GERDI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

▼Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.

GERDI 5 mg compresse effervescenti.

GERDI 5 mg granulato effervescente.

2.

Compresse effervescenti

1 compressa contiene:

principio attivo: Domperidone 5 mg

Eccipienti: aspartame, potassio, sorbitolo

Granulato effervescente

1 bustina contiene:

principio attivo: Domperidone 5 mg.

Eccipienti: aspartame, saccarosio, sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3.

Compresse effervescenti.

Granulato effervescente.

4. informazioni cliniche

4.1

Gerdi è indicato per alleviare i sintomi di nausea e vomito.

4.2

Gerdi deve essere utilizzato alla minima dose efficace per la durata più breve necessaria per il controllo di nausea e vomito. Si raccomanda di assumere Gerdi prima dei pasti. In caso di assunzione dopo i pasti, l’assorbimento del farmaco risulta piuttosto ritardato.

I pazienti devono cercare di assumere ogni dose all’orario prestabilito. Se una dose è dimenticata, questa deve essere tralasciata e si deve riprendere il programma di dosaggio consueto. Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Di norma, la durata di trattamento massima non deve essere superiore a una settimana.

Sciogliere una compressa o il contenuto di una bustina in mezzo bicchiere di acqua, agitare bene e bere quando l’effervescenza è terminata.

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Adulti e adolescenti (età uguale o superiore a 12 anni e peso uguale o superiore a 35 kg)

Granulato effervescente

Una o più bustine (contenenti 5 mg di domperidone per bustina) fino a tre volte al giorno per una dose massima di 6 bustine al giorno.

Compresse effervescenti

Una o più compresse effervescenti (contenenti 5 mg di domperidone per compressa) fino a tre volte al giorno per una dose massima di 6 compresse al giorno.

A causa della necessità di precisione nel dosaggio, le compresse e il granulato effervescente non sono idonei per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 35 kg.

Compromissione epatica

Gerdi è controindicato in caso di compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.3). Non è tuttavia necessario modificare il dosaggio in caso di compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Dato che l’emivita di eliminazione di domperidone è prolungata in presenza di compromissione renale grave, in caso di somministrazione ripetuta la frequenza di dosaggio di Gerdi deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità della compromissione e può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

4.3

4.4

Attenersi rigorosamente alle dosi consigliate e non utilizzare mai il prodotto per trattamenti protratti (vedere paragrafo 4.2).

Il verificarsi di effetti avversi, in particolare di effetti cardiaci, non può essere escluso dopo l’esposizione attraverso il latte materno. In tal caso occorre decidere se cessare l’allattamento al seno o cessare/sos­pendere la terapia a base di domperidone valutando i vantaggi dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre (vedere paragrafo 4.6).

Effetti indesiderati di tipo neurologico (vedere paragrafo 4.8) sono rari. Poiché durante i primi mesi di vita le funzioni metaboliche e la barriera ematoencefalica non sono pienamente sviluppati, il rischio di effetti indesiderati di tipo neurologico è più elevato nei bambini piccoli. Pertanto, l'uso del prodotto è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti al di sotto dei 35 kg di peso.

Il sovradosaggio può causare sintomi extrapiramidali nei bambini, ma altre cause devono essere prese in considerazione.

Poiché il domperidone è prevalentemente metabolizzato nel fegato, il medicinale non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica.

L’emivita di eliminazione di domperidone viene prolungata in caso di insufficienza renale grave.

In pazienti con insufficienza renale grave (creatinina sierica >6 mg/100 ml, cioè >0,6 mmol/I) si è verificato un aumento dell'emivita di eliminazione del farmaco da 7,4 a 20,8 ore, ma i livelli plasmatici del farmaco sono apparsi più bassi che in volontari sani. Poiché solo una quantità molto piccola di farmaco immodificato viene escreta per via renale, è improbabile che la dose di una singola somministrazione necessiti di correzione in pazienti con insufficienza renale. In caso di somministrazione ripetuta, la frequenza di dosaggio di domperidone deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità della compromissione. Può inoltre essere necessario ridurre il dosaggio. Tali pazienti in terapia prolungata devono essere regolarmente seguiti.

Effetti cardiovascolari

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Domperidone è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocar­diogramma. Durante la sorveglianza post-commercializza­zione, sono stati riscontrati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta nei pazienti che assumono domperidone. Tali casi includevano pazienti con fattori di rischio confondenti, disturbi elettrolitici e trattamento concomitante che potrebbero essere stati fattori contribuenti (vedere paragrafo 4.8).

Studi epidemiologici hanno dimostrato che domperidone era associato ad un maggiore rischio di gravi aritmie ventricolari o morte cardiaca improvvisa (vedere paragrafo 4.8). È stato osservato un maggiore rischio nei pazienti di età superiore a 60 anni, nei pazienti che assumono dosi quotidiane superiori a 30 mg e nei pazienti che assumono in concomitanza farmaci che prolungano l’intervallo QT o inibitori del CYP3A4.

Domperidone deve essere utilizzato alla dose minima efficace in adulti e bambini.

Domperidone è controindicato nei pazienti con noto prolungamento esistente degli intervalli di conduzione cardiaca, in particolare dell’intervallo QTc, nei pazienti con significativi disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, iperpotassiemia, ipomagnesemia), o bradicardia, o nei pazienti affetti da patologie cardiache preesistenti, quali insufficienza cardiaca congestizia a causa del maggiore rischio di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3). Disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, iperpotassiemia, ipomagnesemia) o bradicardia sono noti per essere condizioni che aumentano il rischio proaritmico.

Il trattamento con domperidone deve essere interrotto in presenza di segni o sintomi associati ad aritmia cardiaca e i pazienti devono consultare il medico.

Si deve consigliare ai pazienti di segnalare tempestivamente eventuali sintomi cardiaci.

Somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4

La co-somministrazione con ketoconazolo orale, eritromicina o altri potenti inibitori del CYP3A4 che prolungano l’intervallo QTc deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Le compresse effervescenti e il granulato effervescente contengono aspartame, una fonte di fenilalanina, che rende il medicinale non adatto per i soggetti con fenilchetonuria o altri difetti del metabolismo della fenilalanina. Una bustina di granulato effervescente contiene:

– saccarosio, pertanto i soggetti affetti da rari problemi eraditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio e galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. In caso di diabete o diete a basso contenuto di zuccheri, il contenuto di saccarosio deve essere tenuto in considerazione.

– 430 mg di sodio. Di ciò devono tenere conto i pazienti in dieta iposodica.

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Le compresse effervescenti contengono:

– 113 mg di potassio (3 mmol) per compressa. Di ciò devono tenere conto i pazienti con ridotta funzionalità renale o in dieta ipopotassica.

– sorbitolo, pertanto i soggetti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione la concomitante somministrazione di farmaci ad azione anticolinergica potrebbe interferire con l'attività antidispeptica di gerdi.

Domperidone è metabolizzato prevalentemente attraverso il sistema enzimatico CYP3A4. Dati di studi in vitro suggeriscono che l’utilizzo concomitante di farmaci che inibiscono significativamente questo enzima può determinare un incremento dei livelli plasmatici di domperidone. Singoli studi, in vivo, di interazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica con ketoconazolo oppure eritromicina assunti per via orale in soggetti sani hanno confermato una marcata inibizione del metabolismo di primo passaggio del domperidone, tramite il CYP3A4, da parte di questi farmaci. Con l’uso concomitante di domperidone 10 mg per via orale quattro volte al giorno e ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, è stato osservato un prolungamento medio dell’intervallo QTc di 9,8 msec, con cambiamenti individuali compresi tra 1,2 e 17,5 msec.

Con l’uso concomitante di domperidone 10 mg quattro volte al giorno ed eritromicina orale 500 mg tre volte al giorno, il prolungamento medio dell’intervallo QTc, nel periodo di osservazione, è stato di 9,9 msec, con variazioni individuali comprese tra 1,6 e 14,3 msec.

Entrambe le Cmax e l’AUC di domperidone allo steady state sono risultate incrementate approssimativamente di 3 volte in ciascuno di questi studi di interazione.

In questi studi la monoterapia con domperidone 10 mg somministrata per via orale quattro volte al giorno ha mostrato un incremento dell’intervallo QTc medio di 1,6 msec (studio con ketoconazolo) e 2,5 msec (studio con eritromicina), mentre la monoterapia con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) e la monoterapia con eritromicina (500 mg tre volte al giorno) hanno portato ad aumenti dell’intervallo QTc di 3,8 e 4,9 msec rispettivamente, nel periodo di osservazione.

Maggiore rischio di occorrenza del prolungamento dell’intervallo QT a causa di interazioni farmacodinamiche e/o farmacoci­netiche.

Moderati inibitori del CYP3A4, ad esempio diltiazem, verapamil e alcuni macrolidi.

(vedere paragrafo 4.3)

Si deve prestare cautela in caso di farmaci che inducono bradicardia e ipopotassiemia, nonché con i seguenti macrolidi coinvolti nel prolungamento dell’intervallo QT: azitromicina e roxitromicina (la claritromicina è controindicata in quanto è un potente inibitore del CYP3A4).

Il suddetto elenco di sostanze è indicativo e non esaustivo.

4.6

Gravidanza

Vi sono pochi dati di post-marketing sull’utilizzo di domperidone nelle donne in gravidanza. Uno studio sui ratti ha mostrato tossicità sul sistema riproduttivo ad una dose elevata, tossica per la madre. Il rischio potenziale per l’uomo è

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sconosciuto. Pertanto, GERDI deve essere usato in gravidanza solo se ciò è giustificato dai benefici terapeutici attesi.

Allattamento al seno

Domperidone viene escreto nel latte umano e i bambini allattati al seno ricevono meno dello 0,1% della dose regolata in base al peso materno. Il verificarsi di effetti avversi, in particolare di effetti cardiaci, non può essere escluso dopo l’esposizione attraverso il latte materno. In tal caso occorre decidere se cessare l’allattamento al seno o cessare/sos­pendere la terapia a base di domperidone valutando i vantaggi dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre. Si deve agire con cautela in caso di fattori di rischio che prolungano l’intervallo QTc nei neonati allattati al seno.

4.7

Gerdi non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8

4.9

Sintomi

I sintomi da sovradosaggio possono includere sonnolenza, disorientamento e manifestazioni extrapiramidali, specialmente nei bambini.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il domperidone. In caso di sovradosaggio, è opportuno somministrare immediatamente il trattamento sintomatico standard. Potrebbero quindi essere utili la lavanda gastrica e l'impiego di carbone attivo. Si deve effettuare un monitoraggio tramite ECG a causa della possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Sono raccomandate stretta sorveglianza medica e terapia di supporto.

I farmaci anticolinergici e antiparkinsoniani possono essere utili nel controllo delle reazioni extrapiramidali.

In caso di sovradosaggio, è opportuno somministrare immediatamente il trattamento sintomatico standard.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco terapeutica: Procinetici, codice ATC: A03FA03.

Domperidone è un antagonista della dopamina con proprietà antiemetiche. Domperidone non attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Nei pazienti in trattamento con domperidone, specialmente negli adulti, effetti collaterali di tipo extrapiramidale sono molto rari, ma domperidone favorisce il rilascio di prolattina dall’ipofisi.

L’effetto antiemetico di domperidone può derivare dalla combinazione di effetti periferici (gastrocinetici) e antagonismo dei recettori dopaminergici nella “chemoreceptor trigger zone”, situata all’esterno della barriera

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ematoencefalica nell’area postrema. Gli studi nell’animale, insieme alle basse concentrazioni rilevate nel cervello, indicano un effetto prevalentemente periferico di domperidone sui recettori dopaminergici.

Studi nell’uomo hanno dimostrato che domperidone per via orale aumenta la pressione dello sfintere esofageo inferiore, migliora la motilità antroduodenale e accelera lo svuotamento gastrico. Non ha effetti sulla secrezione gastrica.

In conformità alle linee guida ICH—E14 è stato eseguito uno studio approfondito sull’intervallo QT. Tale studio comprendeva un placebo, un comparatore attivo e un controllo positivo ed è stato condotto su soggetti sani con un dosaggio di domperidone fino a 80 mg al giorno in dosi da 10 o 20 mg somministrate 4 volte al giorno. Tale studio ha identificato una differenza massima dell’intervallo QT corretto (QTc) tra domperidone e placebo in media LS (Least Squares) nel cambiamento da baseline di 3.4 msec per 20 mg di domperidone somministrato 4 volte al giorno il Giorno 4. L’intervallo di confidenza a due vie del 90% (da 1,0 a 5.9 msec) non ha superato i 10 msec. In tale studio non sono stati osservati effetti rilevanti sull’intervallo QTc quando domperidone veniva somministrato a una dose fino a 80 mg/giorno (ad esempio più di due volte la dose massima raccomandata).

Tuttavia, due precedenti studi sull’interazione tra farmaci hanno dimostrato evidenze di prolungamento dell’intervalloQTc quando domperidone veniva somministrato come monoterapia (10 mg 4 volte al giorno). La massima differenza media a tempi corrispondenti dell’intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) tra domperidone e placebo è stata rispettivamente di 5,4 msec (IC95%: da –1,7 a 12,4) e 7,5 msec (IC95%: 0,6 a 14,4).

5.2.

Assorbimento

Domperidone viene rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale, con concentrazioni di picco nel plasma registrate circa 1 ora dopo il dosaggio. I valori Cmax e AUC di domperidone sono aumentati proporzionalmente con dosaggio compreso tra 10 mg e 20 mg. Un accumulo di 2 o 3 volte dell’AUC di domperidone è stato osservato con dosaggio ripetuto quattro volte al giorno (ogni 5 ore) di domperidone per 4 giorni. Il tempo al picco di assorbimento è leggermente ritardato e l'AUC è piuttosto aumentata quando il farmaco è assunto per via orale dopo un pasto.

In soggetti a digiuno, domperidone viene rapidamente assorbito dopo somministrazione per via orale, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche di picco tra i 30 e i 60 minuti

La bassa biodisponibilità assoluta del domperidone per via orale (circa il 15%) è dovuta ad un esteso metabolismo di “primo-passaggio” nella parete intestinale e nel fegato. Sebbene la biodisponibilità di domperidone sia aumentata nei soggetti normali se assunto al termine di un pasto, i pazienti con disturbi gastro-intestinali dovrebbero assumere domperidone 15–30 minuti prima del pasto. La riduzione dell’acidità gastrica alteral'assor­bimento di

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domperidone. La biodisponibilità orale viene ridotta tramite la previa somministrazione concomitante di cimetidina e di bicarbonato di sodio.

Distribuzione

Il domperidone per via orale non mostra fenomeni di accumulo o di autoinduzione metabolica; 90 minuti dopo la somministrazione, il livello di picco plasmatico, dopo due settimane di somministrazione orale alla dose giornaliera di 30 mg, è stato di 21 ng/ml, quindi si è rivelato pressoché sovrapponibile a quello di 18 ng/ml ottenuto dopo la prima dose.

Domperidone si lega per il 91–93% alle proteine plasmatiche.

Gli studi di distribuzione, eseguiti con farmaco radiomarcato negli animali, hanno evidenziato un'ampia distribuzione tissutale ma basse concentrazioni cerebrali. Piccoli quantitativi di farmaco attraversano la placenta nei ratti.

Metabolismo

Domperidone subisce un rapido ed esteso metabolismo epatico mediante idrossilazione e N-dealchilazione.

Studi di metabolismo in vitro con inibitori diagnostici indicano che il CYP3A4 è la forma del citocromo P-450 maggiormente coinvolta nella N-dealchilazione di domperidone, mentre CYP3A4, CYP1A2 e CYP2E1 sono coinvolti nella idrossilazione aromatica di domperidone.

Escrezione

L’escrezione urinaria e fecale ammontano rispettivamente al 31% e al 66% della dose orale.

La proporzione di farmaco escreta immodificata è piccola (il 10% dell’escrezione fecale e circa l'1% dell’escrezione urinaria).

L'emivita plasmatica dopo una singola dose orale è di 7–9 ore nei volontari sani ma è prolungata in pazienti con grave insufficienza renale.

Compromissione epatica

Nei soggetti affetti da compromissione epatica moderata (punteggio di Pugh da 7 a 9, classificazione Child-Pugh B), l’AUC e il Cmax di domperidone è rispettivamente 2,9– e 1,5 volte superiore rispetto ai soggetti sani.

La frazione non legata viene aumentata del 25% e l’emivita di eliminazione terminale viene prolungata da 15 a 23 ore. I soggetti affetti da compromissione epatica lieve presentano un’esposizione sistemica leggermente inferiore rispetto ai soggetti sani in base ai valori Cmax e AUC, senza alcun cambiamento dei legami alle proteine o dell’emivita terminale. I soggetti affetti da compromissione epatica grave non sono stati studiati. Domperidone è controindicato nei pazienti affetti da compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Nei soggetti affetti da compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m2) l’emivita di eliminazione di domperidone è aumentata da 7,4 a 20,8 ore ma i livelli del farmaco nel plasma sono risultati inferiori rispetto ai volontari sani.

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Dato che viene escreta una quantità molto ridotta di farmaco non modificato (circa l’1%) attraverso i reni, è improbabile che la dose di un’unica somministrazione debba essere regolata nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Tuttavia, in caso di somministrazione ripetuta, la frequenza di dosaggio deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità del disturbo e può essere necessario ridurre il dosaggio.

5.3.

Studi elettrofisiologici in vitro ed in vivo indicano per domperidone, un rischio complessivo moderato di prolungamento dell’intervallo QTc nell’uomo. In esperimenti in vitro su celle isolate transfettate con hERG e su miociti isolati di cavie, i rapporti di esposizione erano compresi tra 26 e 47 volte, sulla base di valori IC50 che inibiscono le correnti attraverso canali ionici IKr rispetto alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo dopo la somministrazione della dose massima quotidiana di 10 mg somministrata 3 volte al giorno. I margini di sicurezza per il prolungamento della durata del potenziale d’azione in esperimenti in vitro su tessuti cardiaci isolati sono stati 45 volte superiori alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno). I margini di sicurezza in modelli proartimici in vitro (cuore isolato e perfuso di Langendorff) sono stati da 9 a 45 volte superiori alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno). In modelli in vivo i livelli privi di effetto per il prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc) nei cani e l’induzione di aritmie in un modello di coniglio sensibilizzato per torsioni di punta sono stati rispettivamente di oltre 22 volte e 435 volte superiori alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno). Nel modello con cavia anestetizzata a seguito di infusioni endovenose, non sono stati registrati effetti sull’intervallo QT corretto (QTc) a concentrazioni totali nel plasma di 45,4 ng/ml, che sono 3 volte superiori rispetto ai livelli del plasma totale nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno). La rilevanza di quest’ultimo studio per l’uomo a seguito dell’esposizione a domperidone somministrato per via orale è incerta.

In presenza di inibizione del metabolismo tramite CYP3A4 le concentrazioni libere nel plasma di domperidone possono triplicare.

6.0

6.1

Compresse effervescenti

Acido citrico anidro, potassio bicarbonato, sorbitolo (E420), aspartame (E951), potassio carbonato, aroma pompelmo, leucina, silice colloidale anidra.

Granulato effervescente

Acido citrico anidro, sodio carbonato anidro, saccarosio , aspartame (E951), aroma pompelmo, polisorbato 20.

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6.2

Nessuna nota.

6.3

Compresse effervescenti: 2 anni.

Granulato effervescente (bustine): 1 anno

6.4

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

6.5

Compresse effervescenti

Astuccio di cartone litografato contenente 20 strips in poliaccoppiato carta/polieti­lene/allumini­o/surlyn.

Confezione da 20 compresse effervescenti.

Granulato effervescente

Astuccio di cartone litografato contenente 20 bustine in poliaccoppiato carta/polieti­lene/allumini­o/surlyn.

Confezione da 20 bustine.

6.6

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN

FARMAKOPEA S.p.A., Via Cavriana, 14 – 20134 Milano.

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

GERDI 5 mg compresse effervescenti – 20 compresse AIC n° 037232055

GERDI 5 mg granulato effervescente – 20 bustine AIC n°037232067

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Prima Autorizzazione: Settembre 2006

Ultimo rinnovo dell’autorizza­zione: Giugno 2013