GAUTI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Gauti 80 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 80 mg di febuxostat.

Eccipiente(i) con effetto noto :

Ogni compressa contiene 76,5 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film di colore da giallo a pallido-giallo, biconvesse, con inciso “80” su un lato e piatte sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’iperuricemia cronica nelle condizioni in cui si è già verificato deposito di urato (compresa un’anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa).

Gauti è indicato negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose orale raccomandata di Gauti è 80 mg una volta al giorno indipendentemente dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dL (357 μmol/L) dopo 2–4 settimane, può essere presa in considerazione l’assunzione di Gauti 120 mg una volta al giorno.

Gauti agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell’acido urico sierico dopo 2 settimane. L’obiettivo terapeutico è ridurre e mantenere il livello d’acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dL (357 μmol/L).

Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta è raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Danno renale

L’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con danno renale di grado severo (clearance della creatinina <30 mL/min, vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale di grado lieve o moderato.

Compromissione epatica

L’efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica di grado severo (classe C di Child Pugh).

La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica di grado lieve è di 80 mg. Sono disponibili informazioni limitate relativamente all’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica di grado moderato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di febuxostat nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Gauti va assunto per bocca e può essere preso indipendentemente dai pasti.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Disturbi cardio vascolari

Il trattamento con Gauti non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o con scompenso cardiaco congestizio.

È stata osservata un’incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari APTC (endpoint definiti dalla Anti-Platelet Trialists’ Collaboration) segnalati dallo sperimentatore (compresa morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi APEX e FACT (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni paziente), ma non nello studio CONFIRMS (vedere paragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate degli studi). L’incidenza degli eventi cardiovascolari APTC segnalati dallo sperimentatore negli studi combinati di fase 3 (APEX, FACT e CONFIRMS) è stata di 0,7 vs 0,6 eventi per 100 anni paziente. Negli studi di estensione a lungo termine, le incidenze degli eventi APTC segnalati dallo sperimentatore sono state 1,2 e 0,6 eventi per 100 anni paziente per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non è stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuati per questi pazienti sono stati una anamnesi clinica di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di insufficienza cardiaca congestizia.

Allergia/iper­sensibilità al farmaco

Nel periodo post-marketing sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/iper­sensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson con esito potenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato compromissione renale e/o precedente ipersensibilità all’allopurinolo. In alcuni casi, reazioni di ipersensibilità grave, inclusa reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state associate a febbre, coinvolgimento ematologico, renale o epatico.

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/iper­sensibilità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Gauti deve essere immediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/iper­sensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l’interruzione preventiva del trattamento è associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/iper­sensibilità, inclusa la sindrome di Stevens- Johnson e la reazione anafilattica acuta/shock, Gauti non deve essere più somministrato al paziente.

Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione)

Il trattamento con Gauti non deve essere iniziato fino a quando l’attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. All’inizio della terapia è possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovute ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). All’inizio del trattamento con Gauti si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina (vedere paragrafo 4.2).

Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con Gauti, l’assunzione di quest’ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con Gauti riduce la frequenza e l’intensità delle riacutizzazioni della gotta.

Deposito della xantina

Nei pazienti nei quali risulta aumentata la velocita con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento, sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Poiché non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso in questi pazienti non è raccomandato.

Mercaptopurina/a­zatioprina

L’uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/a­zatioprina. Quando l’utilizzo concomitante non può essere evitato i pazienti devono essere attentamente monitorati. Per evitare possibili effetti ematologici è raccomandata una riduzione della dose di mercaptopurina o azatioprina (vedere paragrafo 4.5).

Soggetti che hanno subito un trapianto d’organo

Poiché non c’è esperienza sull'uso di febuxostat in soggetti che hanno subito un trapianto d’organo, l’uso di febuxostat non e raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Teofillina

La somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg in dose singola in soggetti sani ha dimostrato l’assenza di interazione farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5). Gauti 80 mg può essere utilizzato in pazienti trattati contemporaneamente con teofillina senza il rischio di un aumento dei livelli plasmatici di teofillina. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg.

Epatopatie

Durante gli studi clinici combinati di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli periodici secondo il giudizio del medico (vedere paragrafo 5.1).

Malattie della tiroide

Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 μUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%). Si deve usare cautela con febuxostat nei pazienti con alterata funzione tiroidea (vedere paragrafo 5.1).

Gauti contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Mercaptopurina/a­zatioprina

Sulla base del meccanismo d’azione di febuxostat sull’inibizione della xantina ossidasi (XO), non si raccomanda l’uso contemporaneo di febuxostat con mercaptopurina/a­zatioprina. L’inibizione della XO ad opera di febuxostat può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, che porta a tossicità (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati condotti studi di interazione di febuxostat con farmaci metabolizzati dalla XO.

Non sono stati eseguiti studi d’interazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica.

Non sono disponibili studi riguardanti la sicurezza dell’uso di febuxostat durante la terapia citotossica.

Rosiglitazone/sub­strati CYP2C8

Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno con una dose singola orale di 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazone e del suo metabolita N-desmetil rosiglitazone, indicando che febuxostat non è un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti.

Teofillina

E’ stato condotto uno studio d’interazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se l’inibizione della XO potesse determinare un aumento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per altri inibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat, 80 mg una volta al giorno, e teofillina, 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina.

Di conseguenza, non è richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg.

Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione

Il metabolismo di Gauti dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull’eliminazione di febuxostat. In soggetti sani, l’uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell’esposizione a febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% e t1/2 26%). Negli studi clinici, l’uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox-2 non è risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessità di aggiustamento della dose di febuxostat o di naproxene.

Induttori della glucuronidazione

I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell’efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell’acido urico sierico 1 –2 settimane dopo l’inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa, l’interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione può determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/in­dometacina/idro­clorotiazide/war­farin

Gauti può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessità di aggiustare la dose di febuxostat o dell’altro principio attivo somministrato contemporaneamente.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l’INR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat.

Desipramina/sub­strati CYP2D6

Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostat una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell’AUC di desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull’enzima CYP2D6 in vivo.

In caso di contemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non è pertanto ipotizzabile la necessità di alcun aggiustamento della dose per nessuno di questi composti.

Antiacidi

E’ stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda l’assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% della Cmax, mentre non è stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all’AUC. E’ pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell’uso di farmaci antiacidi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi condotti sull’animale hanno dimostrato un’escrezione di tale principio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello sviluppo nei nuovi nati durante l’allattamento. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno.

Febuxostat non va utilizzato durante l’allattamento al seno.

Fertilità

In studi di riproduzione su animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti avversi dosedipendente sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di febuxostat sulla fertilità umana non è noto.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sonnolenza, capogiri, parestesie e visione offuscata sono stati riportati con l’uso di febuxostat. I pazienti devono usare molta prudenza prima di guidare veicoli, usare macchinari o svolgere attività pericolose fino a quando essi non siano ragionevolmente certi che l’uso di febuxostat non compromette le loro prestazioni.

4.8

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattati almeno con una dose da 10 mg a 300 mg) e nell’esperienza post-marketing sono attacchi acuti di gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edema. Queste reazioni avverse sono state per lo più di lieve o moderata gravità. Rare reazioni gravi di ipersensibilità a febuxostat, alcune delle quali sono state associate a sintomi sistemici, si sono verificate nell’esperienza post- marketing.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1.000, <1/100) e rare (≥1/10.000, <1/1.000) osservate nei pazienti trattati con febuxostat sono riportate di seguito.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi combinati di fase III a lungo termine e nell’esperienza postmarketing

Documento reso disponibile da AIFA il 14/04/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 14/04/2021

* Reazioni avverse raccolte nell’esperienza post-marketing

* * Il trattamento emergente di diarrea non-infettiva, e alterazione dei test di funzionalità epatica nella studi combinati di fase 3 sono più frequenti nei pazienti trattati contemporaneamente con colchicina.

* ** Vedere paragrafo 5.1 per l’incidenza degli attacchi di gotta nei singoli studi di fase 3 randomizzati e controllati.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Rari casi di gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shoc­k, si sono verificati nell’esperienza post-marketing.

La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono caratterizzate da eruzioni cutanee progressive associate a vescicole o lesioni della mucosa e irritazione agli occhi.

Reazioni di ipersensibilità a febuxostat possono essere associate ai seguenti sintomi: reazioni cutanee caratterizzate da eruzione maculopapulare infiltrata, rash generalizzati o esfoliativi, ma anche lesioni cutanee, edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche quali trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento singolo o multiplo di organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale) (vedere paragrafo 4.4).

Attacchi acuti di gotta sono stati comunemente osservati subito dopo l'inizio del trattamento e durante i primi mesi.

Successivamente, la frequenza di riacutizzazione della gotta diminuisce in modo dipendente dal tempo. E’ raccomandata la profilassi degli attacchi acuti di gotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati con cure sintomatiche e di supporto.

5.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparati antigotta, preparati inibenti la produzione di acido urico. Codice ATC: M04AA03

Meccanismo d’azione

L’acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine e nella specie umana viene prodotto seguendo la sequenza ipoxantina → xantina → acido urico. Entrambi i passaggi della reazione di cui sopra sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat è un derivato 2-ariltiazolico che possiede come effetto terapeutico quello di ridurre l’acido urico sierico attraverso l’inibizione selettiva della XO. Febuxostat è un potente inibitore selettivo, non purinico, della XO (NP-SIXO) con un valore Ki (costante d’inibizione) in vitro inferiore ad 1 nanomolare. Febuxostat ha dimostrato essere in grado di inibire con grande efficacia la XO, sia nella forma ossidata, sia in quella ridotta. Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce gli altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, ovvero la guanina deaminasi, l’ipoxantina-guanina fosforibosiltran­sferasi, l’orotato fosforibosiltran­sferasi, l’orotidina monofosfato decarbossilasi o la purina nucleoside fosforilasi.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di febuxostat è stata dimostrata attraverso tre studi registrativi di fase 3 (i due studi principali APEX e FACT, e lo studio addizionale CONFIRMS descritti di seguito) che sono stati condotti su 4.101 pazienti affetti da iperuricemia e gotta. In ciascuno degli studi registrativi di fase 3, febuxostat ha dimostrato una capacità maggiore rispetto all’allopurinolo nel ridurre e mantenere i livelli dell’acido urico sierico. L’endpoint primario di efficacia negli studi APEX e FACT era la percentuale di pazienti nei quali i livelli di acido urico sierico negli ultimi 3 mesi risultava < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). Nella fase addizionale dello studio CONFIRMS di fase 3, per il quale i risultati sono stati resi disponibili dopo che l’autorizzazione all’immissione in commercio di febuxostat è stata rilasciata la prima volta, l’endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti in cui il livello sierico di urato era <6,0 mg/dL alla visita finale. In questi studi non è stato incluso alcun paziente che aveva subito un trapianto d’organo (vedere paragrafo 4.2).

Studio APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat –Studio sull’efficacia di febuxostat controllato verso allopurinolo e placebo) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati 1.072 pazienti che hanno ricevuto: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=267), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=269), febuxostat 240 mg una volta al giorno (n=134) o allopurinolo (alla dose di 300 mg una volta al giorno [n=258] per i pazienti con creatinina sierica basale ≤1,5 mg/dL oppure alla dose di 100 mg una volta al giorno [n=10] per i pazienti con creatinina sierica basale >1,5 mg/dL e ≤2,0 mg/dL). Per la valutazione della sicurezza è stata utilizzata la dose di 240 mg di febuxostat (pari al doppio della dose massima raccomandata).

Lo studio APEX ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con febuxostat 80 mg una volta al giorno sia con febuxostat 120 mg una volta al giorno nell’abbassare l’acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 μmol/L) rispetto ai gruppi trattati con le dosi convenzionali di allopurinolo di 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) (vedere Tabella 2 e Figura 1).

Studio FACT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati 760 pazienti che hanno ricevuto: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=256), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=251), o allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253).

Lo studio FACT ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con febuxostat 80 mg sia con febuxostat 120 mg una volta al giorno nell’abbassare e mantenere l’acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 μmol/L) rispetto al gruppo trattato con la dose convenzionale di allopurinolo di 300 mg.

La tabella 2 riassume i risultati dell'endpoint primario d’efficacia:

Tabella 2:

Percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico <6,0 mg/dL (357 μmol/L) Ultime tre visite mensili

La capacità di febuxostat di abbassare i livelli dell’acido urico sierico è stata rapida e persistente. La riduzione del livello dell’acido urico sierico a valori <6,0 mg/dL (357 μmol/L) è stata riscontrata già alla seconda visita settimanale e tale effetto è stato mantenuto per tutta la durata del trattamento. I livelli medi dell’acido urico sierico nel tempo per ciascun gruppo di trattamento dei due studi principali di fase III sono riportati in Figura 1.

Figura 1 Livelli medi dell’acido urico sierico negli studi combinati principali di fase III

Media (± SEM) Livello Acido Urico Sierico mg/dL

BL=basale SEM=errore standard sulla media

Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo 300 mg una volta al di; 10 pazienti con creatinina sierica >1,5 e <2,0 mg/dL sono stati trattati con 100 mg una volta al di (10 pazienti su 268 dello studio APEX). Per valutare la sicurezza di febuxostat e stato utilizzato una dose di febuxostat di 240 mg, pari ad una dose doppia di quella massima raccomandata.

Studio CONFIRMS: lo studio CONFIRMS era uno studio di fase 3, randomizzato, controllato, di 26 settimane per valutare la sicurezza e l’efficacia di febuxostat 40 mg e 80 mg, in confronto ad allopurinolo 300 mg o 200 mg, in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati 2.269 pazienti: febuxostat 40 mg una volta al di (n = 757), febuxostat 80 mg una volta al di (n = 756) o allopurinolo 300/200 mg una volta al di (n = 756). Almeno il 65% dei pazienti aveva lieve-moderata compromissione renale (con clearance della creatinina di 30–89 mL/min). La profilassi contro gli attacchi di gotta era obbligatoria oltre il periodo di 26 settimane.

La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato di <6,0 mg/dL (357 μmol/L) alla visita finale, è stata del 45% per 40 mg di febuxostat, 67% per 80 mg di febuxostat e del 42% per allopurinolo 300/200 mg, rispettivamente.

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con compromissione re­nale

Lo studio APEX ha valutato l’efficacia del medicinale in 40 pazienti con compromissione renale (creatinina sierica al basale >1,5 mg/dL e ≤ 2,0 mg/dL). Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale che erano stati randomizzati a ricevere allopurinolo, la dose di quest’ultimo è stata limitata a 100 mg una volta al dì. Febuxostat ha raggiunto l’endpoint primario l’efficacia rispettivamente nel 44% (80 mg una volta al di), 45% (120 mg una volta al di), e 60% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto allo 0% riscontrato nei gruppi trattati con allopurinolo 100 mg una volta al dì e placebo.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella percentuale di riduzione delle concentrazioni di acido urico sierico nei soggetti sani indipendentemente dallo stato della loro funzionalità renale (58% nel gruppo con funzionalità renale normale e 55% nel gruppo con compromissione renale grave).

Un’analisi in pazienti con gotta e compromissione renale è stata definita prospetticamente nello studio CONFIRMS, e ha dimostrato che febuxostat era significativamente più efficace nel ridurre i livelli sierici di urato di <6 mg/dL rispetto al allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti che avevano gotta con compromissione renale lieve o moderata (65% dei pazienti studiati).

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con un livello di acido urico sierico ≥ 10 mg/dL

Circa il 40% dei pazienti (APEX e FACT considerati nell'insieme) presentava un valore di acido urico sierico al basale ≥10 mg/dL. In questo sottogruppo ADENURIC ha raggiunto l’endpoint primario d’efficacia (livello di acido urico < 6.0 mg/dL alle ultime 3 visite) nel 41% (80 mg una volta al dì), nel 48% (120 mg una volta al dì), e nel 66% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto al 9% osservato nel gruppo trattato con allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al dì ed allo 0% riscontrato nel gruppo trattato con placebo.

Nello studio CONFIRMS, la proporzione di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario di efficacia (livello di acido urico <6,0 mg / dL alla visita finale) per i pazienti con un livello sierico basale di urato ≥ 10 mg/dL è stata del 27% (66/249) nei pazienti trattati con febuxostat 40 mg una volta al dì, del 49% (125/254) nei pazienti trattati con febuxostat 80 mg una volta al dì e del 31% (72/230) nei pazienti trattati con allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al dì.

Risultati clinici: percentuale dei pazienti che hanno richiesto trattamento per un attacco di gotta

Studio APEX: Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattati con febuxostat 120 mg necessitava di un trattamento per un attacco di gotta rispetto a febuxostat 80 mg (28%), l’allopurinolo 300 mg (23%) e placebo (20%). Gli attacchi aumentavano in seguito al periodo di profilassi e diminuivano gradualmente nel tempo. Tra il 46% e il 55% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchi acuti di gotta dalla settimana 8 alla settimana 28. Gli attacchi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 24–28) sono stati osservati nel 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinolo 300 mg) e 20% (placebo) dei pazienti.

Studio FACT: Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattati con febuxostat 120 mg necessitava di un trattamento per la riacutizzazione della gotta rispetto a entrambi i trattamenti con febuxostat 80 mg (22%) e allopurinolo 300 mg (21%). Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, l’incidenza degli attacchi acuti aumentava e diminuiva gradualmente nel corso del tempo (il 64% e il 70% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchi acuti di gotta dalla settimana 8 alla settimana 52). Gli attacchi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 49–52) sono stati osservati nel 6–8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) e 11% (allopurinolo 300 mg) dei pazienti.

La percentuale dei pazienti che ha richiesto un trattamento per una riacutizzazione della gotta (Studi APEX e FACT) è risultata numericamente inferiore nei gruppi che avevano ottenuto un livello medio dell’urato sierico post-basale <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL, o <4,0 mg/dL rispetto al gruppo che aveva ottenuto un livello medio dell'urato sierico post-basale ≥6,0 mg/dL durante le ultime 32 settimane del periodo di trattamento (intervalli dalla settimana 20–24 alla 49–52).

Durante lo studio CONFIRMS, le percentuali di pazienti che hanno richiesto il trattamento per attacchi di gotta (dal 1° giorno fino al 6° Mese) sono stati il 31% e 25% per i gruppi trattati con febuxostat 80 mg e allopurinolo, rispettivamente.

Non è stata osservata alcuna differenza nella percentuale di pazienti che necessitano di trattamento per attacchi di gotta tra i gruppi trattati con febuxostat 80 mg e 40 mg.

Studi di estensione in aperto a lungo termine

Studio EXCEL (C02–021): EXCEL era uno studio di tre anni di fase 3, in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato gli studi principali di fase 3 (APEX o FACT). Un totale di 1.086 pazienti sono stati arruolati: febuxostat 80 mg una volta al dì (n = 649), Alphabux120 mg una volta al dì (n = 292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al dì (n = 145). Circa il 69% dei pazienti non ha richiesto alcuna modifica di trattamento per ottenere un risposta finale stabile. I pazienti che avevano per tre volte consecutive livelli di uricemia > 6,0 mg/dL sono stati ritirati.

I livelli sierici di urato sono stati mantenuti nel tempo (ad esempio 91% e 93% dei pazienti in trattamento iniziale con febuxostat 80 mg e 120 mg, rispettivamente, avevano l’uricemia <6 mg/dL al mese 36).

Dati relativi a tre anni hanno dimostrato una riduzione dell’incidenza delle riacutizzazioni della gotta con meno del 4% dei pazienti che ha richiesto trattamento per una riacutizzazione (ovvero oltre il 96% dei pazienti non ha richiesto trattamento per una riacutizzazione) dopo 16–24 mesi e 30–36 mesi.

Il 46% e 38% dei pazienti in trattamento finale stabile con febuxostat 80 mg o 120 mg una volta al dì, rispettivamente, hanno avuto una completa risoluzione del tofo primario palpabile dal valore basale alla visita finale.

Studio FOCUS (TMX-01–005): FOCUS era uno studio di 5 anni di fase 2, in aperto, multicentrico, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato le 4 settimane di dosaggio di febuxostat nello studio in doppio cieco TMX-00–004.

116 pazienti sono stati arruolati ed hanno ricevuto inizialmente febuxostat 80 mg una volta al dì. Il 62% dei pazienti non ha richiesto alcun adeguamento della dose per mantenere l’uricemia <6 mg / dL ed il 38% dei pazienti ha richiesto un adeguamento della dose per ottenere una dose finale stabile.

La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato <6,0 mg/dL (357 μmol / L) alla visita finale è stata superiore all’80% (81–100%) per ciascuna dose di febuxostat.

Durante gli studi clinici di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi alterazioni nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0%). Tali valori erano simili a quelli riportati per l’allopurinolo (4,2%) (vedere paragrafo 4.4). Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 μUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%) ed in pazienti trattati con allopurinolo (5,8%) (vedere paragrafo 4.4).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) di febuxostat sono aumentate proporzionalmente alla dose dopo la somministrazione di dose singola e dosi ripetute da 10 mg a 120 mg. Per le dosi di febuxostat comprese tra 120 mg e 300 mg, si osserva un aumento dell’AUC maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose. Non è evidente alcun apprezzabile accumulo dopo la somministrazione di dosi da 10 mg a 240 mg ogni 24 ore. Febuxostat possiede un’emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2) di circa 5–8 ore.

Sono state condotte analisi di farmacocineti­ca/farmacodina­mica di popolazione su 211 pazienti con iperuricemia e gotta, i quali erano stati trattati con febuxostat alla dose di 40–240 mg una volta al dì. In generale, i parametri farmacocinetici di febuxostat, stimati mediante queste analisi, sono coerenti con quelli osservati nei soggetti sani, ad indicazione che i soggetti sani sono rappresentativi ai fini di una valutazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica nella popolazione di pazienti affetti da gotta.

Assorbimento

Febuxostat è assorbito in modo rapido (tmax pari a 1,0–1,5 h) e quasi completo (almeno 84%). Dopo la somministrazione di una dose orale singola o di dosi orali multiple da 80 e 120 mg una volta al giorno, la Cmax risulta di circa 2,8–3,2 μg/mL, e di 5,0–5,3 μg/mL, rispettivamente. La biodisponibilità assoluta della formulazione di febuxostat in compresse non è stata studiata.

Dopo la somministrazione di dosi multiple orali da 80 mg una volta al giorno o di una dose singola da 120 mg insieme ad un pasto ad elevato contenuto lipidico, è stata osservata una riduzione nella Cmax rispettivamente del 49% e del 38% e una diminuzione nell’AUC rispettivamente del 18% e del 16%.

Tuttavia, non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nella percentuale di riduzione della concentrazione sierica dell’acido urico laddove questa è stata valutata (dosi ripetute da 80 mg). Pertanto, Gauti può essere assunto indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo steady state (Vss/F) di febuxostat varia tra 29 e 75 l dopo somministrazione di dosi orali da 10–300 mg. Il legame con le proteine plasmatiche da parte di febuxostat è di circa il 99,2%, (principalmente albumina), e rimane costante nell’arco delle concentrazioni ottenute con le dosi da 80 a 120 mg. Il legame con le proteine plasmatiche dei metaboliti attivi è compreso tra l’82% ed il 91% circa.

Biotrasformazione

Febuxostat è ampiamente metabolizzato per coniugazione attraverso il sistema enzimatico dell’uridin difosfato glucuronosiltran­sferasi (UDPGT) e per ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP). Sono stati identificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tre dei quali si possono osservare nel plasma umano. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che questi metaboliti ossidativi erano formati principalmente da CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 e febuxostat glucuronide principalmente da UGT 1A1, 1A8, e 1A9.

Eliminazione

Febuxostat è eliminato sia per via epatica sia per via renale. Dopo somministrazione orale di una dose di 80 mg di febuxostat marcato con 14C, circa il 49% della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di febuxostat immodificato (3%), di acilglucoronide del principio attivo (30%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (13%), e di altri metaboliti non noti (3%). Oltre all’eliminazione attraverso le urine, circa il 45% della dose è stato recuperato nelle feci sotto forma di febuxostat immodificato (12%), di acilglucuronide del principio attivo (1%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (25%), e di altri metaboliti non noti (7%).

Danno renale

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con danno renale di grado lieve, moderato o grave, la Cmax di febuxostat non è risultata diversa rispetto a quella di soggetti con funzionalità renale normale. L’AUC media complessiva di febuxostat è aumentata di circa 1,8 volte passando da 7,5 μg⋅h/mL nel gruppo con funzionalità renale normale a 13, μg⋅h/mL nel gruppo con danno renale grave. La Cmax e l’AUC dei metaboliti attivi sono aumentate fino a 2 e 4 volte, rispettivamente. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con danno renale di grado lieve o moderato.

Compromissione epatica

Dopo somministrazioni ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderata (Classe B di Child-Pugh), la Cmax e l’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono variate in misura significativa rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh).

Età

Non sono state osservate variazioni significative nell’AUC di febuxostat o dei suoi metaboliti dopo somministrazioni ripetute di dosi orali di febuxostat in soggetti anziani rispetto ai soggetti sani più giovani.

Genere

Dopo somministrazione di dosi orali ripetute di febuxostat, la Cmax e AUC sono risultate più elevate rispettivamente del 24% e del 12% nelle femmine che nei maschi. Tuttavia la Cmax e l’AUC corrette per il peso sono risultate simili per i due sessi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli effetti che si sono manifestati nel corso di studi non-clinici sono stati osservati, generalmente, con esposizioni al medicinale in eccesso rispetto alla massima esposizione umana.

La modellizzazione farmacocinetica e la simulazione dei dati sui ratti suggeriscono che, in caso di co-somministrazione con febuxostat, la dose clinica di mercaptopurina/a­zatioprina deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta per evitare possibili effetti ematologici (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ).

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Nei ratti maschi è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei tumori della vescica (papilloma a cellule transizionali e carcinoma) soltanto in presenza di calcoli di xantina nel gruppo trattato con la dose più elevata, corrispondente a dosi di circa 11 volte maggiori rispetto all’esposizione umana. Non né stato osservato un aumento significativo di nessuno degli altri tipi di tumore, né nei topi o ratti maschi, né nei topi o ratti femmina. Tali osservazioni sono considerate una conseguenza del metabolismo specie-specifico delle purine e della composizione delle urine e non è di alcuna rilevanza ai fini dell’uso clinico del medicinale.

Una batteria standard di test di genotossicità non ha rivelato alcun effetto genotossico rilevante di febuxostat.

Febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/kg/die non ha manifestato alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti, sia maschi che femmine.

Non è emersa alcuna evidenza di compromissione della fertilità, di effetti teratogeni o di conseguenze dannose per il feto dovute all'azione di febuxostat. Nei ratti, a dosaggi elevati e con un’esposizione di circa 4,3 volte quella umana, è stata osservata una tossicità per la madre accompagnata ad una riduzione dell'indice di svezzamento e da un ritardo dello sviluppo della prole. Studi teratologici condotti su ratte e coniglie in stato di gravidanza con esposizione rispettivamente di circa 4,3 e 13 volte quella per la specie umana non hanno rivelato alcun effetto teratogeno di febuxostat.

6. informazioni farmaceutiche

Documento reso disponibile da AIFA il 14/04/2021

6.1

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Idrossipropil­cellulosa Croscarmellosa sodica Lattosio anidro

Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato

Rivestimento della compressa Polivinilalcol (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

6.2 incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PE/PVDC/A­lluminio o PVC/PCTFE/A­lluminio.

Gauti 80 mg è disponibile in confezioni contenenti 28 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7.

FARMA GROUP S.r.l.

Via Strampelli, 18

63074 San Benedetto Del Tronto (AP)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 046770018 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PCTFE/AL

046770020 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PE/PVDC/AL

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

1. denominazione del medicinale

Gauti 120 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 120 mg di febuxostat.

Eccipiente(i) con effetto noto :

Ogni compressa contiene 114,75 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film di colore da giallo a pallido-giallo, biconvesse, con inciso “120” su un lato e piatte sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Gauti è indicato nel trattamento dell’iperuricemia cronica nelle condizioni in cui si è già verificato deposito di urato (compresa un’anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa).

Gauti è indicato nella prevenzione e nel trattamento dell’iperuricemia nei pazienti adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad alto.

Gauti è indicato negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Gotta: La dose orale raccomandata di Gauti è 80 mg una volta al giorno indipendentemente dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dL (357 μmol/L) dopo 2–4 settimane, può essere presa in considerazione l’assunzione di Gauti 120 mg una volta al giorno.

Gauti agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell’acido urico sierico dopo 2 settimane. L’obiettivo terapeutico è ridurre e mantenere il livello d’acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dL (357 μmol/L).

Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta è raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da Lisi Tumorale : la dose orale raccomandata di Gauti è 120 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Il trattamento con Gauti deve essere iniziato due giorni prima dell’inizio della terapia citotossica e continuato per almeno sette giorni; tuttavia il trattamento può essere prolungato, a giudizio del medico, fino a nove giorni a seconda della durata della chemioterapia.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Danno renale

L’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con danno renale di grado severo (clearance della creatinina <30 mL/min, vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale di grado lieve o moderato.

Compromissione epatica

L’efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica di grado severo (classe C di Child Pugh).

Gotta: La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica di grado lieve è di 80 mg. Sono disponibili informazioni limitate relativamente all’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica di grado moderato.

Sindrome da Lisi Tumorale: nello studio registrativo di fase 3 (FLORENCE) sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio solo i soggetti con compromissione epatica grave. Non è stato necessario alcun adeguamento della dose per i pazienti arruolati sulla base della funzionalità epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di febuxostat nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Gauti va assunto per bocca e può essere preso indipendentemente dai pasti.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Disturbi cardio vascolari

Trattamento dell’iperuricemia cronica

Il trattamento con Gauti non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o con scompenso cardiaco congestizio.

È stata osservata un’incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari APTC (endpoint definiti dalla Anti-Platelet Trialists’ Collaboration) segnalati dallo sperimentatore (compresa morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi APEX e FACT (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni paziente), ma non nello studio CONFIRMS (vedere paragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate degli studi). L’incidenza degli eventi cardiovascolari APTC segnalati dallo sperimentatore negli studi combinati di fase 3 (APEX, FACT e CONFIRMS) è stata di 0,7 vs 0,6 eventi per 100 anni paziente. Negli studi di estensione a lungo termine, le incidenze degli eventi APTC segnalati dallo sperimentatore sono state 1,2 e 0,6 eventi per 100 anni paziente per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non è stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuati per questi pazienti sono stati una anamnesi clinica di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di insufficienza cardiaca congestizia.

Prevenzione e trattamento dell’iperuricemia nei pazienti a rischio di Sindrome da Lisi Tumorale

I pazienti trattati con febuxostat sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne, con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad alto, devono essere sottoposti a monitoraggio cardiaco in modo clinicamente appropriato.

Allergia/iper­sensibilità al farmaco

Nel periodo post-marketing sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/iper­sensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson con esito potenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato compromissione renale e/o precedente ipersensibilità all’allopurinolo. In alcuni casi, reazioni di ipersensibilità grave, inclusa reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state associate a febbre, coinvolgimento ematologico, renale o epatico.

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/iper­sensibilità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Gauti deve essere immediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/iper­sensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l’interruzione preventiva del trattamento è associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/iper­sensibilità, inclusa la sindrome di Stevens- Johnson e la reazione anafilattica acuta/shock, Gauti non deve essere più somministrato al paziente.

Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione)

Il trattamento con Gauti non deve essere iniziato fino a quando l’attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. All’inizio della terapia è possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovute ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). All’inizio del trattamento con Gauti si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina (vedere paragrafo 4.2).

Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con Gauti, l’assunzione di quest’ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con Gauti riduce la frequenza e l’intensità delle riacutizzazioni della gotta.

Deposito della xantina

Nei pazienti nei quali risulta aumentata la velocita con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento, sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Questo non è stato osservato nello studio clinico pivotal con febuxostat nella sindrome della Lisi Tumorale. Poiché non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso nei pazienti con sindrome di Lesch- Nyhan non è raccomandato.

Mercaptopurina/a­zatioprina

L’uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/a­zatioprina. Quando l’utilizzo concomitante non può essere evitato i pazienti devono essere attentamente monitorati. Per evitare possibili effetti ematologici è raccomandata una riduzione della dose di mercaptopurina o azatioprina (vedere paragrafo 4.5).

Soggetti che hanno subito un trapianto d’organo

Poiché non c’è esperienza sull'uso di febuxostat in soggetti che hanno subito un trapianto d’organo, l’uso di febuxostat non e raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Teofillina

La somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg in dose singola in soggetti sani ha dimostrato l’assenza di interazione farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5). Gauti 80 mg può essere utilizzato in pazienti trattati contemporaneamente con teofillina senza il rischio di un aumento dei livelli plasmatici di teofillina. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg.

Epatopatie

Durante gli studi clinici combinati di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli periodici secondo il giudizio del medico (vedere paragrafo 5.1).

Malattie della tiroide

Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 μUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%). Si deve usare cautela con febuxostat nei pazienti con alterata funzione tiroidea (vedere paragrafo 5.1).

Gauti contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di totale di lattasi o da sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio nondevono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Mercaptopurina/a­zatioprina

Sulla base del meccanismo d’azione di febuxostat sull’inibizione della xantina ossidasi (XO), non si raccomanda l’uso contemporaneo di febuxostat con mercaptopurina/a­zatioprina. L’inibizione della XO ad opera di febuxostat può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, che porta a tossicità (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati condotti studi di interazione di febuxostat con farmaci metabolizzati dalla XO.

Non sono stati eseguiti studi d’interazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica.

Nello studio principale sulla Sindrome da Lisi Tumorale è stato somministrato febuxostat 120 mg al giorno a pazienti sottoposti a vari regimi chemioterapici, inclusi gli anticorpi monoclonali. Tuttavia, poiché in questo studio non sono state studiate interazioni farmaco-farmaco e farmaco-malattia, non si possono escludere interazioni con la somministrazione concomitante di farmaci citotossici.

Rosiglitazone/sub­strati CYP2C8

Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno con una dose singola orale di 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazone e del suo metabolita N-desmetil rosiglitazone, indicando che febuxostat non è un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti.

Teofillina

E’ stato condotto uno studio d’interazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se l’inibizione della XO potesse determinare un aumento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per altri inibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat, 80 mg una volta al giorno, e teofillina, 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina.

Di conseguenza, non è richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg.

Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione

Il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull’eliminazione di febuxostat. In soggetti sani, l’uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell’esposizione a febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% e t1/2 26%). Negli studi clinici, l’uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox-2 non è risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessità di aggiustamento della dose di febuxostat o di naproxene.

Induttori della glucuronidazione

I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell’efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell’acido urico sierico 1 –2 settimane dopo l’inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa, l’interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione può determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/in­dometacina/idro­clorotiazide/war­farin

Gauti può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessità di aggiustare la dose di febuxostat o dell’altro principio attivo somministrato contemporaneamente.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l’INR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat.

Desipramina/sub­strati CYP2D6

Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostat una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell’AUC di desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull’enzima CYP2D6 in vivo.

In caso di contemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non è pertanto ipotizzabile la necessità di alcun aggiustamento della dose per nessuno di questi composti.

Antiacidi

E’ stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda l’assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% della Cmax, mentre non è stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all’AUC. E’ pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell’uso di farmaci antiacidi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi condotti sull’animale hanno dimostrato un’escrezione di tale principio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello sviluppo nei nuovi nati durante l’allattamento. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno.

Febuxostat non va utilizzato durante l’allattamento al seno.

Fertilità

In studi di riproduzione su animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti avversi dosedipendente sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di febuxostat sulla fertilità umana non è noto.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sonnolenza, capogiri, parestesie e visione offuscata sono stati riportati con l’uso di febuxostat. I pazienti devono usare molta prudenza prima di guidare veicoli, usare macchinari o svolgere attività pericolose fino a quando essi non siano ragionevolmente certi che l’uso di febuxostat compromette le loro prestazioni.

4.8

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattati almeno con una dose da 10 mg a 300 mg) e nell’esperienza post-marketing in pazienti affetti da gotta sono attacchi acuti di gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edema. Queste reazioni avverse sono state per lo più di lieve o moderata gravità. Rare reazioni gravi di ipersensibilità a febuxostat, alcune delle quali sono state associate a sintomi sistemici, si sono verificate nell’esperienza post- marketing.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1.000, <1/100) e rare (≥1/10.000, <1/1.000) osservate nei pazienti trattati con febuxostat sono riportate di seguito.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi combinati di fase III a lungo termine e nell ’ esperienza postmarketing nei pazienti con gotta

Frequenza

Reazioni avverse

Documento reso disponibile da AIFA il 14/04/2021

* Reazioni avverse raccolte nell’esperienza post-marketing

* * Il trattamento emergente di diarrea non-infettiva, e alterazione dei test di funzionalità epatica nella studi combinati di fase 3 sono più frequenti nei pazienti trattati contemporaneamente con colchicina.

* ** Vedere paragrafo 5.1 per l’incidenza degli attacchi di gotta nei singoli studi di fase 3 randomizzati e controllati.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Rari casi di gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shoc­k, si sono verificati nell’esperienza post-marketing.

La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono caratterizzate da eruzioni cutanee progressive associate a vescicole o lesioni della mucosa e irritazione agli occhi.

Reazioni di ipersensibilità a febuxostat possono essere associate ai seguenti sintomi: reazioni cutanee caratterizzate da eruzione maculopapulare infiltrata, rash generalizzati o esfoliativi, ma anche lesioni cutanee, edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche quali trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento singolo o multiplo di organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale) (vedere paragrafo 4.4).

Attacchi acuti di gotta sono stati comunemente osservati subito dopo l'inizio del trattamento e durante i primi mesi.

Successivamente, la frequenza di riacutizzazione della gotta diminuisce in modo dipendente dal tempo. E’ raccomandata la profilassi degli attacchi acuti di gotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sindrome da Lisi Tumorale

Riassunto del profilo di sicurezza

Nello studio registrativo randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 FLORENCE (FLO-01), che ha confrontato il febuxostat con l’allopurinolo (346 pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne a rischio di TLS da intermedio ad elevato), solo 22 pazienti (6,4%) complessivamente hanno sperimentato reazioni avverse, cioè 11 pazienti (6,4%) in ciascun gruppo di trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse sono state lievi o moderate.

Nel complesso lo studio FLORENCE non ha evidenziato alcuna preoccupazione particolare per la sicurezza in aggiunta a quella derivante dall'esperienza precedente con febuxostat nel trattamento della gotta, fatta eccezione per le tre seguenti reazioni avverse (elencate sopra in tabella 1).

Patologie cardiache

Non comune: blocco di branca sinistra, tachicardia sinusale

Patologie vascolari

Non comuni: emorragia

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati con cure sintomatiche e di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparati antigotta, preparati inibenti la produzione di acido urico. Codice ATC: M04AA03

Meccanismo d’azione

L’acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine e nella specie umana viene prodotto seguendo la sequenza ipoxantina → xantina → acido urico. Entrambi i passaggi della reazione di cui sopra sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat è un derivato 2-ariltiazolico che possiede come effetto terapeutico quello di ridurre l’acido urico sierico attraverso l’inibizione selettiva della XO. Febuxostat è un potente inibitore selettivo, non purinico, della XO (NP-SIXO) con un valore Ki (costante d’inibizione) in vitro inferiore ad 1 nanomolare. Febuxostat ha dimostrato essere in grado di inibire con grande efficacia la XO, sia nella forma ossidata, sia in quella ridotta. Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce gli altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, ovvero la guanina deaminasi, l’ipoxantina-guanina fosforibosiltran­sferasi, l’orotato fosforibosiltran­sferasi, l’orotidina monofosfato decarbossilasi o la purina nucleoside fosforilasi.

Efficacia e sicurezza clinica

Gotta

L’efficacia di febuxostat è stata dimostrata attraverso tre studi registrativi di fase 3 (i due studi principali APEX e FACT, e lo studio addizionale CONFIRMS descritti di seguito) che sono stati condotti su 4.101 pazienti affetti da iperuricemia e gotta. In ciascuno degli studi registrativi di fase 3, febuxostat ha dimostrato una capacità maggiore rispetto all’allopurinolo nel ridurre e mantenere i livelli dell’acido urico sierico. L’endpoint primario di efficacia negli studi APEX e FACT era la percentuale di pazienti nei quali i livelli di acido urico sierico negli ultimi 3 mesi risultava < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). Nella fase addizionale dello studio CONFIRMS di fase 3, per il quale i risultati sono stati resi disponibili dopo che l’autorizzazione all’immissione in commercio di febuxostat è stata rilasciata la prima volta, l’endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti in cui il livello sierico di urato era <6,0 mg/dL alla visita finale. In questi studi non è stato incluso alcun paziente che aveva subito un trapianto d’organo (vedere paragrafo 4.2).

Studio APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat –Studio sull’efficacia di febuxostat controllato verso allopurinolo e placebo) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati 1.072 pazienti che hanno ricevuto: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=267), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=269), febuxostat 240 mg una volta al giorno (n=134) o allopurinolo (alla dose di 300 mg una volta al giorno [n=258] per i pazienti con creatinina sierica basale ≤1,5 mg/dL oppure alla dose di 100 mg una volta al giorno [n=10] per i pazienti con creatinina sierica basale >1,5 mg/dL e ≤2,0 mg/dL). Per la valutazione della sicurezza è stata utilizzata la dose di 240 mg di febuxostat (pari al doppio della dose massima raccomandata).

Lo studio APEX ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con febuxostat 80 mg una volta al giorno sia con febuxostat 120 mg una volta al giorno nell’abbassare l’acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 μmol/L) rispetto ai gruppi trattati con le dosi convenzionali di allopurinolo di 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) (vedere Tabella 2 e Figura 1).

Studio FACT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati 760 pazienti che hanno ricevuto: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=256), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=251), o allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253).

Lo studio FACT ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con febuxostat 80 mg sia con febuxostat 120 mg una volta al giorno nell’abbassare e mantenere l’acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 μmol/L) rispetto al gruppo trattato con la dose convenzionale di allopurinolo di 300 mg.

La tabella 2 riassume i risultati dell'endpoint primario d’efficacia:

Tabella 2:

Percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico <6,0 mg/dL (357 μmol/L) Ultime tre visite mensili

La capacità di febuxostat di abbassare i livelli dell’acido urico sierico è stata rapida e persistente. La riduzione del livello dell’acido urico sierico a valori <6,0 mg/dL (357 μmol/L) è stata riscontrata già alla seconda visita settimanale e tale effetto è stato mantenuto per tutta la durata del trattamento. I livelli medi dell’acido urico sierico nel tempo per ciascun gruppo di trattamento dei due studi principali di fase III sono riportati in Figura 1.

Figura 1 Livelli medi dell’acido urico sierico negli studi combinati principali di fase III

Media (± SEM) Livello Acido Urico Sierico mg/dL

BL=basale SEM=errore standard sulla media

Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo 300 mg una volta al di; 10 pazienti con creatinina sierica >1,5 e <2,0 mg/dL sono stati trattati con 100 mg una volta al di (10 pazienti su 268 dello studio APEX). Per valutare la sicurezza di febuxostat e stato utilizzato una dose di febuxostat di 240 mg, pari ad una dose doppia di quella massima raccomandata.

Studio CONFIRMS: lo studio CONFIRMS era uno studio di fase 3, randomizzato, controllato, di 26 settimane per valutare la sicurezza e l’efficacia di febuxostat 40 mg e 80 mg, in confronto ad allopurinolo 300 mg o 200 mg, in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati 2.269 pazienti: febuxostat 40 mg una volta al di (n = 757), febuxostat 80 mg una volta al di (n = 756) o allopurinolo 300/200 mg una volta al di (n = 756). Almeno il 65% dei pazienti aveva lieve-moderata compromissione renale (con clearance della creatinina di 30–89 mL/min). La profilassi contro gli attacchi di gotta era obbligatoria oltre il periodo di 26 settimane.

La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato di <6,0 mg/dL (357 μmol/L) alla visita finale, è stata del 45% per 40 mg di febuxostat, 67% per 80 mg di febuxostat e del 42% per allopurinolo 300/200 mg, rispettivamente.

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con compromissione re­nale

Lo studio APEX ha valutato l’efficacia del medicinale in 40 pazienti con compromissione renale (creatinina sierica al basale >1,5 mg/dL e ≤ 2,0 mg/dL). Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale che erano stati randomizzati a ricevere allopurinolo, la dose di quest’ultimo è stata limitata a 100 mg una volta al dì. Febuxostat ha raggiunto l’endpoint primario l’efficacia rispettivamente nel 44% (80 mg una volta al di), 45% (120 mg una volta al di), e 60% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto allo 0% riscontrato nei gruppi trattati con allopurinolo 100 mg una volta al dì e placebo.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella percentuale di riduzione delle concentrazioni di acido urico sierico nei soggetti sani indipendentemente dallo stato della loro funzionalità renale (58% nel gruppo con funzionalità renale normale e 55% nel gruppo con compromissione renale grave).

Documento reso disponibile da AIFA il 14/04/2021

Un’analisi in pazienti con gotta e compromissione renale è stata definita prospetticamente nello studio CONFIRMS, e ha dimostrato che febuxostat era significativamente più efficace nel ridurre i livelli sierici di urato di <6 mg/dL rispetto al allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti che avevano gotta con compromissione renale lieve o moderata (65% dei pazienti studiati).

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con un livello di acido urico sierico ≥ 10 mg/dL

Circa il 40% dei pazienti (APEX e FACT considerati nell'insieme) presentava un valore di acido urico sierico al basale ≥10 mg/dL. In questo sottogruppo ADENURIC ha raggiunto l’endpoint primario d’efficacia (livello di acido urico < 6.0 mg/dL alle ultime 3 visite) nel 41% (80 mg una volta al dì), nel 48% (120 mg una volta al dì), e nel 66% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto al 9% osservato nel gruppo trattato con allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al dì ed allo 0% riscontrato nel gruppo trattato con placebo.

Nello studio CONFIRMS, la proporzione di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario di efficacia (livello di acido urico <6,0 mg / dL alla visita finale) per i pazienti con un livello sierico basale di urato ≥ 10 mg/dL è stata del 27% (66/249) nei pazienti trattati con febuxostat 40 mg una volta al dì, del 49% (125/254) nei pazienti trattati con febuxostat 80 mg una volta al dì e del 31% (72/230) nei pazienti trattati con allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al dì.

Risultati clinici: percentuale dei pazienti che hanno richiesto trattamento per un attacco di gotta

Studio APEX: Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattati con febuxostat 120 mg necessitava di un trattamento per un attacco di gotta rispetto a febuxostat 80 mg (28%), l’allopurinolo 300 mg (23%) e placebo (20%). Gli attacchi aumentavano in seguito al periodo di profilassi e diminuivano gradualmente nel tempo. Tra il 46% e il 55% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchi acuti di gotta dalla settimana 8 alla settimana 28. Gli attacchi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 24–28) sono stati osservati nel 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinolo 300 mg) e 20% (placebo) dei pazienti.

Studio FACT: Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattati con febuxostat 120 mg necessitava di un trattamento per la riacutizzazione della gotta rispetto a entrambi i trattamenti con febuxostat 80 mg (22%) e allopurinolo 300 mg (21%). Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, l’incidenza degli attacchi acuti aumentava e diminuiva gradualmente nel corso del tempo (il 64% e il 70% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchi acuti di gotta dalla settimana 8 alla settimana 52). Gli attacchi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 49–52) sono stati osservati nel 6–8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) e 11% (allopurinolo 300 mg) dei pazienti.

La percentuale dei pazienti che ha richiesto un trattamento per una riacutizzazione della gotta (Studi APEX e FACT) è risultata numericamente inferiore nei gruppi che avevano ottenuto un livello medio dell’urato sierico post-basale <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL, o <4,0 mg/dL rispetto al gruppo che aveva ottenuto un livello medio dell'urato sierico post-basale ≥6,0 mg/dL durante le ultime 32 settimane del periodo di trattamento (intervalli dalla settimana 20–24 alla 49–52).

Durante lo studio CONFIRMS, le percentuali di pazienti che hanno richiesto il trattamento per attacchi di gotta (dal 1° giorno fino al 6° Mese) sono stati il 31% e 25% per i gruppi trattati con febuxostat 80 mg e allopurinolo, rispettivamente.

Non è stata osservata alcuna differenza nella percentuale di pazienti che necessitano di trattamento per attacchi di gotta tra i gruppi trattati con febuxostat 80 mg e 40 mg.

Studi di estensione in aperto a lungo termine

Studio EXCEL (C02–021): EXCEL era uno studio di tre anni di fase 3, in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato gli studi principali di fase 3 (APEX o FACT). Un totale di 1.086 pazienti sono stati arruolati: febuxostat 80 mg una volta al dì (n = 649), Alphabux120 mg una volta al dì (n = 292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al dì (n = 145). Circa il 69% dei pazienti non ha richiesto alcuna modifica di trattamento per ottenere un risposta finale stabile. I pazienti che avevano per tre volte consecutive livelli di uricemia > 6,0 mg/dL sono stati ritirati.

I livelli sierici di urato sono stati mantenuti nel tempo (ad esempio 91% e 93% dei pazienti in trattamento iniziale con febuxostat 80 mg e 120 mg, rispettivamente, avevano l’uricemia <6 mg/dL al mese 36).

Dati relativi a tre anni hanno dimostrato una riduzione dell’incidenza delle riacutizzazioni della gotta con meno del 4% dei pazienti che ha richiesto trattamento per una riacutizzazione (ovvero oltre il 96% dei pazienti non ha richiesto trattamento per una riacutizzazione) dopo 16–24 mesi e 30–36 mesi.

Il 46% e 38% dei pazienti in trattamento finale stabile con febuxostat 80 mg o 120 mg una volta al dì, rispettivamente, hanno avuto una completa risoluzione del tofo primario palpabile dal valore basale alla visita finale.

Studio FOCUS (TMX-01–005): FOCUS era uno studio di 5 anni di fase 2, in aperto, multicentrico, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato le 4 settimane di dosaggio di febuxostat nello studio in doppio cieco TMX-00–004.

116 pazienti sono stati arruolati ed hanno ricevuto inizialmente febuxostat 80 mg una volta al dì. Il 62% dei pazienti non ha richiesto alcun adeguamento della dose per mantenere l’uricemia <6 mg / dL ed il 38% dei pazienti ha richiesto un adeguamento della dose per ottenere una dose finale stabile.

La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato <6,0 mg/dL (357 μmol / L) alla visita finale è stata superiore all’80% (81–100%) per ciascuna dose di febuxostat.

Durante gli studi clinici di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi alterazioni nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0%). Tali valori erano simili a quelli riportati per l’allopurinolo (4,2%) (vedere paragrafo 4.4). Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 μUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%) ed in pazienti trattati con allopurinolo (5,8%) (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome dal Lisi Tumorale

L'efficacia e la sicurezza di febuxostat nella prevenzione e nel trattamento della Sindrome da Lisi Tumorale sono state analizzate nello studio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat ha mostrato un'attività ipouricemizzante superiore e più rapida rispetto all'allopurinolo.

FLORENCE è uno studio registrativo randomizzato (1:1), in doppio cieco, di fase 3, che ha confrontato la somministrazione di febuxostat 120 mg una volta al giorno con allopurinolo da 200 a 600 mg al giorno (vale a dire una dose giornaliera di allopurinolo [± standard deviation]: 349.7 ± 112.90 mg) in termini di controllo del livello sierico di acido urico. I pazienti idonei dovevano essere candidati per il trattamento con allopurinolo o non avere accesso alla rasburicasi.

Gli endpoint primari erano l'area sotto la curva dei livelli sierici dell'acido urico (AUC sUA1–8) e la variazione del livello di creatinina sierica (sC) dal livello basale al giorno 8.

Sono stati inclusi complessivamente 346 pazienti con neoplasie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale da intermedio ad alto. La AUC media sUA1–8 (mgxh/dl) è stata significativamente più bassa con febuxostat (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ±234,42; differenza secondo il metodo dei minimi quadrati: –196,794 [intervallo di confidenza del 95%: –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Il livello sierico medio di acido urico è stato inoltre significativamente più basso con febuxostat fin dalle prime ventiquattr'ore di trattamento e in qualsiasi controllo successivo.

Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella variazione media della creatinina sierica (%) tra febuxostat e allopurinolo (rispettivamente –0,83±26,98 vs –4,92 ±16,70); differenza secondo il metodo dei minimi quadrati: 4,0970 [intervallo di confidenza del 95%: –0,6467; 8,8406]; p=0,0903).

Per quanto riguarda gli endpoint secondari, non è stata rilevata alcuna differenza significativa in termini di incidenza di TLS da laboratorio (rispettivamente 8,1% nel gruppo febuxostat e 9,2% nel gruppo allopurinolo; rischio relativo: 0,875 [intervallo di confidenza del 95%: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) né di TLS clinica (rispettivamente 1,7% nel gruppo trattato con febuxostat e 1,2% nel gruppo trattato con allopurinolo; rischio relativo: 0,994 [intervallo di confidenza del 95%: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). L'incidenza complessiva dei segni e sintomi insorti dopo l’inizio del trattamento e quella delle reazioni avverse al farmaco è stata del 67,6% vs 64,7% e del 6,4% vs 6,4% rispettivamente con febuxostat e allopurinolo. Nello studio FLORENCE febuxostat ha mostrato un controllo del livello sierico di acido urico superiore a quello dell'allopurinolo in pazienti candidati a quest'ultimo farmaco. Non sono attualmente disponibili dati comparativi tra febuxostat e rasburicasi.

La sicurezza e l’efficacia di febuxostat non sono state valutate in pazienti con TLS acuta severa, ad esempio in pazienti in cui altre terapie ipouricemizzanti si sono dimostrate inefficaci.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) di febuxostat sono aumentate proporzionalmente alla dose dopo la somministrazione di dose singola e dosi ripetute da 10 mg a 120 mg. Per le dosi di febuxostat comprese tra 120 mg e 300 mg, si osserva un aumento dell’AUC maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose. Non è evidente alcun apprezzabile accumulo dopo la somministrazione di dosi da 10 mg a 240 mg ogni 24 ore. Febuxostat possiede un’emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2) di circa 5–8 ore.

Sono state condotte analisi di farmacocineti­ca/farmacodina­mica di popolazione su 211 pazienti con iperuricemia e gotta, i quali erano stati trattati con febuxostat alla dose di 40–240 mg una volta al dì. In generale, i parametri farmacocinetici di febuxostat, stimati mediante queste analisi, sono coerenti con quelli osservati nei soggetti sani, ad indicazione che i soggetti sani sono rappresentativi ai fini di una valutazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica nella popolazione di pazienti affetti da gotta.

Assorbimento

Febuxostat è assorbito in modo rapido (tmax pari a 1,0–1,5 h) e quasi completo (almeno 84%). Dopo la somministrazione di una dose orale singola o di dosi orali multiple da 80 e 120 mg una volta al giorno, la Cmax risulta di circa 2,8–3,2 μg/mL, e di 5,0–5,3 μg/mL, rispettivamente. La biodisponibilità assoluta della formulazione di febuxostat in compresse non è stata studiata.

Dopo la somministrazione di dosi multiple orali da 80 mg una volta al giorno o di una dose singola da 120 mg insieme ad un pasto ad elevato contenuto lipidico, è stata osservata una riduzione nella Cmax rispettivamente del 49% e del 38% e una diminuzione nell’AUC rispettivamente del 18% e del 16%.

Tuttavia, non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nella percentuale di riduzione della concentrazione sierica dell’acido urico laddove questa è stata valutata (dosi ripetute da 80 mg). Pertanto, Gauti può essere assunto indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo steady state (Vss/F) di febuxostat varia tra 29 e 75 l dopo somministrazione di dosi orali da 10–300 mg. Il legame con le proteine plasmatiche da parte di febuxostat è di circa il 99,2%, (principalmente albumina), e rimane costante nell’arco delle concentrazioni ottenute con le dosi da 80 a 120 mg. Il legame con le proteine plasmatiche dei metaboliti attivi è compreso tra l’82% ed il 91% circa.

Biotrasformazione

Febuxostat è ampiamente metabolizzato per coniugazione attraverso il sistema enzimatico dell’uridin difosfato glucuronosiltran­sferasi (UDPGT) e per ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP). Sono stati identificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tre dei quali si possono osservare nel plasma umano. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che questi metaboliti ossidativi erano formati principalmente da CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 e febuxostat glucuronide principalmente da UGT 1A1, 1A8, e 1A9.

Eliminazione

Febuxostat è eliminato sia per via epatica sia per via renale. Dopo somministrazione orale di una dose di 80 mg di febuxostat marcato con 14C, circa il 49% della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di febuxostat immodificato (3%), di acilglucoronide del principio attivo (30%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (13%), e di altri metaboliti non noti (3%). Oltre all’eliminazione attraverso le urine, circa il 45% della dose è stato recuperato nelle feci sotto forma di febuxostat immodificato (12%), di acilglucuronide del principio attivo (1%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (25%), e di altri metaboliti non noti (7%).

Danno renale

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con danno renale di grado lieve, moderato o grave, la Cmax di febuxostat non è risultata diversa rispetto a quella di soggetti con funzionalità renale normale. L’AUC media complessiva di febuxostat è aumentata di circa 1,8 volte passando da 7,5 μg⋅h/mL nel gruppo con funzionalità renale normale a 13,2 μg⋅h/mL nel gruppo con danno renale grave. La Cmax e l’AUC dei metaboliti attivi sono aumentate fino a 2 e 4 volte, rispettivamente. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con danno renale di grado lieve o moderato.

Compromissione epatica

Dopo somministrazioni ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderata (Classe B di Child-Pugh), la Cmax e l’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono variate in misura significativa rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh).

Età

Non sono state osservate variazioni significative nell’AUC di febuxostat o dei suoi metaboliti dopo somministrazioni ripetute di dosi orali di febuxostat in soggetti anziani rispetto ai soggetti sani più giovani.

Genere

Dopo somministrazione di dosi orali ripetute di febuxostat, la Cmax e AUC sono risultate più elevate rispettivamente del 24% e del 12% nelle femmine che nei maschi. Tuttavia la Cmax e l’AUC corrette per il peso sono risultate simili per i due sessi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli effetti che si sono manifestati nel corso di studi non-clinici sono stati osservati, generalmente, con esposizioni al medicinale in eccesso rispetto alla massima esposizione umana.

La modellizzazione farmacocinetica e la simulazione dei dati sui ratti suggeriscono che, in caso di co-somministrazione con febuxostat, la dose clinica di mercaptopurina/a­zatioprina deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta per evitare possibili effetti ematologici (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ).

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Nei ratti maschi è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei tumori della vescica (papilloma a cellule transizionali e carcinoma) soltanto in presenza di calcoli di xantina nel gruppo trattato con la dose più elevata, corrispondente a dosi di circa 11 volte maggiori rispetto all’esposizione umana. Non né stato osservato un aumento significativo di nessuno degli altri tipi di tumore, né nei topi o ratti maschi, né nei topi o ratti femmina. Tali osservazioni sono considerate una conseguenza del metabolismo specie-specifico delle purine e della composizione delle urine e non è di alcuna rilevanza ai fini dell’uso clinico del medicinale.

Una batteria standard di test di genotossicità non ha rivelato alcun effetto genotossico rilevante di febuxostat.

Febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/kg/die non ha manifestato alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti, sia maschi che femmine.

Non è emersa alcuna evidenza di compromissione della fertilità, di effetti teratogeni o di conseguenze dannose per il feto dovute all'azione di febuxostat. Nei ratti, a dosaggi elevati e con un’esposizione di circa 4,3 volte quella umana, è stata osservata una tossicità per la madre accompagnata ad una riduzione dell'indice di svezzamento e da un ritardo dello sviluppo della prole. Studi teratologici condotti su ratte e coniglie in stato di gravidanza con esposizione rispettivamente di circa 4,3 e 13 volte quella per la specie umana non hanno rivelato alcun effetto teratogeno di febuxostat.

6.

6.1

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Idrossipropil­cellulosa Croscarmellosa sodica Lattosio anidro

Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato

Rivestimento della compressa

Polivinilalcol (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PE/PVDC/A­lluminio o PVC/PCTFE/A­lluminio.

Gauti 120 mg è disponibile in confezioni contenenti 28 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

9.

10.

046770032 – „120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PCTFE/AL

046770044 – „120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PE/PVDC/AL

9.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE