1000 paziente-anni, solo regime dietetico 12,7 eventi/1000 paziente-anni, p=0,017; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 paziente-anni rispetto al solo regime dietetico 20,6 eventi/1000 paziente-anni (p=0,011), e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1000 paziente-anni (p=0,021);

57

una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 paziente-anni, solo regime dietetico 18 eventi/1000 paziente-anni (p=0,01).

Per la metformina usata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfonilurea, non sono stati dimostrati benefici relativi agli esiti clinici.

Nel diabete di tipo 1, l’associazione di metformina e insulina è stata usata in pazienti selezionati, ma i benefici clinici di questa associazione non sono stati stabiliti formalmente.

Popolazione pediatrica

Studi clinici controllati condotti su una limitata popolazione pediatrica di età compresa tra 10 e 16 anni trattata per 1 anno hanno dimostrato una risposta simile a quella evidenziata dagli adulti in relazione al controllo glicemico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una dose orale di metformina cloridrato compresse, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) è raggiunta approssimativamente in 2,5 ore (tmax). La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato è circa del 50–60% nei soggetti sani. Dopo l’assunzione di una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci era pari al 20– 30%.

Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si presume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.

Alle dosi e schemi posologici di metformina raccomandati, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24–48 ore e sono generalmente inferiori a 1 microgrammo/ml. Nel corso di studi clinici controllati, i massimi livelli plasmatici di metformina (Cmax) non superavano 5 microgrammi/ml, anche alle dosi massime.

L’assunzione di cibo diminuisce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento delle compresse di metformina. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg, è stato osservato un picco di concentrazione plasmatica inferiore del 40%, una diminuzione del 25% della AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario a raggiungere la concentrazione plasmatica massima. La rilevanza clinica di questi dati non è nota.

Metformina cloridrato in polvere per soluzione orale è risultata bioequivalente alla metformina cloridrato in compresse ad una dose di 500 mg per quanto riguarda Cmax e AUC in soggetti con alimentazione sana.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti

58

rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia da 63 a 276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati individuati metaboliti nell’uomo.

Eliminazione

La clearance renale della metformina è pari a > 400 ml/min, e ciò indica che la metformina è eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad assunzione di una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.

Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Danno renale

I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi, e non è possibile effettuare una stima attendibile dell’esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo di pazienti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l’adattamento della dose deve avvenire sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Studio con dose singola: In seguito all’assunzione di dosi singole di 500 mg di metformina cloridrato i pazienti pediatrici hanno evidenziato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.

Studio con dosi multiple: I dati sono limitati a un solo studio. In seguito alla somministrazione di dosi ripetute da 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) risultavano rispettivamente ridotte di circa il 33% e il 40% rispetto ad adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è titolata individualmente in base agli esiti del controllo glicemico, questo dato ha una rilevanza clinica limitata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

6.1 elenco degli eccipienti

Acesulfame potassico

59

Aspartame (E951)

Acido citrico anidro

Eritritolo

Amido di mais

Pullulan PI-20

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Polvere in bustine di carta/alluminio/polietilene a bassa densità

Confezione da 20, 30 o 60 bustine monodose

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare controllato e l’esercizio fisico da soli non riescono a produrre un controllo glicemico adeguato.

Negli adulti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali o con insulina. Nei bambini a partire da 10 anni di età e negli adolescenti, Glucophage può essere usato in monoterapia o in associazione con insulina.

E’ stata dimostrata una riduzione delle complicanze correlate al diabete in pazienti adulti sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea in seguito al fallimento del regime dietetico (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico. Insufficienza renale moderata (stadio 3b) e grave o disfunzione renale (CrCl < 45 ml/min o eGFR < 45 ml/min/1,73m2). Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzionalità renale come: disidratazione, infezione grave, shock. Patologie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente patologie acute o peggioramento di patologie croniche) come: insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, shock. Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.

63

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di rapido trattamento), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina. I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici con insufficienza renale compromessa o con peggioramento acuto della funzionalità renale. Particolare cautela deve essere esercitata nelle situazioni in cui la funzionalità renale può essere ridotta, come ad esempio in caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi), o quando si istituisce una terapia antipertensiva o diuretica e quando si inizia una terapia con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). Nelle condizioni acute elencate, la metformina deve essere temporaneamente sospesa.

Per evitare l’insorgenza dell'acidosi lattica devono essere tenuti in considerazione altri fattori di rischio associati, come diabete insufficientemente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate all'ipossia (come insufficienza cardiaca scompensata, infarto miocardico acuto) (vedere anche paragrafo 4.3).

Il rischio di acidosi lattica deve essere preso in considerazione in caso di insorgenza di segni non specifici, come crampi muscolari, disturbi digestivi come dolore addominale e grave astenia. I pazienti devono essere avvertiti di comunicare immediatamente al loro medico tali segni se si manifestano, in modo particolare se i pazienti avevano precedentemente una buona tolleranza alla metforminaMetformina deve essere interrotta, almeno temporaneamente, fino a quando la situazione non sarà stata chiarita. La reintroduzione della metformina deve essere successivamente discussa tenendo conto del rapporto rischio/beneficio su base individuale e della funzionalità renale.

Diagnosi:

L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale e ipotermia seguiti dal coma. Gli esiti diagnostici degli esami di laboratorio mostrano una diminuzione del pH ematico, livelli di lattato nel plasma superiori a 5 mmol/l e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. In caso di acidosi lattica, il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale (vedere paragrafo 4.9).

I medici devono allertare i pazienti riguardo al rischio e ai sintomi di acidosi lattica.

Funzionalità renale

Poichè la metformina viene escreta per via renale, la clearance della creatinina (che può essere stimata dai livelli di creatinina sierica usando la formula di Cockcroft-Gault) o l’eGFR devono essere determinate prima di iniziare il trattamento e in seguito regolarmente:

almeno una volta all’anno nei pazienti con funzionalità renale normale, almeno da due a quattro volte l’anno in pazienti con livelli di clearance

della creatinina al limite inferiore di normalità e nei soggetti anziani.

64

In presenza di valori di CrCl <45 ml/min (eGFR < 45 ml/min/1,73m2), la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La ridotta funzionalità renale nei pazienti anziani è frequente e asintomatica. É opportuno prestare particolare attenzione in situazioni in cui la funzionalità renale può essere alterata, per esempio in caso di disidratazione, o quando si istituisce una terapia antipertensiva o diuretica e quando si inizia una terapia con un farmaco antinfiammatorio non-steroideo (FANS).

In questi casi si raccomanda anche di controllare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con la metformina.

Funzionalità c ardiac a

I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia ed insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Somministrazione di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può portare a un'insufficienza renale. Ciò può determinare accumulo di metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. Nei pazienti con eGFR > 60 ml/min/1,73 m2, la somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o al momento dell'esame e non deve essere ripresa prima di almeno 48 ore, e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e non sia stato riscontrato un ulteriore deterioramento (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con cdanno renale moderato (eGFR compresa tra 45 e 60 ml/min/1,73m2), la metformina deve essere interrotta 48 ore prima della somministrazione dei mezzi di contrasto iodati e non deve essere ripresa prima di almeno 48 ore, e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e non sia stato riscontrato un ulteriore deterioramento (vedere paragrafo 4.5).

Chirurgia

Il trattamento con la metformina deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale, spinale o peridurale. La terapia non deve essere riavviata prima di 48 ore dall'intervento o prima che il paziente abbia ripreso l'alimentazione per via orale e solo nel caso in cui sia stata determinata una normale funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con metformina.

Non sono stati rilevati effetti da parte della metformina su crescita e pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno ma non sono disponibili

65

dati a lungo termine relativi a questi punti specifici. Pertanto, si raccomanda di effettuare un attento follow-up degli effetti della metformina su questi parametri nei bambini trattati con questo farmaco, in particolare nei bambini prepuberi.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato

Alcol

L’intossicazione etilica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno o malnutrizione, insufficienza epatica.

Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.

Mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a un'insufficienza renale, determinando un accumulo di metformina ed un aumentato rischio di acidosi lattica.

66

Nei pazienti con eGFR > 60 ml/min/1,73m2, la metformina deve essere interrotta prima o al momento dell'esame e non deve essere ripresa fino almeno a 48 ore dopo e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e ne sia stata accertata la normalità e l’assenza di ulteriore deterioramento (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale (eGFR compresa tra 45 e 60 ml/min/1,73m2), la metformina deve essere interrotta 48 prima della somministrazione di mezzi di contrasto iodati e non deve essere ripresa prima di almeno 48 ore e solo quando la funzionalità renale sia stata riesaminata e e non sia stato riscontrato un ulteriore deterioramento.

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Medicinali con attività iperglicemica intrinseca (ad es. glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale) e simpaticomimetici)

Possono essere richiesti controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con il rispettivo farmaco e all'interruzione di quest'ultimo.

Diuretici, specialmente diuretici dell’ansa

Possono aumentare il rischio di acidosi lattica a causa della loro potenziale capacità di ridurre la funzionalità renale.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Il diabete non controllato (gestazionale o permanente) durante la gravidanza viene associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale.

Un numero limitato di dati sull’uso di metformina in donne in gravidanza non ha evidenziato un aumentato rischio di anomalie congenite. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Quando la paziente pianifica la gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina ma di impiegare l’insulina per mantenere i livelli di glucosio ematico più vicini possibile alla normalità, al fine di ridurre il rischio di malformazioni fetali.

67

Allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina. E’ quindi opportuno decidere se interrompere l’allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.

Fertilità

La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che sono approssimativamente pari a tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo calcolata in base all’area della superficie corporea.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La metformina in monoterapia non determina ipoglicemia, pertanto non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia i pazienti devono essere avvertiti in merito al rischio di insorgenza di ipoglicemia, nel caso in cui la metformina sia usata in associazione con altri agenti antidiabetici (sulfoniluree, insulina o meglitinidi).

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, sebbene in alcuni casi si sia verificata insorgenza di acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono condurre ad acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina è l’emodialisi.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci ipoglicemizzanti. Biguanidi; Codice ATC: A10BA02

Meccanismo d’azione

69

La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, in grado di ridurre i livelli di glucosio plasmatici sia basali che postprandiali. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.

La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:

riducendo la produzione di glucosio epatico mediante l’inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi nella muscolatura, aumentando la sensibilità insulinica, migliorando la captazione e l’utilizzo del glucosio periferico e ritardando l’assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintasi.

La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) fino ad oggi noti.

Effetti farmacodinamici

In studi clinici, l’uso della metformina è stato associato a stabilizzazione o modesta perdita del peso corporeo.

Nell’uomo la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche nel corso di studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Efficacia clinica

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti con diabete di tipo 2.

L’analisi dei risultati per i pazienti in sovrappeso trattati con metformina in seguito al fallimento del solo regime dietetico ha dimostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata a diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 paziente-anni) rispetto al solo regime dietetico (43,3 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0023, e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0034; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata a diabete: metformina 7,5 eventi/1000 paziente-anni, solo regime dietetico 12,7 eventi/1000 paziente-anni, p=0,017; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 paziente-anni rispetto al solo regime dietetico 20,6 eventi/1000 paziente-anni (p=0,011), e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1000 paziente-anni (p=0,021); una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 paziente-anni, solo regime dietetico 18 eventi/1000 paziente-anni (p=0,01).

Per la metformina usata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfonilurea, non sono stati dimostrati benefici relativi agli esiti clinici.

Nel diabete di tipo 1, l’associazione di metformina e insulina è stata usata in pazienti selezionati, ma i benefici clinici di questa associazione non sono stati stabiliti formalmente.

70

Popolazione pediatrica

Studi clinici controllati condotti su una limitata popolazione pediatrica di età compresa tra 10 e 16 anni trattata per 1 anno hanno dimostrato una risposta simile a quella evidenziata dagli adulti in relazione al controllo glicemico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una dose orale di metformina cloridrato compresse, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) è raggiunta approssimativamente in 2,5 ore (tmax). La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato è circa del 50–60% nei soggetti sani. Dopo l’assunzione di una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci era pari al 20– 30%.

Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si presume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.

Alle dosi e schemi posologici di metformina raccomandati, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24–48 ore e sono generalmente inferiori a 1 microgrammo/ml. Nel corso di studi clinici controllati, i massimi livelli plasmatici di metformina (Cmax) non superavano 5 microgrammi/ml, anche alle dosi massime.

L’assunzione di cibo diminuisce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento delle compresse di metformina. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg, è stato osservato un picco di concentrazione plasmatica inferiore del 40%, una diminuzione del 25% della AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario a raggiungere la concentrazione plasmatica massima. La rilevanza clinica di questi dati non è nota.

Metformina cloridrato in polvere per soluzione orale è risultata bioequivalente alla metformina cloridrato in compresse ad una dose di 500 mg per quanto riguarda Cmax e AUC in soggetti con alimentazione sana.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia da 63 a 276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati individuati metaboliti nell’uomo.

71

Eliminazione

La clearance renale della metformina è pari a > 400 ml/min, e ciò indica che la metformina è eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad assunzione di una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.

Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Danno renale

I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi, e non è possibile effettuare una stima attendibile dell’esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo di pazienti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l’adattamento della dose deve avvenire sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Studio con dose singola: In seguito all’assunzione di dosi singole di 500 mg di metformina cloridrato i pazienti pediatrici hanno evidenziato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.

Studio con dosi multiple: I dati sono limitati a un solo studio. In seguito alla somministrazione di dosi ripetute da 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) risultavano rispettivamente ridotte di circa il 33% e il 40% rispetto ad adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è titolata individualmente in base agli esiti del controllo glicemico, questo dato ha una rilevanza clinica limitata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

6.1 elenco degli eccipienti

Acesulfame potassico

Aspartame (E951)

Acido citrico anidro

Eritritolo

Amido di mais

Pullulan PI-20

72

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Polvere in bustine di carta/alluminio/polietilene a bassa densità

Confezione da 20, 30 o 60 bustine monodose

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

GFR mL/min	Massima dose giornaliera totale (da suddividersi in 2–3 dosi giornaliere)	Considerazioni aggiuntive
60–89	3000 mg	Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale.
45–59	2.000 mg	I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere esaminati prima di prendere in considerazione l'inizio del trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.
30–44	1.000 mg
< 30		Metformina è controindicata.

GFR mL/min	Massima dose giornaliera totale (da suddividersi in 2–3 dosi giornaliere)	Considerazioni aggiuntive
60–89	3000 mg	Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale.
45–59	2.000 mg	I fattori che possono aumentare il rischio di
30–44	1.000 mg	acidosi lattica (vedere

GFR mL/min	Massima dose giornaliera totale (da suddividersi in 2–3 dosi giornaliere)	Considerazioni aggiuntive
60–89	3000 mg	Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale.
45–59	2.000 mg	I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere esaminati prima di prendere in considerazione l'inizio del trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.
30–44	1.000 mg
< 30		Metformina è controindicata.

GLUCOPHAGE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Indice

Riassunto delle caratteristiche del prodotto - GLUCOPHAGE

2. composizione qualitativa e quantitativa

3. forma farmaceutica

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.3 controindicazioni

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

5.2 proprietà farmacocinetiche

5.3 dati preclinici di sicurezza

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

6.2 incompatibilità

6.3 periodo di validità

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

2. composizione qualitativa e quantitativa

3. forma farmaceutica

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.3 controindicazioni

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

5.2 proprietà farmacocinetiche

5.3 dati preclinici di sicurezza

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

6.2 incompatibilità

6.3 periodo di validità

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

2. composizione qualitativa e quantitativa

3. forma farmaceutica

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.3 controindicazioni

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

5.2 proprietà farmacocinetiche

5.3 dati preclinici di sicurezza

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

6.2 incompatibilità

6.3 periodo di validità

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio