1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

GAVRETO 100 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di pralsetinib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida.

Capsula rigida opaca di colore azzurro, di dimensione 0 (22 mm di lunghezza x 7 mm di larghezza) con le diciture “BLU-667” e “100 mg” stampate rispettivamente sul corpo e sulla testa dell’involucro della capsula in inchiostro bianco.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Gavreto è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato positivo per la fusione del gene REarranged during Transfection (RET) non precedentemente trattati con un inibitore di RET.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere avviata da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

La scelta dei pazienti per il trattamento del NSCLC in stadio avanzato positivo per la fusione di RET deve basarsi su un metodo analitico validato.

Posologia

La dose raccomandata è 400 mg di pralsetinib una volta al giorno a stomaco vuoto (vedere modo di somministrazione). Il trattamento deve continuare fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

In caso di vomito dopo l’assunzione di una dose di pralsetinib, il paziente non deve assumere un’altra dose, ma proseguire il trattamento con la dose programmata successiva.

Dosi dimenticate

In caso di dimenticanza di una dose di pralsetinib, è necessario compensare questa dose il prima possibile il giorno stesso. Il giorno successivo deve essere ripreso il regolare schema posologico giornaliero di pralsetinib.

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Modifiche della dose per reazioni avverse

Per gestire le reazioni avverse in base alla severità e alla presentazione clinica è possibile prendere in considerazione la sospensione del trattamento, con o senza riduzione della dose.

La dose può essere ridotta con decrementi di 100 mg fino a una dose minima di 100 mg una volta al giorno. Nei pazienti che non riescono a tollerare 100 mg per via orale una volta al giorno, il trattamento con Gavreto deve essere interrotto definitivamente.

Nella Tabella 1 sono indicate le modifiche della dose raccomandate per reazioni avverse.

Tabella 1. Modifiche raccomandate della dose di Gavreto per reazioni avverse

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aLe reazioni avverse sono classificate in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), versione 4.03.

Modifica della dose per l’utilizzo con potenti inibitori del citocromo P-450 (CYP)3A4 o con potenti inibitori combinati del CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp)

L’uso concomitante di pralsetinib con noti potenti inibitori del CYP3A4 o con potenti inibitori combinati del CYP3A4 e della P- gp deve essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se la somministrazione concomitante con un potente inibitore del CYP3A4 o con un potente inibitore sia del CYP3A4 che della P- gp non può essere evitata, la dose corrente di pralsetinib deve essere ridotta come raccomandato nella Tabella 2. Dopo aver interrotto la somministrazione del potente inibitore del CYP3A4 o del potente inibitore combinato del CYP3A4 e della P- gp per 3–5 emivite di eliminazione, deve essere ripristinata la dose di pralsetinib assunta prima dell’utilizzo dell’inibitore.

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Modifica della dose per l’utilizzo con potenti induttori del CYP3A4

L’uso concomitante di pralsetinib con potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se l’uso concomitante con un potente induttore del CYP3A4 non può essere evitato, a partire dal Giorno 7 della somministrazione concomitante di pralsetinib con il potente induttore del CYP3A4, la dose di pralsetinib deve essere aumentata fino al doppio della dose corrente di pralsetinib. Dopo aver interrotto la somministrazione del potente induttore del CYP3A4 per almeno 14 giorni, deve essere ripristinata la dose di pralsetinib assunta prima dell’utilizzo dell’induttore.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CLCR] 30–89 mL/min stimata con la formula di Cockcroft-Gault). Pralsetinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (CLCR 15–29 mL/min) o insufficienza renale in stadio terminale (CLCR < 15 mL/min). Poiché l’eliminazione di pralsetinib per via renale è trascurabile, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale severa o insufficienza renale in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN] e AST > ULN o bilirubina totale > 1–1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST). Pralsetinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa. Il suo utilizzo nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Nei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di pralsetinib nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni con NSCLC in stadio avanzato positivo per fusione di RET non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Gavreto è un medicinale per uso orale. I pazienti devono ingerire le capsule rigide intere con un bicchiere d’acqua a stomaco vuoto. Non devono mangiare per almeno due ore prima e almeno un’ora dopo l’assunzione di pralsetinib (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Polmonite /ILD

Nei pazienti trattati con pralsetinib nell’ambito delle sperimentazioni cliniche sono stati segnalati casi di polmonite /ILD severa, potenzialmente letale o fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che presentano polmonite o ILD clinicamente sintomatica sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche.

Ai pazienti deve essere indicato di contattare subito l’operatore sanitario per segnalare la comparsa o il peggioramento di sintomi respiratori.

I pazienti che presentano sintomi respiratori indicativi di polmonite /ILD (per es. dispnea, tosse e febbre) acuti o in peggioramento devono essere esaminati per escludere altre potenziali cause. Se la polmonite /ILD è ritenuta correlata a pralsetinib, è necessario sospendere il trattamento con Gavreto, ridurne la dose o interromperlo definitivamente in base alla severità della polmonite /ILD confermata (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione

Nei pazienti trattati con pralsetinib nell’ambito delle sperimentazioni cliniche è stata osservata ipertensione (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi, l’ipertensione correlata al trattamento è stata gestita con medicinali antipertensivi.

Il trattamento con Gavreto non deve essere iniziato nei pazienti con ipertensione non controllata. Prima di iniziare il trattamento con Gavreto, l’ipertensione preesistente deve essere adeguatamente controllata. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa dopo 1 settimana, successivamente almeno una volta al mese e secondo quanto clinicamente indicato. La terapia antipertensiva deve essere iniziata o aggiustata in funzione di quanto appropriato. In base alla severità dell’ipertensione osservata durante il trattamento con Gavreto, è necessario sospendere la terapia, ridurne la dose o interromperla definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

Incremento delle transaminasi

Nei pazienti trattati con pralsetinib nell’ambito delle sperimentazioni cliniche sono stati segnalati casi severi di aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.8).

I livelli di ALT e AST devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con Gavreto, ogni 2 settimane nei primi 3 mesi, successivamente una volta al mese e secondo quanto clinicamente indicato. In base alla severità degli incrementi delle transaminasi osservati durante il trattamento con Gavreto, è necessario sospendere la terapia con Gavreto, ridurne la dose o interromperla definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

Eventi emorragici

Con Gavreto possono manifestarsi eventi emorragici severi, anche fatali. Nei pazienti con emorragia potenzialmente letale o ricorrente severa, il trattamento con Gavreto deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento del QT

Nei pazienti trattati con Gavreto nell’ambito delle sperimentazioni cliniche è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con Gavreto, i pazienti devono presentare un intervallo QTc ≤ 470 ms e livelli sierici di elettroliti nella norma. Ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere corrette sia prima che durante il trattamento con Gavreto. Gli elettrocardiogrammi (ECG) e i livelli sierici di elettroliti devono essere monitorati alla fine della prima settimana e alla fine del primo mese di trattamento con Gavreto, quindi

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periodicamente secondo quanto clinicamente indicato, a seconda anche della presenza di altri fattori di rischio (per es. diarrea intercorrente, vomito, nausea, medicinali concomitanti).

Pralsetinib deve essere usato con cautela nei pazienti con storia clinica per aritmie cardiache o prolungamento dell’intervallo QT, nonché nei pazienti in trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 o con medicinali notoriamente associati a prolungamento del QT/QTc.

Può essere necessario sospendere il trattamento con Gavreto, modificarne la dose o interromperlo definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni farmacologiche

La somministrazione concomitante di Gavreto con potenti inibitori del CYP3A4 o con potenti inibitori combinati del CYP3A4 e della P-gp deve essere evitata in quanto possono comportare un aumento della concentrazione plasmatica di pralsetinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La somministrazione concomitante di Gavreto con potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitata in quanto possono comportare una riduzione della concentrazione plasmatica di pralsetinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Fertilità e gravidanza

Durante il trattamento con Gavreto e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose, i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6).

Alle donne in età fertile deve essere indicato di evitare di iniziare una gravidanza nel corso della terapia con Gavreto. Durante il trattamento con pralsetinib, le pazienti devono adottare un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace, in quanto pralsetinib può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Se l’utilizzo di un metodo contraccettivo ormonale è inevitabile, al metodo ormonale deve essere associato il preservativo. L’uso delle misure contraccettive deve proseguire per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche

I dati in vitro indicano che pralsetinib viene principalmente metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp. Gli induttori e gli inibitori del CYP3A4 e della P-gp possono pertanto alterare le concentrazioni plasmatiche di pralsetinib.

Principi attivi che possono avere un effetto su pralsetinib

Potenti inibitori del CYP3A4 o potenti inibitori combinati del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di pralsetinib con potenti inibitori del CYP3A4 o potenti inibitori combinati del CYP3A4 e della P-gp può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pralsetinib, che può incrementare l’incidenza e la severità delle reazioni avverse a pralsetinib. La somministrazione concomitante di 200 mg di pralsetinib una volta al giorno con itraconazolo 200 mg una volta al giorno (un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp) ha aumentato la concentrazione massima (Cmax) di pralsetinib dell’84% e l’AUC0-∞ del 251% rispetto a pralsetinib in monoterapia.

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La somministrazione concomitante di pralsetinib con potenti inibitori del CYP3A4 o con potenti inibitori combinati del CYP3A4 e della P-gp (inclusi, ma non limitati a ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone, pompelmo o arance amare) deve essere pertanto evitata (vedere paragrafo 4.4). Se la somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 o con potenti inibitori combinati del CYP3A4 e della P-gp non può essere evitata, è necessario ridurre la dose corrente di pralsetinib (paragrafo 4.2).

Potenti induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di pralsetinib con potenti induttori del CYP3A4 può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di pralsetinib, che può diminuire l’efficacia di pralsetinib. La somministrazione concomitante di 400 mg di pralsetinib come singola dose con rifampicina 600 mg una volta al giorno (un potente induttore del CYP3A4) ha ridotto la Cmax di pralsetinib del 30% e l’AUC0-∞ del 68%. In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, deboli induttori del CYP3A4 hanno ridotto le esposizioni a pralsetinib, senza però risultare clinicamente significative nei pazienti con NSCLC.

La somministrazione concomitante di pralsetinib con potenti induttori del CYP3A4 (inclusi, ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni [Hypericum perforatum ]) deve essere pertanto evitata (vedere paragrafo 4.4). Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, è necessario aumentare la dose di pralsetinib (vedere paragrafo 4.2).

Substrati sensibili di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 e MATE2-K con

La somministrazione concomitante di pralsetinib può alterare l’esposizione a substrati sensibili degli enzimi del CYP (CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C8) e dei trasportatori (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 e MATE2-K). I farmaci substrati di questi enzimi del CYP e di questi trasportatori con ristretto indice terapeutico (inclusi, ma non limitati a ciclosporina, paclitaxel e warfarin) devono essere evitati.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione nelle donne e negli uomini

Le donne in età fertile devono essere informate del fatto che pralsetinib può causare danno fetale (vedere paragrafo 5.3).

Prima di iniziare il trattamento con Gavreto deve essere verificato lo stato di gravidanza delle donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive non ormonali altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di Gavreto (vedere paragrafo 4.4).

Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Gavreto e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose di Gavreto.

Alle pazienti deve essere indicato di contattare subito l’operatore sanitario in caso di gravidanza nota o sospetta durante il trattamento con Gavreto.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di pralsetinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

In base al suo meccanismo d’azione e ai risultati sugli animali, pralsetinib può arrecare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza.

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Gavreto non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con pralsetinib.

Allattamento

Non è noto se pralsetinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per il bambino allattato con latte materno non può essere escluso.

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Gavreto e per 1 settimana dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non esistono dati clinici relativi agli effetti di pralsetinib sulla fertilità.

In base ai dati non clinici di sicurezza, è possibile che la fertilità venga compromessa durante il trattamento con pralsetinib (vedere paragrafo 5.3). Prima del trattamento, uomini e donne devono richiedere una consulenza su come preservare in modo efficace la fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gavreto altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si deve prestare cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, in quanto i pazienti possono manifestare stanchezza durante il trattamento con Gavreto (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono state anemia (47,2%), aspartato aminotransferasi aumentata (46,0), neutropenia (43,9%), stipsi (41,9%), dolore muscoloscheletrico (39,8%), stanchezza (37,3%), leucopenia (35,4%), alanina aminotransferasi aumentata (33,9%) e ipertensione (33,0%). Le reazioni avverse gravi più comuni sono state infezione polmonare (11,7%), polmonite (5,3%) e anemia (3,8%).

In base ai dati delle sperimentazioni cliniche, a esposizioni più elevate sono state osservate correlazioni esposizione-risposta per tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4. All’au­mentare dell’esposizione a pralsetinib corrispondeva un tempo all’insorgenza di reazioni avverse più breve.

Nel 41,5% dei pazienti trattati con Gavreto sono state registrate riduzioni della dose dovute a reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato riduzioni della dose sono state neutropenia (14,0%), anemia (8,5%), linfopenia (5,3%), polmonite (5,3%), leucopenia (4,2%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (4,0 %), ipertensione (4,0%) e affaticamento (3,8%).

L’interruzione definitiva del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata nel 8,1% nei pazienti trattati con Gavreto. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione definitiva del trattamento con Gavreto sono state l’ infezione polmonare e la polmonite (1,9% per ciascuna).

Tabella delle reazioni avverse

La popolazione di sicurezza comprende complessivamente 528 pazienti, tra cui 281 pazienti con NSCLC in stadio avanzato e pazienti con altri tumori solidi (compresi cancro della tiroide positivo per fusione di RET e cancro midollare della tiroide con mutazione di RET), trattati con pralsetinib a una dose iniziale di 400 mg (vedere paragrafo 5.1). Tra le indicazioni non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nel profilo di sicurezza.

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Le reazioni avverse segnalate in pazienti trattati con Gavreto nello studio ARROW sono riportate di seguito (Tabella 3) in base alla classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e alla frequenza.

La frequenza viene definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza e severità.

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1 Include polmonite, polmonite da Pneumocystis jirovecii , polmonite da Cytomegalovirus , polmonite atipica,

infezione polmonare, polmonite batterica, polmonite da Haemophilus , polmonite da influenza, polmonite streptococcica, polmonite da moraxella, polmonite da stafilococco, polmonite da pseudomonas, polmonite micobatterica atipica, polmonite da legionella.

2 Include anemia, ematocrito diminuito, conta eritrocitaria diminuita, emoglobina diminuita, anemia aplastica.

3 Include conta dei neutrofili diminuita, neutropenia.

4 Include conta dei leucociti diminuita, leucopenia.

5 Include linfopenia, conta dei linfociti diminuita.

6 Include trombocitopenia, conta piastrinica diminuita.

7 Include ageusia, disgeusia.

8 Include cefalea, cefalea muscolotensiva.

9 Include ipertensione, pressione arteriosa aumentata.

10 Include 39 preferred term dal SMQ per emorragia (esclusi i termini di laboratorio) in senso stretto, con l’esclusione dei termini relativi a somministrazione invasiva di farmaco, termini relativi a rottura, coagulopatia intravascolare disseminata, termini relativi a emorragie traumatiche e termini emorragici relativi a gravidanza, nascita o neonatali.

11 Include tosse, tosse produttiva.

12 Include polmonite, malattia polmonare interstiziale.

13 Include dolore addominale, dolore addominale superiore.

14 Include stomatite, ulcera aftosa.

15 Include bilirubina ematica aumentata, iperbilirubinemia, bilirubina coniugata aumentata, bilirubina ematica non coniugata aumentata.

16 Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, dermatite acneiforme, eritema, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea papulare, esantema pustoloso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea eritematosa.

17 Include dolore toracico muscoloscheletrico, mialgia, artralgia, dolore agli arti, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale, dolore osseo, dolore spinale, rigidità muscoloscheletrica.

18 Include astenia, affaticamento.

19 Include edema, tumefazione del viso, tumefazione periferica, edema periferico, edema della faccia, edema periorbitale, edema palpebrale, edema generalizzato, tumefazione, edema localizzato.

20 Include prolungamento del QT all’elettrocar­diogramma, sindrome del QT lungo.

* Sono state anche segnalate transaminasi aumentate per il 3,0% (0,6% di grado 3–4).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Polmonite /ILD

L’11,6% di 528 pazienti con NSCLC o altri tumori solidi arruolati nello studio ARROW trattati con Gavreto ha sviluppato polmonite e ILD (vedere paragrafo 4.4). Tra i pazienti con polmonite/ILD, il tempo mediano all’insorgenza è stato di 15,6 settimane.

Il 5,3% dei pazienti ha segnalato reazioni avverse gravi di polmonite/ILD, tra cui eventi di grado 3 (2,5%), di grado 4 (0,6%) e un evento fatale (di grado 5) (0,2%).

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Nelle sperimentazioni cliniche, dopo la sospensione del trattamento e la riduzione della dose, la maggior parte dei pazienti con polmonite di grado 1 o 2 è riuscita a proseguire il trattamento senza polmonite /ILD ricorrente. Si sono verificate sospensione del trattamento nell’8,9% dei pazienti, riduzione della dose nel 5,3% dei pazienti e interruzione definitiva del trattamento nell’1,9% dei pazienti a causa di polmonite/ILD. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 3,7 settimane.

Ipertensione

Il 33,0% dei 528 pazienti con NSCLC o altri tumori solidi ha sviluppato ipertensione (comprendente aumento della pressione arteriosa), tra cui eventi di grado ≤ 2 nel 16,9% dei pazienti e di grado 3 nel 16,1% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati segnalati eventi di grado 4 o 5. Tra i pazienti con ipertensione, il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,1 settimane.

Reazioni avverse gravi di ipertensione sono state riportate per l’1,3% di tutti i pazienti (tutti eventi di grado 3).

Si sono verificate sospensione del trattamento nel 7,4% dei pazienti e riduzione della dose nel 4,0% dei pazienti, mentre un paziente (0,2%) ha necessitato dell’interruzione definitiva del trattamento. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 3,1 settimane.

Incremento delle transaminasi

L’AST aumentata ha interessato il 46,0% di 528 pazienti, compreso il 5,7% dei pazienti con eventi di grado 3 o 4. L’ALT aumentata ha interessato il 33,9% dei pazienti, compreso il 4,2% dei pazienti con eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano alla prima insorgenza di AST aumentata e di ALT aumentata è stato rispettivamente di 2,1 e 3,1 settimane.

Sono state segnalate reazioni avverse gravi di AST e ALT aumentate ciascuna per lo 0,6% di tutti i pazienti.

Si sono verificate sospensione del trattamento a causa di AST o ALT aumentate rispettivamente nel 4,4% e nel 3,4% dei pazienti, e riduzione della dose nell’1,3% dei pazienti per entrambi gli eventi. Nessun paziente ha necessitato dell’interruzione definitiva del trattamento. Per AST e ALT aumentate, il tempo mediano alla risoluzione è stato rispettivamente di 5,3 e 4,1 settimane.

Eventi emorragici

Gli eventi emorragici hanno interessato il 18,8% dei 528 pazienti, compreso eventi di grado 3 nel 2,8% dei pazienti. Un evento di grado 4 e un evento fatale (di grado 5) hanno interessato un paziente ciascuno (0,2%).

Sono state segnalate reazioni avverse gravi di emorragia per lo 3,2% dei pazienti.

Quattordici pazienti (2,7%) hanno necessitato di una sospensione del trattamento mentre la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento a causa di emorragia si sono verificate ciascuna in un solo paziente.

Prolungamento del QT

Il prolungamento del QT ha interessato il 5,1% di 528 pazienti con NSCLC o altri tumori solidi. In 2 pazienti (0,4%), l’evento è stato ritenuto grave. La maggior parte dei pazienti ha manifestato eventi non severi, ossia di grado 1 in 21 (4,0%) pazienti e di grado 2 in 4 pazienti (0,8%). Due pazienti (0,4%) hanno manifestato all’elettrocar­diogramma eventi di prolungamento del QT di grado 3, che si sono entrambi risolti. Non è stato osservato prolungamento del QT potenzialmente letale o fatale. Tre pazienti (0,6%) hanno sviluppato un evento che al momento del cut-off dei dati era ancora irrisolto. Due pazienti con prolungamento del QT all’elettrocar­diogramma hanno necessitato di una riduzione

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della dose e altri due di una sospensione del trattamento. Nessun evento di prolungamento del QT ha comportato l’interruzione definitiva del trattamento con pralsetinib.

Infezioni

Durante il tempo mediano di trattamento di 9,5 mesi, le infezioni hanno comunemente interessato il 57,2% di 528 pazienti. Gli eventi categorizzati per “termine preferito” segnalati con maggiore frequenza (> 10%) sono stati “infezione polmonare” e “infezione delle vie urinarie” (rispettivamente 14,2% e 12,7%). La maggior parte delle infezioni è stata di intensità lieve (di grado 1 o 2) e si è risolta; le infezioni severe (di grado ≥ 3) hanno interessato il 23,5% dei pazienti (con eventi fatali segnalati per l’1,9%).

Il 24,2% dei pazienti ha sviluppato infezioni segnalate come severe. Le infezioni gravi più comuni (> 2%) ricadenti nel termine preferito sono state “infezione polmonare” (9,8%), seguita da “infezione delle vie urinarie” (3,4%) e “sepsi” (2,8%). Per la maggior parte dei pazienti che hanno manifestato sepsi è stata segnalata infezione polmonare o infezione delle vie urinarie concomitante.

Si è verificata una sospensione del trattamento a causa di infezione nel 19,5% dei pazienti (principalmente a causa di eventi che ricadono sotto il termine preferito “infezione polmonare” [6,8%] e “infezione delle vie urinarie” [2,7%]). La dose è stata ridotta a causa di infezioni nel 3,2% dei pazienti (principalmente a causa del termine preferito “infezione polmonare” [1,9%]). Il 3,4% dei pazienti ha necessitato dell’interruzione definitiva del trattamento a causa di infezioni (principalmente a causa di eventi che ricadono sotto il termine preferito “infezione polmonare” [1,7%]).

Anziani

Nello studio ARROW (N = 528), il 37,8% dei pazienti aveva un’età uguale o superiore a 65 anni. La percentuale di pazienti di età ≥ 65 anni che hanno segnalato reazioni avverse comportanti l’interruzione definitiva del trattamento è stata superiore a quella registrata tra i pazienti più giovani (< 65 anni) (25,8% contro 13,4%). Tra gli eventi segnalati comunemente con incidenza più elevata nei pazienti anziani (≥ 65 anni), l’ipertensione è quello che evidenzia la differenza più marcata rispetto ai pazienti di età < 65 anni. Tuttavia, ci si attende che l’ipertensione si manifesti più spesso nella popolazione anziana. I pazienti più anziani hanno segnalato un maggior numero di reazioni avverse di grado uguale o superiore a 3 rispetto ai pazienti più giovani (87,1% contro 72,3%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Nelle sperimentazioni cliniche con pralsetinib non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. La dose massima di pralsetinib studiata clinicamente è di 600 mg per via orale una volta al giorno. Le reazioni avverse osservate a questa dose erano in linea con il profilo di sicurezza a 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.8).

Gestione

Non esistono antidoti noti per il sovradosaggio di Gavreto. In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario sospendere il trattamento con Gavreto e istituire una terapia di supporto. Considerando

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l’ampio volume di distribuzione di pralsetinib e l’esteso legame proteico, è improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di pralsetinib.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi; codice ATC: L01EX23.

Meccanismo d’azione

Pralsetinib è un potente inibitore della protein-chinasi diretto selettivamente contro le fusioni oncogeniche di RET (KIF5B-RET e CCDC6-RET). Nel NSCLC, le fusioni di RET sono uno dei principali driver oncogeni. In vitro , pralsetinib ha inibito diverse fusioni di RET oncogeniche in modo più potente rispetto alle chinasi off-target a concentrazioni clinicamente rilevanti (per es. selettività 81 volte superiore rispetto a quella per VEGFR2).

Pralsetinib ha evidenziato attività antitumorale in colture di cellule e modelli animali con innesto di cellule tumorali rappresentanti diverse forme neoplastiche con fusioni oncogeniche di RET (KIF5B-RET, CCDC6-RET).

Effetti farmacodinamici

Elettrofisiologia cardiaca

Il potenziale prolungamento dell’intervallo QT di pralsetinib è stato valutato in 34 pazienti con tumori solidi positivi per la fusione di RET trattati con 400 mg una volta al giorno in un sottostudio ECG formale.

Nei pazienti trattati con pralsetinib nell’ambito dello studio ARROW è stato segnalato un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con pralsetinib può pertanto rendersi necessaria una sospensione del trattamento o una modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Efficacia clinica e sicurezza

L’efficacia di Gavreto è stata studiata in pazienti con NSCLC positivo per la fusione di RET in stadio avanzato nello studio BLU-667–1101 (ARROW), studio clinico di fase I/II, multicentrico, non randomizzato, in aperto e multicoorte. Lo studio ha arruolato, in coorti separate, pazienti con NSCLC in stadio avanzato positivo per la fusione di RET andati incontro a progressione con chemioterapia a base di platino così come pazienti andati incontro a progressione con precedente terapia diversa da una terapia a base di platino o pazienti che erano naïve al trattamento sistemico. Al momento dell’approvazione, lo studio era in corso.Tutti i pazienti con NSCLC dovevano presentare malattia localmente avanzata o metastatica, con malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1. (v1.1), e una fusione di RET in base al test effettuato localmente (Next Generation Sequencing [NGS], Fluorescent In Situ Hybridization [FISH], altro). Sono stati arruolati pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) asintomatiche, compresi pazienti con uso di steroidi stabile o in diminuzione nelle 2 settimane precedenti l’ingresso nello studio. Il protocollo prevedeva l’esclusione di pazienti con un’alterazione driver primaria nota diversa dalle fusioni di RET, con anamnesi positiva per sindrome del QT lungo o torsione di punta, oppure con anamnesi familiare positiva per sindrome del QT lungo, polmonite clinicamente sintomatica e qualsiasi condizione medica clinicamente significativa pregressa o in corso che poteva influire sulla sicurezza del paziente.

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L’outcome primario di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR) secondo i criteri RECIST v1.1, valutato tramite una revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR). Gli outcome secondari di efficacia comprendevano durata della risposta (DOR), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS).

Popolazione globale con NSCLC positivo per la fusione di RET

La popolazione di efficacia era costituita da 233 pazienti con NSCLC in stadio avanzato positivo per la fusione di RET a cui è stata somministrata una dose iniziale di 400 mg per via orale una volta al giorno, compresi 75 pazienti naïve al trattamento e 136 pretrattati con chemioterapia a base di platino. Alla data dell’ultimo cut-off dei dati, il follow-up mediano era di 17,1 mesi.

Le caratteristiche demografiche tra i 233 pazienti erano le seguenti: 52,4% sesso femminile, 51,9% bianchi, 39,5% asiatici e 3,9% ispanici/lati­noamericani. L’età mediana era di 60,0 anni (range: 26–87), di cui il 37,8% era di età ≥ 65 anni. Per la maggior parte, i pazienti avevano un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al basale pari a 0 (33,5%) o 1 (63,9%), presentavano malattia metastatica (97,4%), non avevano mai fumato (62,2%) o erano ex fumatori (33,5%) ed erano affetti da adenocarcinoma (96,1%). Nel 37,3% dei pazienti si riscontrava un’anamnesi positiva per metastasi cerebrali. I pazienti pretrattati con chemioterapia a base di platino (N = 136) avevano ricevuto una mediana di 2 linee precedenti di terapia (range: 1–8). Oltre alla chemioterapia a base di platino, il 40,4% dei pazienti era stato trattato con inibitori di PD-1/PD-L1, il 27,9% dei pazienti era stato trattato con inibitori multichinasici (MKI) e il 47,8% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a radioterapia. Il 21,3% dei pazienti naïve al trattamento sistemico (N = 75) era stato precedentemente sottoposto a radioterapia. Le fusioni di RET sono state identificate con NGS nel 79,4% dei pazienti (in campioni tumorali per il 42,9%; in campioni di sangue o plasma per il 15,9%; non noto per il 20,6%), con FISH nel 18,0% dei pazienti e con altri metodi nel 2,6% dei pazienti. I partner di fusione di RET più comuni erano KIF5B (70,4%) e CCD6 (17,6%).

I risultati di efficacia sono sintetizzati nella Tabella 4. Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1,8 mesi nella popolazione globale (range: 0,9–11,4 mesi), così come nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia a base di platino (range: 1,3–11,4 mesi) e nei pazienti naïve al trattamento (range: 0,9–6,1 mesi).

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NR = non raggiunta

a Tasso di risposta globale confermato valutato tramite BICR.

b Calcolata in base alla percentuale di soggetti responsivi con durata della risposta osservata uguale o superiore a

6 mesi.

L’ORR e la DOR mediana relativi ai 233 pazienti con NSCLC in stadio avanzato positivo per la fusione di RET nella popolazione di efficacia si sono attestati rispettivamente al 64,4% (IC al 95%: 57,9, 70,5) e a 22,3 mesi (IC al 95%: 14,7, NR).

Nei pazienti con partner di fusione KIF5B o CCDC6 non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante in termini di efficacia. I tassi di risposta secondo BICR erano: ORR = 67,7% (IC al 95%: 59,9, 74,8) in 164 pazienti con partner di fusione KIF5B e ORR = 68,3% (IC al 95%: 51,9, 81,9) in 41 pazienti con partner di fusione CCDC6.

L’ORR intracranico valutato tramite BICR è stato del 70,0% (IC al 95%: 34,8, 93,3) in 10 pazienti valutabili per la risposta con metastasi cerebrali al basale, compresi 3 pazienti con risposta completa. Per tutti i pazienti è stata registrata una riduzione delle dimensioni delle lesioni cerebrali bersaglio con il trattamento con pralsetinib.

Popolazione anziana

Nello studio ARROW (N = 528), il 37,8% dei pazienti aveva un’età uguale o superiore a 65 anni. Nel complesso non sono state osservate differenze nella farmacocinetica, nella sicurezza o nell’efficacia rispetto ai pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Gavreto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma

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polmonare (microcitoma e carcinoma non a piccole cellule) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Approvazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La Cmax e l’AUC di pralsetinib sono aumentate in modo discontinuo nel range di dose 60–600 mg una volta al giorno (da 0,15 a 1,5 volte la dose raccomandata); nei volontari sani, la farmacocinetica era lineare nel range di dose 200–400 mg. Le concentrazioni plasmatiche di pralsetinib hanno raggiunto lo stato stazionario entro 3–5 giorni.

Assorbimento

Il tempo mediano alla concentrazione di picco (Tmax) era compreso tra 2,0 e 4,0 ore dopo singole dosi di pralsetinib da 60–600 mg (0,15–1,5 volte la dose raccomandata approvata). La biodisponibilità assoluta di pralsetinib non è stata determinata.

Effetto del cibo

Dopo l’assunzione di una singola dose di Gavreto da 200 mg in corrispondenza di un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 800–1000 calorie, con il 50–60% delle calorie provenienti da grassi), la Cmax media (IC al 90%) di pralsetinib è aumentata del 104% (65%, 153%), l’AUC0-∞ media (IC al 90%) del 122% (96%, 152%) e il Tmax mediano da 4 a 8,5 ore rispetto all’assunzione a digiuno.

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione di pralsetinib è di 3,8 L/kg (268 L). Il legame di pralsetinib con le proteine plasmatiche è del 97,1% ed è indipendente dalla concentrazione. Il rapporto sangue/plasma è compreso tra 0,6 e 0,7.

Biotrasformazione

Pralsetinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e da UGT1A4 e, in misura inferiore, dal CYP2D6 e dal CYP1A2 in vitro.

Dopo la somministrazione di una singola dose orale di circa 310 mg di pralsetinib radiomarcato in soggetti sani, i metaboliti di pralsetinib prodotti dall’ossidazione (M531, M453, M549b) e dalla glucuronidazione (M709) sono stati rilevati in minime quantità (~ 5%).

Eliminazione

L’emivita plasmatica media di eliminazione di pralsetinib era di 14,7 ore dopo una singola dose da 400 mg (la dose raccomandata) di pralsetinib e di 22,2 ore dopo dosi ripetute da 400 mg di pralsetinib.

La clearance orale media apparente di pralsetinib allo stato stazionario (CL/F) è di 9,1 L/h.

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Dopo la somministrazione di una singola dose orale di pralsetinib radiomarcato a soggetti sani, il 72,5% della dose radioattiva è stato rinvenuto nelle feci (il 66% in forma immodificata) e il 6,1% nelle urine (il 4,8% in forma immodificata).

Interazioni con substrati del CYP

Gli studi in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, pralsetinib è un inibitore tempo-dipendente del CYP3A4/5. A concentrazioni clinicamente rilevanti, pralsetinib può avere la potenzialità di inibire o indurre il CYP2C8, il CYP2C9 e il CYP3A4/5.

Interazioni con proteine di trasporto

Gli studi in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, pralsetinib può avere la potenzialità di inibire P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 e MATE2-K. Pralsetinib è un substrato della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Studi in vitro con trasportatori di farmaci

Gli studi in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, pralsetinib può essere un potenziale substrato della glicoproteina P (P-gp) e della BCRP.

Popolazioni speciali

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di pralsetinib in funzione di età (19–87 anni), sesso, etnia (bianca, nera o asiatica), peso corporeo (34,9–128 kg), compromissione renale da lieve a moderata (CLCR 30–89 mL/min stimata con la formula di Cockcroft-Gault) o lieve compromissione epatica (bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina totale > 11,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST). L’effetto della compromissione renale severa (CLCR 1529 mL/min), dell’insufficienza renale in stadio terminale (CLCR < 15 mL/min) o della compromissione epatica da moderata a severa (bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) sulla farmacocinetica di pralsetinib non è noto (vedere paragrafo 4.2). Nelle suddette popolazioni speciali non sono pertanto necessarie modifiche della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute

In studi della durata massima di 13 settimane su ratti e scimmie Cynomolgus, i risultati primari a esposizioni simili allo stato stazionario nell’uomo (AUC) a una dose di 400 mg una volta al giorno in pazienti con NSCLC includevano displasia epifisaria nel ratto (2 volte il margine) ed effetti ematologici (1 volta il margine) in entrambe le specie. Altri esiti avversi a esposizioni più elevate comprendono alterazioni degenerative degli organi riproduttivi maschili e femminili (2 volte il margine) e aumenti dei livelli ematici di fosforo con corrispondente mineralizzazione nei tessuti molli nei ratti (≥ 2 volte il margine), ed emorragia miocardica nei ratti (4,4 volte il margine). Nei ratti è stato osservato un aumento della pressione arteriosa dopo una singola dose da 25 mg/kg (2 volte). La dose senza effetto avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level , NOAEL) di pralsetinib negli studi a 13 settimane è stata di 10 mg/kg/die in entrambe le specie, corrispondenti a margini di esposizione (AUC) pari a 1 volta le esposizioni nell’uomo.

Per quanto riguarda esposizione e tossicità locali, nelle specie non sono emerse evidenze di disturbi gastrointestinali fino alla dose NOAEL da 10 mg/kg (0,9 volte il margine nell’uomo). Nelle scimmie, a dosi più elevate, sono state osservate emorragia e ulcere gastrointestinali.

Embriotossicità/te­ratogenicità

In uno studio sullo sviluppo embriofetale, la somministrazione di pralsetinib ai ratti nel periodo dell’organogenesi è risultata teratogena ed embriotossica a esposizioni inferiori all’esposizione clinica

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allo stato stazionario nell’uomo (AUC) a una dose di 400 mg una volta al giorno. A circa 0,2 volte l’esposizione nell’uomo sono state osservate malformazioni, incluse quelle di tipo viscerale (principalmente a carico dei reni e dell’uretere) e scheletriche (anomalie vertebrali, delle coste, della cartilagine costale e anomalie vertebrali centrali). A 0,5 volte l’esposizione nell’uomo è stata riscontrata perdita post-impianto, la cui incidenza è aumentata al 100% a 1,5 volte l’esposizione nell’uomo.

Tossicità riproduttiva

In uno studio dedicato sulla fertilità e lo sviluppo embrionale iniziale condotto su ratti maschi trattati accoppiati a ratti femmine trattate, pralsetinib non ha avuto alcun effetto sulla capacità di accoppiamento dei maschi o delle femmine né sulla capacità di concepimento. Tuttavia, in linea con i risultati dello studio tossicologico sullo sviluppo embriofetale, è stata riscontrata perdita post-impianto a dosi che non superavano i 5 mg/kg (circa 0,3 volte l’esposizione nell’uomo [AUC] alla dose clinica da 400 mg basata sui dati tossicocinetici dello studio tossicologico su ratti di 13 settimane). Al livello di dose di 20 mg/kg (circa 2,5–3,6 volte l’esposizione nell’uomo), l’82% dei ratti femmine ha registrato riassorbimento fetale completo, con perdita post-impianto (riassorbimenti precoci) pari al 92%.

In uno studio tossicologico a dosi ripetute di 13 settimane, i ratti maschi hanno mostrato evidenze macroscopiche di degenerazione/a­trofia tubulare nel testicolo con detriti cellulari secondari e riduzione del liquido seminale nel lume nell’epididimo, correlate ad un inferiore peso medio dei testicoli e degli epididimi e a osservazioni macroscopiche di testicolo di piccole dimensioni o morbido. I ratti femmine hanno evidenziato degenerazione del corpo luteo nell’ovaio. In entrambi i sessi, questi effetti sono stati osservati a dosi di pralsetinib ≥10 mg/kg/die, circa 0,9 volte l’esposizione nell’uomo basata sull’AUC alla dose clinica di 400 mg.

In uno studio tossicologico a dosi ripetute di 13 settimane sulle scimmie non sono state riscontrate evidenze negli organi riproduttivi a livelli di dose fino a 10 mg/kg/die (circa 1 volta l’esposizione nell’uomo alla dose da 400 mg una volta al giorno).

Genotossicità e cancerogenicità

Pralsetinib non è risultato mutageno in vitro nel test di reversione batterica (Ames) e si è rivelato negativo sia nel test di aberrazione cromosomica su linfociti umani in vitro sia nel test del micronucleo su midollo osseo di ratto in vivo.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con pralsetinib.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Ipromellosa

Cellulosa microcristallina

Amido pregelatinizzato

Idrogenocarbonato di sodio

Acido citrico

Magnesio stearato

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Involucro della capsula

Blu brillante FCF (E133)

Ipromellosa

Biossido di titanio (E171)

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Glicole propilenico (E1520)

Idrossido di potassio

Biossido di titanio (E171)

6.2 incompatibilità

Non applicabile.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non necessita di particolari condizioni di temperatura per la conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a prova di bambino (in polipropilene) e sigillo a induzione e bustina di essiccante (gel di silice).

Confezioni da 60, 90 o 120 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1555/001

EU/1/21/1555/002

EU/1/21/1555/003

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

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10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ

POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Millmount Healthcare Limited

Block-7

City North Business Campus

Stamullen

Co. Meath

K32 YD60

Irlanda

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE