GALNORA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

GALNORA 8 mg capsule rigide a rilascio prolungato

GALNORA 16 mg capsule rigide a rilascio prolungato

GALNORA 24 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna capsula rigida da 8 mg a rilascio prolungato contiene 8 mg di galantamina (come bromidrato).

Ciascuna capsula rigida da 16 mg a rilascio prolungato contiene 16 mg di galantamina (come bromidrato).

Ciascuna capsula rigida da 24 mg a rilascio prolungato contiene 24 mg di galantamina (come bromidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide a rilascio prolungato.

8 mg: Capsule bianche di dimensione 2 (lunghezza capsula: 17,6 – 18,4 mm) con impresso“G8” sulla testa della capsula. Il contenuto della capsula è un nucleo di compressa a rilascio prolungato ovale, di colore bianco.

16 mg: Capsule rosa di dimensione 1 (lunghezza capsula: 19,0 – 19,8 mm) con impresse “G16” sulla testa della capsula. Il contenuto della capsula sono due nuclei di compressa a rilascio prolungato ovale, di colore bianco.

24 mg: Capsule di colore rosa- arancio di dimensione 0 (lunghezza capsula: 23,8 – 24,6 mm) con impresso “G24” sulla testa della capsula. Il contenuto della capsula sono tre nuclei di compressa a rilascio prolungato ovale, di colore bianco.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

GALNORA è indicato per il trattamento sintomatico della demenza da Alzheimer da lieve a moderatamente gra­ve.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Adulti/Anziani

Posologia

Prima di iniziare il trattamento

La diagnosi di probabile demenza da Alzheimer deve essere adeguatamente confermata sulla base delle attuali linee guida cliniche (vedere paragrafo 4.4).

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 8 mg/die per 4 settimane.

Dose di mantenimento

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La dose iniziale di mantenimento è di 16 mg/die; i pazienti devono essere mantenuti a 16 mg/die per almeno 4 settimane.

Sospensione del trattamento

Passaggio a GALNORA capsule a rilascio prolungato da galantamina compresse o galantamina soluzione orale.

Si raccomanda di somministrare ai pazienti la stessa dose giornaliera totale di galantamina. I pazienti che passano alla mono-somministrazione giornaliera devono assumere la loro ultima dose di galantamina compresse o soluzione orale alla sera ed iniziare GALNORA capsule a rilascio prolungato una volta al giorno il mattino seguente.

Compromissione renale

Le concentrazioni plasmatiche di galantamina possono essere aumentate nei pazienti affetti da insufficienza renale da moderata a grave (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti con una clearance della creatinina ≥9 ml / min, non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.

L’uso della galantamina è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 9 ml/min (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

Le concentrazioni plasmatiche di galantamina possono risultare aumentati nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato (Child-Pugh punteggio 7–9), sulla base di modelli farmacocinetici, si raccomanda di iniziare il trattamento con una capsula a rilascio prolungato da 8 mg a giorni alterni, preferibilmente al mattino, per una settimana. Successivamente, i pazienti devono continuare il trattamento assumendo 8 mg una volta al giorno per 4 settimane. In questa tipologia di pazienti, la dose giornaliera non deve superare i 16 mg. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh > 9), l’uso di galantamina è controindicato (v. paragrafo 4.3).

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Trattamenti concomitanti

Nei pazienti trattati con potenti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4, si deve considerare una riduzione delle dosi (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Non esiste un uso rilevante della galantamina nella popolazione pediatrica.

Metodo di somministrazione

GALNORA capsule a rilascio prolungato deve essere somministrato oralmente, una volta al giorno, al mattino, preferibilmente con del cibo. Le capsule devono essere deglutite intere con l’aiuto di liquidi. Non devono essere masticate né frantumate.

Per pazienti con difficoltà a deglutire: le capsule possono essere svuotate ed i nuclei delle compresse deglutiti interi con l’aiuto di liquidi. Il contenuto delle capsule (nuclei delle compresse) non deve essere masticato né frantumato.

Durante il trattamento assicurare l’assunzione di quantità adeguate di liquidi (vedere paragrafo 4.8).

4.3 controindicazioni

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Poiché non ci sono dati disponibili sull’utilizzo di galantamina in pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh > 9) ed in pazienti con clearance della creatinina < 9 ml/min, la galantamina è controindicata in queste tipologie di pazienti. La galantamina è controindicata nei pazienti che presentano contemporaneamente disfunzioni renali ed epatiche significative.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tipi di demenza

GALNORA è indicato per pazienti con demenza da Alzheimer da lieve a moderatamente grave. Non sono stati dimostrati i benefici dell’uso di galantamina in pazienti con altre forme di demenza o di compromissione della memoria. In due studi clinici della durata di 2 anni in pazienti con la così detta lieve compromissione delle facoltà cognitive (tipologie di compromissione della memoria più lievi, che non soddisfano i criteri della demenza di Alzheimer), la terapia con galantamina non ha dimostrato alcun beneficio né nel rallentare il declino cognitivo, né nel rallentare la conversione clinica a demenza. Il tasso di mortalità nel gruppo trattato con galantamina era significativamente più alto rispetto al gruppo placebo, 14/1026 (1,4%) pazienti nel gruppo galantamina e 3/1022 (0,3%) pazienti nel gruppo placebo. Le morti erano dovute a varie cause. Circa la metà delle morti nel gruppo galantamina sembravano dovute a varie cause di origine vascolare (infarto del miocardio, ictus e morte improvvisa). La rilevanza di questi risultati per il trattamento dei pazienti con demenza da Alzheimer non è nota.

Non è stato osservato nessun aumento della mortalità nel gruppo galantamina in una prospettiva a lungo termine, randomizzato, controllato con placebo in 2045 pazienti con lieve o moderata della malattia di Alzheimer. Il tasso di mortalità nel gruppo placebo era significativamente più alto rispetto al gruppo galantamina. C’erano 56/1021 (5,5%) decessi in pazienti trattati con placebo e 33/1024 (3,2%) decessi in pazienti trattati con galantamina (hazard ratio e il 95% intervallo di confidenza di 0,58 [0,37–0,89]; p = 0.011).

La diagnosi della demenza da Alzheimer deve essere effettuata, secondo le attuali linee guida, da un medico esperto. La terapia con galantamina deve avvenire sotto la supervisione di un medico ed essere iniziata solo nel caso in cui sia disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l’assunzione del farmaco.

Gravi reazioni cutanee

Reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens Johnson e pustolosi esantematica generalizzata acuta) sono state riportate in pazienti trattati con Galnora (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di informare i pazienti circa i sintomi di reazioni cutanee gravi e sul fatto che l'uso di Galnora debba essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo.

Controllo del peso

I pazienti con morbo di Alzheimer perdono peso. Il trattamento con inibitori della colinesterasi, inclusa galantamina, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti. Durante la terapia, è opportuno monitorare il peso corporeo del paziente.

Condizioni che richiedono cautela

Come con altri colinomimetici, la galantamina deve essere somministrata con cautela nelle seguenti condizioni:

Patologie cardiache

A causa della loro azione farmacologica, i colinomimetici possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (inclusa bradicardia e tutti i tipi di blocco del nodo atrioventricolare (vedere paragrafo 4.8)). Questo potenziale effetto può essere particolarmente rilevante nei pazienti con “sindrome del nodo del seno” o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, o in quelli che contemporaneamente fanno uso di farmaci che riducono significativamente la frequenza cardiaca, come la digossina ed i beta bloccanti o in pazienti con disturbi elettrolitici non controllati (es. iperpotassiemia, ipopotassiemia).

Deve essere usata cautela nella somministrazione di galantamina in pazienti con malattie cardiovascolari, es. nel periodo immediatamente successivo ad un infarto miocardico, nuova insorgenza di fibrillazione atriale, blocco di conduzione cardiaca di secondo grado o maggiore, angina pectoris instabile o scompenso cardiaco congestizio, specialmente NYHA gruppo III-IV.

L’analisi aggregata di studi controllati contro placebo condotti su pazienti con demenza di Alzheimer trattati con galantamina ha mostrato un’aumentata incidenza di alcuni eventi avversi cardiovascolari. (vedere paragrafo 4.8)

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Patologie gastrointestinali

I pazienti ad aumentato rischio per lo sviluppo di ulcere peptiche, ad esempio quelli con anamnesi di ulcera o quelli predisposti a questi disturbi, inclusi quelli cui vengono somministrati contemporaneamente farmaci anti-infiammmatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per l’insorgenza di eventuali sintomi. L’uso di galantamina non è raccomandato nei pazienti con ostruzione gastro-intestinale o in fase di recupero da un intervento di chirurgia gastro-intestinale.

Patologie del sistema nervoso

Sono state riportate crisi convulsive con galantamina (vedere paragrafo 4.8). Le crisi convulsive possono anche essere una manifestazione del morbo di Alzheimer. In rari casi un aumento del tono colinergico può peggiorare i sintomi Parkinsoniani.

In un’analisi aggregata di studi controllati contro placebo condotti su pazienti con demenza da Alzheimer trattati con galantamina, eventi cerebrovascolari sono stati osservati in modo non comune (vedere paragrafo 4.8); è necessario tener conto di ciò nella somministrazione di galantamina in pazienti con malattie cerebrovascolari.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

I colinomimetici devono essere prescritti con cautela nei pazienti con anamnesi di asma grave o di malattia polmonare ostruttiva o infezioni polmonari in atto (es. polmonite).

Patologie renali ed urinarie

L’uso di galantamina non è raccomandato nei pazienti con ostruzione del flusso urinario o in fase di recupero da un intervento chirurgico alla vescica.

Procedure mediche e chirurgiche

La galantamina, essendo un colinomimetico, può esagerare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l’anestesia, specialmente nei casi di deficit di pseudocolines­terasi.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

A causa del suo meccanismo d’azione, la galantamina non deve essere somministrata in concomitanza con altri colinomimetici (quali ambenonio, donepezil, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina o pilocarpina per via sistemica). La galantamina può potenzialmente antagonizzare l’effetto dei farmaci anticolinergici. In caso di interruzione improvvisa di terapie anticolinergiche quali l’atropina, esiste un potenziale rischio di esacerbazione degli effetti della galantamina. Come atteso con i colinomimetici, è possibile un’interazione farmacodinamica con i farmaci che riducono in maniera significativa la frequenza cardiaca, quali digossina, beta bloccanti, alcuni agenti di blocco dei canali del calcio e l’amiodarone. Bisogna prestare attenzione con i farmaci potenzialmente in grado di causare torsione di punta. In questi casi bisogna considerare la possibilità di eseguire un ECG.

La galantamina, essendo un colinomimetico, può esagerare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l’anestesia, specialmente nei casi di deficit di pseudo colinesterasi.

Interazioni farmacocinetiche

Nell’eliminazione della galantamina intervengono percorsi metabolici multipli ed escrezione renale. La possibilità di interazioni clinicamente rilevanti è bassa. Tuttavia, il verificarsi di interazioni significative può assumere rilevanza clinica in singoli casi.

L’assunzione concomitante di cibo rallenta la velocità ma non influenza il grado di assorbimento di galantamina. Si raccomanda di assumere GALNORA con del cibo, per minimizzare gli effetti collaterali di tipo colinergico.

Altri farmaci che influenzano il metabolismo della galantamina

Studi formali di interazione con altri farmaci hanno mostrato un aumento nella biodisponibilità della galantamina pari a circa il 40% in caso di somministrazione concomitante di paroxetina (un potente inibitore del CYP2D6) e al 30% e 12% rispettivamente in caso di terapia concomitante con ketoconazolo ed eritromicina (entrambi inibitori del CYP3A4). Pertanto, all’inizio di un trattamento con potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio: chinidina, paroxetina o fluoxetina) o del CYP3A4 (ad esempio: ketoconazolo o ritonavir) i pazienti possono andare incontro ad un’aumentata incidenza di reazioni avverse di tipo colinergico, soprattutto nausea e vomito. In questi casi, sulla base della tollerabilità, si può considerare una riduzione della dose di mantenimento della galantamina (vedere paragrafo 4.2).

La memantina, un antagonista del recettore dell’N-metil-D- aspartato (NMDA), alla dose di 10 mg una volta al giorno per due giorni, seguita da una dose di 10 mg due volte al giorno per 12 giorni, non ha avuto alcun effetto sulla

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Effetto della galantamina sul metabolismo di altri farmaci

Dosi terapeutiche di galantamina pari a 24 mg/die non hanno avuto effetto sulla cinetica di digossina, sebbene possa esserci un’interazione farmacodinamica (v. anche interazioni farmacodinamiche).

Dosi terapeutiche di galantamina 24 mg/die non hanno avuto effetto sulla cinetica e sul tempo di protrombina del warfarin.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione alla galantamina in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il farmaco deve essere prescritto con cautela in caso di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la galantamina sia escreta nel latte materno e non sono stati condotti studi clinici in donne che allattano. Pertanto, le donne in terapia con galantamina non devono allattare.

Fertilità

Gli effetti della galantamina sulla fertilità non sono stati valutati.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La galantamina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I sintomi includono vertigini e sonnolenza, specialmente nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento.

4.8 effetti indesiderati

La tabella seguente riflette i dati ottenuti con galantamina in otto studi clinici, in doppio cieco controllati con placebo (N = 6,502), cinque studi clinici in aperto (n = 1,454) e da segnalazioni spontanee post-marketing

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate sono state nausea (21%) e vomito (11%). Si sono verificate principalmente durante i periodi di titolazione, nella maggior parte dei casi sono durate meno di una settimana e la maggioranza dei pazienti ha riportato un episodio. In questi casi può essere utile la prescrizione di medicinali antiemetici e un’adeguata assunzione di liquidi.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato contro placebo, il profilo di sicurezza del trattamento con capsule di galantamina a rilascio prolungato in monosomministra­zione giornaliera era simile nella frequenza e nelle caratteristiche a quello osservato con le compresse.

La frequenza è definita come:

– molto comune (≥1/10),

– comune (≥1/100,<1/10),

– non comune (≥1/1.000, <1/100),

– raro (≥1/10.000, <1/1000),

– molto raro (<1/10.000),

– non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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* Effetti correlati alla classe segnalati con farmaci inibitori dell’acetilco­linesterasi anti-demenza che includono convulsioni / crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

E’ previsto che i segni ed i sintomi in caso di significativo sovradosaggio di galantamina siano simili a quelli riscontrati in caso di sovradosaggio da altri colinomimetici. Questi effetti generalmente coinvolgono il sistema nervoso centrale, il sistema nervoso parasimpatico e la giunzione neuromuscolare. In aggiunta alla debolezza o fascicolazione muscolare, possono svilupparsi alcuni o tutti i segni di una crisi colinergica: grave nausea, vomito, crampi gastro-intestinali, salivazione, lacrimazione, minzione, defecazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, collasso e convulsioni. L’aumentata debolezza muscolare accompagnata da un’ipersecrezione tracheale e da broncospasmo può condurre alla compromissione delle vie aeree vitali.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di torsione di punta, prolungamento del QT, bradicardia, tachicardia ventricolare e breve perdita di coscienza in associazione a sovradosaggio accidentale di galantamina. In un caso nel quale la dose era conosciuta, erano state ingerite in un’unica giornata otto compresse da 4 mg (32 mg totali).

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Due ulteriori casi di ingestione accidentale di 32 mg (con nausea, vomito, secchezza delle fauci; nausea, vomito e dolore toracico sottosternale) ed uno di ingestione di 40 mg (con vomito), risoltisi completamente, hanno però reso necessaria una breve ospedalizzazione per osservazione. Un paziente con precedente storia di allucinazioni nei due anni precedenti, al quale erano stati prescritti 24 mg al giorno e che aveva ricevuto per errore 24 mg due volte al giorno per 34 giorni, ha sviluppato allucinazioni che hanno richiesto il ricovero.

Un altro paziente, cui erano stati prescritti 16 mg/die di soluzione orale, e che ha ingerito inavvertitamente 160 mg (40 ml) ha manifestato sudorazione, vomito, bradicardia, ed un’ora più tardi una condizione prossima alla sincope, che hanno richiesto il trattamento ospedaliero. I sintomi si sono risolti in 24 ore.

Trattamento

Come in ogni caso di sovradosaggio, devono essere istituite delle misure generali di supporto. Nei casi gravi, possono essere usati anticolinergici come l’atropina, in quanto antidoto generale ai colinomimetici. Si raccomanda una dose iniziale di 0,5–1 mg endovenosa, con dosi successive basate sulla risposta clinica.

Poiché le strategie per il trattamento del sovradosaggio sono in continua evoluzione, è consigliabile contattare un centro anti-veleni per stabilire quali sono le ultime raccomandazioni per il trattamento del sovradosaggio.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antidemenza – Anticolinesterasici Codice ATC: N06DA04.

Meccanismo di azione

La galantamina è un alcaloide terziario, inibitore selettivo, competitivo e reversibile dell’acetilco­linesterasi. In aggiunta, la galantamina aumenta l’azione intrinseca dell’acetilcolina sui recettori nicotinici, probabilmente legandosi ad un sito allosterico del recettore. Di conseguenza, si può ottenere un’aumentata attività nel sistema colinergico associata ad un miglioramento della funzione cognitiva nei pazienti con demenza di tipo Alzheimer.

Studi clinici

Galantamina è stata sviluppata originariamente sotto forma di compresse a rilascio immediato, da somministrare due volte al giorno. Le dosi di galantamina efficaci in questi studi clinici controllati contro placebo della durata di 5–6 mesi erano: 16, 24 e 32 mg al giorno. Tra queste, le dosi di 16 e 24 mg/die, stabilite come le migliori da un punto di vista del rapporto beneficio/rischio, sono le dosi di mantenimento raccomandate. L’efficacia della galantamina è stata dimostrata utilizzando parametri che valutano i 3 principali gruppi di sintomi della malattia ed una scala di valutazione globale: ADAS-Cog/11 (misura della funzione cognitiva basata sulla performance), DAD e ADCS-ADL-Inventory (misura delle normali attività quotidiane sia generali che strumentali), Neuropsychiatric Inventory (NPI, una scala che misura i disturbi comportamentali) ed infine CIBIC-plus (valutazione globale effettuata da un medico indipendente, basata su un’intervista clinica con il paziente ed il “caregiver”).

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L’efficacia delle capsule di galantamina a rilascio prolungato è stata valutata in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato contro placebo, denominato GAL-INT-10, utilizzando un aumento progressivo della dose in 4 settimane, con schema posologico flessibile di 16 mg o 24 mg/die, per una durata del trattamento di 6 mesi. Come braccio di controllo positivo è stato aggiunto compresse di galantamina a rilascio immediato (Gal-IR). L’efficacia è stata valutata utilizzando i punteggi all’ADAS-Cog/11 ed alla CIBIC-plus come criteri di efficacia co-primari, e quelli delle scale ADCS-ADL e NPI come end-point s secondari. Le capsule di galantamina a rilascio prolungato (Gal-PR) hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi ADAS-Cog/11 rispetto a placebo, ma non differivano in modo statisticamente significativo dal placebo per quanto riguardava il punteggio CIBIC-plus. I risultati del punteggio ADCS-ADL alla 26ma settimana risultavano migliori in modo statisticamente significativo rispetto a placebo.

Analisi combinata dei responders alla 26ma settimana, basata su un miglioramento di almeno 4 punti rispetto al basale all’ADAS-cog/11, Punteggio totale ADL invariato + migliorato (0) e nessun peggioramento nel punteggio CIBIC-plus (1–4). V. tabella seguente.

Demenza vascolare o morbo di Alzheimer con malattia cerebrovascolare

I risultati di uno studio in doppio cieco, controllato contro placebo, della durata di 26 settimane, nel quale sono stati inclusi pazienti con demenza vascolare e pazienti con malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare (“demenza mista”) indicano che l’effetto sintomatico della galantamina è mantenuto nei pazienti con malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare (vedere paragrafo 4.4).

In un’analisi post hoc per sottogruppi, non si è osservato un effetto statisticamente significativo nel gruppo di pazienti con sola demenza vascolare.

In un secondo studio controllato contro placebo della durata di 26 settimane in pazienti con probabile demenza vascolare, non è stato dimostrato un beneficio clinico del trattamento con galantamina.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La galantamina è un composto alcalino con una costante di ionizzazione (pKa 8,2). E’ leggermente lipofilico e presenta un coefficiente di partizione (Log P) tra n-ottanolo/soluzione tampone (pH 12) di 1,09. La solubilità in acqua (pH 6) è di 31 mg/ml. La galantamina possiede 3 centri chirali; l’enantiomero che si forma naturalmente è il S, R, S. La galantamina viene parzialmente metabolizzata da vari citocromi, soprattutto CYP2D6 e CYP3A4. Alcuni dei metaboliti formati durante la degradazione della galantamina hanno mostrato attività in vitro ma non hanno alcuna importanza in vivo.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta della galantamina è elevata: 88,5 ± 5,4%. Le capsule di galantamina a rilascio prolungato sono bioequivalenti alle compresse a rilascio immediato da assumere due volte al giorno, per quanto riguarda i valori

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC). di AUC 24 ore e Cmin.

Il valore Cmax viene raggiunto dopo 4,4 ore ed è inferiore del 24% circa rispetto a quello delle compresse. Il cibo non ha alcun effetto significativo sull’AUC delle capsule a rilascio prolungato. La Cmax risultava aumentata di circa il 12% ed il Tmax di circa 30 minuti quando la capsula veniva somministrata dopo aver assunto del cibo.

In ogni caso, si ritiene che questi cambiamenti possano difficilmente essere significativi da un punto di vista clinico.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione è di 175 l. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, 18%.

Biotrasformazione

Fino al 75 % della galantamina assunta viene eliminata dopo metabolizzazione. Studi in vitro indicano che il CYP2D6 è coinvolto nella formazione di O-desmetilgalantamina ed il CYP3A4 nella formazione di galantamina N-ossido. I livelli di escrezione della radioattività totale nelle urine e nelle feci non risultano differenti tra metabolizzatori lenti e rapidi riguardo al CYP2D6. La maggior parte della radioattività nel plasma di metabolizzatori lenti e rapidi è rappresentata da galantamina immodificata e dal suo coniugato glucuronide. Dopo somministrazione di una singola dose nessuno dei metaboliti attivi di galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina ed O-desmetil-norgalantamina) è stato rilevato in forma non coniugata nel plasma dei metabolizzatori lenti e rapidi. La norgalantamina è rilevabile nel plasma dei pazienti dopo dosi multiple, ma non rappresenta più del 10% dei livelli di galantamina. Studi in vitro indicano che il potenziale di inibizione della galantamina nei confronti delle principali forme di citocromi umani P450 è molto basso.

Eliminazione

La concentrazione plasmatica di galantamina diminuisce in maniera bi-esponenziale, con un’emivita terminale nell’ordine delle 8–10 ore nei soggetti sani. La clearance caratteristica dopo somministrazione orale nella popolazione target è pari a circa 200 mL/min con una variabilità interindividuale del 30%, come ricavato dall’analisi della popolazione con le compresse a rilascio immediato. Sette giorni dopo la somministrazione orale di una singola dose da 4 mg di ³H-galantamina, il 90–97% della radioattività si ritrova nelle urine ed il 2,2–6,3 % nelle feci. Dopo infusione endovenosa e somministrazione orale, il 18–22% della dose viene escreto come galantamina immodificata nelle urine in 24 ore, con una clearance renale di 68,4 ±22,0 ml/min, che rappresenta il 20–25% della clearance plasmatica totale.

Linearità della dose

La farmacocinetica delle capsule di galantamina a rilascio prolungato è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi studiato: 8–24 mg una volta al giorno nell’anziano e nel giovane.

I dati ottenuti da studi clinici condotti sui pazienti indicano che le concentrazioni plasmatiche di galantamina nei pazienti con malattia di Alzheimer sono maggiori del 30–40% rispetto a quelle nei giovani volontari sani, soprattutto a causa dell’età avanzata e della ridotta funzionalità renale. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance nelle donne è inferiore del 20% rispetto a quella negli uomini. La clearance di galantamina nei metabolizzatori lenti attraverso il CYP2D6 è inferiore del 25% circa rispetto ai metabolizzatori rapidi, ma non si osserva bimodalità nella popolazione. Pertanto, lo stato metabolico del paziente non è considerato clinicamente rilevante nella popolazione globale.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

L’eliminazione di galantamina diminuisce al diminuire della clearance della creatinina, come si è osservato in uno studio condotto su soggetti con insufficienza renale. Le concentrazioni plasmatiche minime e di picco non sono aumentate nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 9 ml/min, rispetto a quelle nei pazienti con Alzheimer. Pertanto, non è atteso un aumento negli eventi avversi, né sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

La farmacocinetica della galantamina nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh pari a 5–6) è paragonabile a quella nei soggetti sani. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato (punteggio Child-Pugh pari a 7–9), l’AUC e l’emivita di galantamina sono aumentate del 30% circa (vedere paragrafo 4.2).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Non è stata osservata alcuna apparente correlazione tra concentrazioni plasmatiche medie e parametri di efficacia (es: cambiamenti nelle scale ADAS-Cog11 e CIBIC-plus al 6° mese) negli ampi studi di fase III condotti con uno schema posologico di 12 e 16 mg 2 volte al giorno.

Le concentrazioni plasmatiche nei pazienti andati incontro a sincope erano all’interno dello stesso range rispetto a quelle degli altri pazienti trattati alla stessa dose.

L’incidenza di nausea è correlata a concentrazioni di picco plasmatiche più elevate (vedere paragrafo 4.5).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e potenziale cancerogenicità.

Gli studi di tossicità della riproduzione hanno mostrato un leggero ritardo nello sviluppo nei ratti e nei conigli, a dosi inferiori rispetto alla soglia di tossicità per le femmine in gravidanza.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della capsula a rilascio prolungato:

Sodio laurilsolfato

Copolimero ammonio metacrilato (tipo B)

Ipromellosa

Carbomeri

Idrossipropil­cellulosa

Magnesio stearato

Talco

Rivestimento della capsula da 8 mg :

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Inchiostro nero:

Gommalacca

Glicole propilenico

Soluzione concentrata di ammoniaca

Ferro ossido nero (E172)

Idrossido di potassio

Rivestimento della capsula da 16 mg e 24 mg :

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Inchiostro nero:

Gommalacca

Glicole propilenico

Soluzione concentrata di ammoniaca

Ferro ossido nero (E172)

Idrossido di potassio

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Blister OPA/Al/PVC+Al

2 anni

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Blister PVC/PE/PVDC+Al 3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (OPA/Allumini­o/PVC+Alluminio o PVC/PE/PVDC­+Alluminio) da 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 e 100 capsule rigide a rilascio prolungato, contenuti in una scatola.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 0398890 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-10 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889023 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-14 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889035 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-28 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889047 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-30 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889050 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-56 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889062 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-60 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889074 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-84 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889086 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-90 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889098 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-100 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889112 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-10 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889124 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-14 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889136 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-28 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889148 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889151 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-56 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889163 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-60 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889175 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-84 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889187 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889199 – 8mg capsule rigide a rilascio prolungato-100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889201 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-10 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889213 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-14 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889225 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-28 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889237 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-30 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889249 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-56 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889252 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-60 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889264 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-84 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889276 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-90 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889288 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-100 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al

AIC n. 039889290 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-10 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889302 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-14 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889314 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-28 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 039889326 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

AIC n. 039889338 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-56 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889340 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-60 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889353 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-84 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889365 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889377 – 16mg capsule rigide a rilascio prolungato-100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889403 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-10 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al AIC n. 039889415 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-14 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al AIC n. 039889427 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-28 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al AIC n. 039889439 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-30 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al AIC n. 039889441 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-56 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al AIC n. 039889454 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-60 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al AIC n. 039889466 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-84 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al AIC n. 039889478 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-90 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al AIC n. 039889480 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-100 capsule in blister OPA/AL/PVC/Al AIC n. 039889492 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-14 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889504 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-28 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889516 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889528 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-56 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889530 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-60 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889542 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-84 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889555 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889567 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 039889579 – 24mg capsule rigide a rilascio prolungato-10 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29/11/2011

Data dell’ultimo rinnovo: