FOSINOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Fosinopril/Idro­clorotiazide Teva 20 mg/12,5 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene fosinopril sodico 20 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.

Eccipiente con effetti noti :

Ogni compressa contiene 210,7 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Compresse color pesca screziato a forma di capsula, su un lato divise da una linea e recanti la cifra „9“ incisa da una parte della linea e „3“ dall’altra, e sull’altro lato recanti incisa la cifra „7344“.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Fosinopril sodico/Idroclo­rotiazide Teva 20/12,5 mg è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti che abbiano risposto in modo inadeguato al trattamento con fosinopril in monoterapia.

Questa dose fissa può anche sostituire la combinazione di 20 mg di fosinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide in pazienti in terapia stabilizzata con i singoli principi attivi somministrati come farmaci distinti con il medesimo rapporto.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Questa combinazione in dose fissa non è adatta alla terapia iniziale.

Si consiglia l’aggiustamento della singola dose con i monocomponenti. Se clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla terapia di associazione.

Posologia

Adulti

La dose consueta è una compressa di Fosinopril /Idroclorotiazide Teva 20/12,5 mg una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario adeguare la dose consueta.

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Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina > 30 ml/min e < 80 ml/min) l’ aggiustamento della dose deve essere effettuato con particolare cautela e prima dell’impiego della combinazione fissa si consiglia l’aggiustamento della dose con i monocomponenti. Fosinopril sodico/Idroclo­rotiazide Teva 20/12,5 mg è controindicato per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti Anziani

Per i pazienti anziani non è necessario un regime posologico differente.

Popolazione pediatrica

Fosinopril/idro­clorotiazide è sconsigliato per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni per mancanza di dati relativi a sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4.4).

Metodo di somministrazione

Uso Orale.

Le compresse devono essere assunte intere con una quantità sufficiente di liquido (es. un bicchiere d’acqua).

4.3 controindicazioni

Fosinopril

– Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi altro ACE inibitore o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitori.

– Angioedema ereditario o idiopatico.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– L'uso concomitante di Fosinopril/Idro­clorotiazide Teva 20/12,5 mg con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Idroclorotiazide

– Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi derivato di sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

– Grave compromissione epatica/encefa­lopatia epatica.

Le reazioni di ipersensibilità sono più probabili in pazienti con storia di allergia o asma bronchiale. Fosinopril sodico/idroclo­rotiazide è anche controindicato nei pazienti anurici.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Fosinopril

Ipotensione sintomatica

E’ stata raramente osservata ipotensione sintomatica nei pazienti affetti da ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi trattati con fosinopril, l’ipotensione si verifica più rapidamente se il paziente ha subito una deplezione di volume (ad es. in seguito a terapia diuretica, restrizione salina nella dieta, dialisi, diarrea o vomito) o in caso di evidenza di grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). È stata osservata ipotensione sintomatica nei pazienti con insufficienza cardiaca accompagnata o meno da compromissione renale correlata. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con o senza insufficienza renale associata, la terapia con inibitori ACE può causare ipotensione eccessiva, talora associata a oliguria, azotemia e raramente insufficienza renale acuta e morte. Il rischio è maggiore nei pazienti che presentano insufficienza cardiaca grave, come

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risulta dall’uso di dosi elevate di diuretici dell’ansa, iponatremia o compromissione della funzionalità renale. In questi pazienti, la terapia con fosinopril/idro­clorotiazide deve essere instaurata sotto attenta sorveglianza medica. I pazienti devono essere seguiti nel corso delle prime due settimane di trattamento ed in occasione degli incrementi della dose. Simili considerazioni si riferiscono anche a pazienti affetti da cardiopatie ischemiche o malattie cerebrovascolari, in cui una considerevole diminuzione della pressione potrebbe causare l’insorgenza di infarto miocardico o di un accidente cerebrovascolare.

Se si verificasse ipotensione, si deve porre il paziente in posizione supina e praticare un’infusione endovenosa di normale soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione all’impiego di ulteriori dosi che possono essere solitamente somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa sia aumentata dopo espansione della volemia.

In alcuni pazienti con pressione arteriosa normale o bassa affetti da insufficienza cardiaca, il trattamento con fosinopril può causare un’ulteriore riduzione della pressione sistemica. Si tratta, tuttavia, di un effetto previsto e di solito non è necessario interrompere la terapia. Se l’ipotensione è sintomatica, può essere necessario ridurre il dosaggio di fosinopril o interrompere del tutto il trattamento.

Stenosi dell’aorta e della valvola mitralica /cardiomiopatia ipertrofica

Come avviene con altri ACE inibitori, fosinopril deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica e condizioni di ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, come ad esempio stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Compromissione della funzionalità renale

Vedere paragrafi 4.2 e 4.3.

Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone di fosinopril, alterazioni della funzione renale possono insorgere in soggetti sensibili.

In pazienti affetti da insufficienza cardiaca , l’ipotensione che si verifica dopo l’inizio del trattamento con ACE inibitori può condurre a un ulteriore deterioramento della funzionalità renale. In simili casi è stata segnalata insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi arteriosa renale bilaterale o stenosi arteriosa di un solo rene , che sono stati trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, si sono riscontrati aumenti dei livelli di uremia nel sangue e di creatinina nel siero solitamente reversibili in seguito all’interruzione della terapia. Questo rischio è particolarmente elevato in pazienti che presentano insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare vi è un rischio maggiore di grave ipotensione e insufficienza renale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con dosi ridotte e con un aggiustamento della dose accurata. Poiché il trattamento con i diuretici può contribuire alla manifestazione delle condizioni summenzionate, la terapia diuretica deve essere interrotta e la funzionalità renale monitorata durante le prime settimane di trattamento con fosinopril.

Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato un aumento dei livelli di urea ematica e di creatinina nel siero, solitamente limitato e transitorio, in particolare quando il trattamento con fosinopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. È più probabile che questo accada in pazienti che presentano disturbi renovascolari preesistenti. Può essere necessario ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento con il diuretico e/o fosinopril.

Pazienti sottoposti a trapianto di rene

Poiché non vi sono esperienze correlate all’impiego di fosinopril in pazienti recentemente sottoposti a

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trapianto di rene, la somministrazione di fosinopril a questo gruppo di pazienti è sconsigliata.

Ipersensibilità/an­gioedema

Angioedema della testa e del collo

L’angioedema del viso, arti, labbra, lingua, glottide e/o laringe è stato segnalato in rari casi in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, fosinopril compreso. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, l’uso di fosinopril deve essere immediatamente interrotto, devono essere prese misure adeguate e il paziente deve essere attentamente monitorato finché sia stata accertata la completa scomparsa dei sintomi. Anche nei casi in cui si manifesti il solo gonfiore della lingua (senza effetti negativi sulla respirazione), può essere necessario mantenere i pazienti sotto osservazione per un periodo più prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può rivelarsi inadeguato.

Sono stati segnalati casi fatali molto rari come conseguenza di angioedema in relazione a edema della laringe o della lingua. Tuttavia, nei pazienti con un coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe è molto probabile che si verifichi ostruzione delle vie respiratorie, in particolare nei pazienti sottoposti in precedenza a intervento chirurgico alle vie respiratorie. In questo caso deve essere immediatamente praticato un intervento di pronto soccorso (che può implicare la somministrazione di adrenalina e/o il tentativo di mantenere aperte le vie aeree). Il paziente deve restare sotto stretto controllo medico finché non si sia verificata una completa e durevole regressione dei sintomi.

E’ stato osservato un tasso maggiore di angioedema dovuto agli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina nei pazienti di colore rispetto ai soggetti di altre razze.

Come accade con altri ACE inibitori, l’effetto antipertensivo di fosinopril può essere ridotto nei pazienti di colore rispetto ai soggetti di altre razze, probabilmente a causa dell’elevato tasso di persone con un livello di renina ridotto nella popolazione di colore ipertesa.

I pazienti con un’ anamnesi di angioedema non correlata alla somministrazione di un ACE inibitore possono presentare un rischio maggiore di sviluppare un angioedema durante l’utilizzo di un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Angioedema intestinale

Nei pazienti in trattamento con ACE inibitori è stato riportato raramente angioedema intestinale.

Questi pazienti si presentavano con dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c'era storia di angioedema del viso e i livelli di esterasi C-1 erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato tramite TAC addominale o ultrasuoni, o con la chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

Reazioni anafilattiche in pazienti emodializzati

Sono state riscontrate reazioni anafilattiche in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per esempio AN 69) e trattati in concomitanza con un ACE inibitore. In tali pazienti si deve considerare l’opportunità di usare un diverso tipo di membrana per dialisi o somministrare un diverso anti-ipertensivo.

Reazioni anafilattoidi durante l'esposizione a membrane ad alto flusso per dialisi/aferesi delle lipoproteine ad alto flusso:

Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti emodializzati con membrane per dialisi ad alto flusso durante la terapia con un ACE inibitore.

Reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali si sono verificate in rari casi in pazienti che hanno assunto ACE inibitori durante LDL aferesi con assorbimento di destrano solfato. In questi pazienti, si deve prendere in considerazione l'utilizzo di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di farmaci. È stato possibile prevenire queste reazioni anafilattiche interrompendo temporaneamente il

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trattamento con ACE inibitore prima di iniziare ciascuna sessione di aferesi.

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizza­zione

I pazienti cui siano stati somministrati ACE inibitori durante un ciclo di desensibilizzazione (per esempio, veleno di imenotteri) hanno manifestato reazioni anafilattoidi. È stato possibile prevenire queste reazioni nello stesso gruppo di pazienti interrompendo temporaneamente la somministrazione di ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a una nuova involontaria somministrazione del farmaco. Perciò, è necessario esercitare cautela nei pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti a tali procedure di desensibilizza­zione.

Insufficienza epatica

Raramente gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo responsabile di tale sindrome non è noto. I pazienti cui siano stati somministrati gli ACE inibitori e che in seguito sviluppano ittero o un aumento marcato degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione di ACE inibitori e iniziare l’appropriato trattamento medico di follow-up.

In pazienti con funzione epatica compromessa si possono avere concentrazioni plasmatiche elevate di fosinopril. In uno studio condotto su pazienti con cirrosi alcolica o biliare, la clearance corporea apparente totale del fosinoprilato si è ridotta e l'AUC plasmatica è circa raddoppiata.

Neutropenia/A­granulocitosi

In pazienti trattati con ACE inibitori si sono riscontrate neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia, anemia e depressione del midollo osseo. Questo si verifica più frequentemente in pazienti con danno renale, specialmente se hanno anche una malattia vascolare del collagene come lupus eritematoso sistemico o sclerodermia. La neutropenia si verifica in rari casi nei pazienti che presentano una funzionalità renale normale e non manifestano segni di altre complicazioni. La neutropenia e l’agranulocitosi si risolvono in seguito a sospensione del trattamento con ACE inibitori. Fosinopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con collagenopatia vascolare, in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide o che presentino un insieme di questi fattori complicanti, specialmente nel caso in cui vi sia evidenza di una preesistente insufficienza renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato serie infezioni che, in alcuni casi, non hanno risposto alla terapia intensiva con antibiotici. Se fosinopril è usato per pazienti di questo tipo, si consiglia di monitorare la conta dei globuli bianchi e di consigliare al paziente di segnalare qualsiasi sintomo possa indicare un’infezione.

Tosse

È stato segnalato l’insorgere di tosse in seguito all’uso degli ACE inibitori. Si tratta tipicamente di una tosse non produttiva e persistente, che si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata nell’ambito della diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/Anes­tesia

Nei pazienti che devono essere sottoposti a un intervento chirurgico importante o ad anestesia con agenti ipotensivi, fosinopril può bloccare la formazione di angiotensina II in seguito al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione a causa di tale meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia.

Iperkaliemia

L'iperkaliemia può verificarsi durante il trattamento con un ACE inibitore. Tra i pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia sono compresi quelli con insufficienza renale, diabete mellito, ipoaldosteronismo o quelli che stanno usando diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o nei pazienti che stanno assumendo altri prodotti medicinali che sono stati associati con aumenti del potassio sierico (ad esempio eparina, co-trimossazolo noto

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anche come trimetoprim/sul­fametossazolo). Se l’uso concomitante dei summenzionati prodotti è considerato necessario, si raccomanda un periodico monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo della glicemia deve essere attentamente monitorato nel primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore.

Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Morbidità e mortalità fetale / neonatale

La somministrazione di ACE–inibitori durante la gravidanza può causare danno e perfino morte del feto.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Idroclorotiazide

Compromissione della funzionalità renale

I tiazidi possono accelerare l’insorgenza di azotemia in pazienti con patologie epatiche. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono manifestare gli effetti cumulativi del farmaco. Se si verifica insufficienza renale progressiva caratterizzata da un aumento dei livelli di azoto non proteico, è necessaria un’attenta valutazione del trattamento ed è opportuno prendere in considerazione l’interruzione della terapia con diuretici (vedere paragrafo 4.3 ).

Compromissione della funzionalità epatica

I tiazidi devono essere usati con cautela in pazienti con disfunzione epatica o epatopatia progressiva, poiché lievi fluttuazioni dell’equilibrio di fluidi ed elettroliti possono indurre coma epatico (vedere paragrafo 4.3 ).

Disordini metabolici ed effetti endocrini

La terapia con tiazidi può ridurre la tolleranza al glucosio. Nei diabetici, può essere necessaria la regolazione del dosaggio dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali. Durante il trattamento con tiazide si può manifestare diabete mellito latente.

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La terapia con diuretici tiazidici è associata a livelli elevati di colesterolo e trigliceridi. Iperuricemia o gotta conclamata si possono presentare in alcuni pazienti trattati con diuretici tiazidici.

Disturbi dell’equilibrio elettrolitico

Come avviene per qualsiasi paziente trattato con diuretici, gli elettroliti nel siero devono essere misurati a intervalli regolari.

I tiazidi, incluso idroclorotiazide, possono causare squilibrio dei fluidi e degli elettroliti (ipokalemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I pazienti devono essere osservati periodicamente per segni clinici o sintomi di squilibrio idroelettrolitico. Segni indicatori dello squilibrio di fluidi ed elettroliti sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, mialgia o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali (come ad esempio nausea e vomito).

Sebbene l’ipokaliemia si possa sviluppare in seguito all’uso di diuretici tiazidici, l’uso concomitante di fosinopril può favorirne la diminuzione attraverso ipokaliemia indotta da diuretici. L'effetto netto di fosinopril sodico e idroclorotiazide può essere quello di innalzare, ridurre o lasciare il potassio sierico invariato. La carenza di cloruro è generalmente moderata e di solito non necessita un trattamento. Il rischio di ipokaliemia è maggiore per i pazienti con cirrosi epatica, pazienti con una diuresi rapida, pazienti per i quali l’assunzione orale di elettroliti è inadeguata, e pazienti trattati in concomitanza con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

Durante la stagione calda, nei pazienti edematosi si può verificare iponatriemia. La carenza di cloruro è generalmente lieve e non necessita trattamento.

I tiazidi possono ridurre l’escrezione di calcio attraverso le urine e possono determinare a intervalli un lieve incremento del calcio nel siero, anche in assenza di disturbi del metabolismo del calcio accertati. L’ipercalcemia conclamata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. In alcuni pazienti sottoposti ad una terapia prolungata con le tiazidi sono stati osservati cambiamenti patologici della ghiandola paratiroidea, con ipercalcemia ed ipofosfatemia. Non sono state osservate complicazioni più severe di iperparatiroidismo, come nefrolitiasi, riassorbimento osseo, ed ulcera peptica. Il trattamento con tiazidi deve essere interrotto prima di effettuare i test sulla funzionalità paratiroidea. E’ stato dimostrato che i tiazidi aumentano l’escrezione renale di magnesio; ciò può provocare ipomagnesemia.

Reazioni di fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si consiglia di interrompere il trattamento.

Se fosse necessario risomministrare il diuretico si raccomanda di proteggere le parti esposte dai raggi solari o dai raggi artificiali UVA.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali

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lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Sultopride

La combinazione di sultopride e fosinopril/idro­clorotiazide è, generalmente, sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).

Test anti-doping

L’idroclorotiazide presente in questo farmaco può produrre un falso esito positivo nei test anti-doping.

Altro

Si possono manifestare reazioni di ipersensibilità in pazienti con o senza anamnesi clinica di asma bronchiale o allergico. È stata segnalata la possibilità che insorga lupus eritematoso sistemico, o sia esacerbato.

I tiazidici possono potenziare l'azione dei farmaci antipertensivi. Inoltre, gli effetti antipertensivi dei diuretici tiazidici possono essere potenziati nel paziente sottoposto a simpaticectomia.

Fosinopril/idro­clorotiazide

Ipotensione e alterazioni dell’equilibrio fluidi/elettroliti

A volte si può manifestare ipotensione sintomatica in seguito all’assunzione della prima dose di fosinopril/idro­clorotiazide. Nei pazienti ipertesi, il rischio di ipotensione è maggiore in presenza di squilibrio di fluidi e di elettroliti (come ad esempio deplezione di volume, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia o ipokalemia) che può insorgere in seguito a terapia diuretica, dieta iposodica o dialisi, o durante diarrea o vomito concomitanti. Gli elettroliti sierici in tali pazienti devono essere misurati seguendo una tempistica prestabilita.

L’inizio del trattamento e l’adattamento del dosaggio devono essere effettuati sotto stretta supervisione medica in pazienti che evidenziano maggiori probabilità di sviluppare un’ipotensione sintomatica.

È necessario prestare particolare attenzione nel trattamento di pazienti affetti da cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare, poiché un calo eccezionale di pressione arteriosa può causare infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare.

In caso di grave ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione supina e deve essere somministrata un’infusione endovenosa di soluzione salina fisiologica. Una reazione ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi. Quando la volemia e la pressione arteriosa saranno state efficacemente ripristinate, sarà probabilmente possibile riprendere il trattamento a un dosaggio ridotto o semplicemente proseguire la terapia con uno solo dei due componenti.

Così come per altri vasodilatatori, è necessario usare cautela nella somministrazione di fosinopril/idro­clorotiazide a pazienti che presentano stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Compromissione della funzionalità renale

I tiazidi sono inefficaci per i pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (in altre parole, insufficienza renale moderata o grave) (vedere paragrafo 4.3). Fosinopril/idro­clorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con una clearance della creatinina di 30–80 ml/minuto finché risulti evidente, dall’adattamento del dosaggio dei singoli componenti che è necessaria la somministrazione delle dosi previste dalla preparazione in combinazione.

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Alcuni pazienti che presentavano un chiaro, pre-esistente disturbo renovascolare hanno sviluppato un lieve e transitorio incremento del contenuto di urea ematica e creatinina sierica in seguito alla somministrazione concomitante di fosinopril e di un diuretico. Questo effetto è più probabile nei pazienti con danno renale preesistente. Se ciò si verifica durante il trattamento con fosinopril/idro­clorotiazide, il trattamento deve essere interrotto. Può essere possibile il ripristino del trattamento a un dosaggio ridotto, o un ricorso alla monoterapia, se appropriata.

Rischio di ipokalemia

La combinazione di un ACE inibitore e di un diuretico non risparmiatore di potassio non preclude la possibilità di ipokalemia, in particolare nei pazienti diabetici o che presentano compromissione renale. È necessario effettuare un regolare controllo dei livelli di potassio nel plasma.

Neutropenia/A­granulocitosi

La somministrazione della combinazione a dose fissa di fosinopril e idroclorotiazide deve essere interrotta in caso di neutropenia accertata o sospetta (neutrofili inferiori a 1.000/mm3).

Litio

La combinazione di litio e fosinopril/idro­clorotiazide è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Fosinopril/idro­clorotiazide è sconsigliato per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni per mancanza di dati relativi a sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4.4).

Uso geriatrico

Nei pazienti trattati con fosinopril/idro­clorotiazide in studi clinici, il 20% erano di età compresa fra 65 e 75 anni. Non sono state osservate differenze generali di efficacia o sicurezza in questi pazienti e in pazienti più giovani; tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni individui più anziani.

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono state segnalate le seguenti interazioni tra fosinopril, altri ACE inibitori o prodotti che contengono idroclorotiazide.

Fosinopril

Associazioni sconsigliate:

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, surrogati del sale contenenti potassio, o altri medicinali associati ad incremento di potassio nel siero (ad es. eparina) (vedere paragrafo 4.4). Sebbene nel corso di studi clinici il potassio sierico solitamente sia rimasto entro valori normali, in alcuni pazienti si è manifestata iperkaliemia. Fattori di rischio per lo sviluppo di iperkalemia includono insufficienza renale, diabete mellito e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o surrogati del sale contenenti potassio o altri medicinali associati ad aumento del potassio sierico ( ad es. eparina). L’uso dei prodotti summenzionati, in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa, può determinare un significativo aumento del potassio sierico.

Se è indicato l'uso concomitante di fosinopril sodico/idroclo­rotiazide e di tali agenti, devono essere somministrati con cautela e il potassio sierico del paziente deve essere monitorato frequentemente.

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Se il fosinopril sodico viene somministrato con un diuretico non risparmiatore di potassio, i livelli di ipokaliemia indotta da diuretici possono essere migliorati.

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Diuretici

Se viene aggiunto un diuretico al trattamento di un paziente che sta assumendo fosinopril sodico, l’effetto anti-ipertensivo è generalmente additivo.

I pazienti che stanno già assumendo diuretici, e in particolare quelli per i quali la terapia con diuretici è stata istituita recentemente, possono avvertire in qualche caso un eccessivo calo di pressione arteriosa in seguito all’aggiunta di fosinopril sodico. La possibilità di insorgenza di ipotensione sintomatica in concomitanza al trattamento con fosinopril sodico può essere ridotta al minimo iniziando la terapia e regolando il dosaggio sotto attenta supervisione medica (vedere paragrafo 4.4).

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e di antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) possa aumentare l’effetto ipoglicemizzante con conseguente rischio di ipoglicemia. Il fenomeno è parso più frequente nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con compromissione renale.

Associazioni da prendere in considerazione:

Agenti alpha-bloccanti

L’uso concomitante di agenti alpha-bloccanti può aumentare gli effetti antiipertensivi di captopril e aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Altri agenti anti-ipertensivi

L’associazione con altri agenti antiipertensivi quali ad esempio beta-bloccanti, metildopa, calcioantagonisti, e diuretici può incrementare l’efficacia antiipertensiva. L’impiego concomitante di gliceril trinitrato ed altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) compreso acido acetilsalicilico > 300 mg/die La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto anti-ipertensivo dell’ACE-inibitore.

L’uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumento dei livelli di potassio sierico e causare un deterioramento della funzione renale.

Questi effetti sono di solito reversibili. Raramente si può verificare insufficienza renale acuta soprattutto nei pazienti con funzionale renale compromessa come ad esempio gli anziani o i pazienti reidratati.

Cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo)

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

Sali d’oro

Sono state riportate più frequentemente reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione comprendenti vampate di calore, nausea, vertigini e ipotensione che possono essere molto gravi) a seguito di iniezione di sali d’oro (per esempio, sodio aurotiomalato) in pazienti in trattamento con un ACE-inibitore.

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Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, betabloccanti, nitrati

Fosinopril sodico può essere assunto in concomitanza con acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.

Immunosoppressori, citostatici, corticosteroidi sistemici o procainamide, allopurinolo

È opportuno evitare l’associazione di fosinopril sodico con farmaci immunosoppressori e/o prodotti medicinali che possono causare leucopenia.

Alcool

L’alcool potenzia gli effetti ipotensivi di fosinopril sodico.

Inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi

Gli antiacidi (ad es. idrossido di alluminio, idrossido di magnesio, simeticone) possono compromettere l’assorbimento di fosinopril sodico, pertanto la somministrazione dei due prodotti medicinali deve essere effettuata a distanza di almeno 2 ore.

Interazioni con gli esami di laboratorio

Fosinopril sodico può falsare il risultato della misurazione dei livelli sierici di digossina, dando un risultato inferiore a quello reale, con test diagnostici che impiegano il metodo di assorbimento del carbone (kit Digi-Tab RIA  per digossina). Al loro posto possono essere usati altri kit che utilizzano provette ricoperte con anticorpi.

Si raccomanda di sospendere il trattamento con fosinopril sodico alcuni giorni prima di sottoporsi a test paratiroidei.

Idroclorotiazide

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Agenti associati alle torsioni di punta (antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide), agenti antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, sotalolo) alcuni neurolettici (cloropromazina, levomepromazina, ciamemazina, tioridazina, trifluoperazina) benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride) butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo),altri neurolettici (pimozide), altre sostanze come ad esempio bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina IV, metadone).

A causa del rischio di ipokalemia, è necessario usare cautela quando si somministra idroclorotiazide in concomitanza ad agenti associati a torsioni di punta (per esempio, alcuni antipsicotici e altri agenti che notoriamente inducono torsioni di punta).

Altri agenti ipokalemici: Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti

Idroclorotiazide può causare disturbi dell’equilibrio degli elettroliti, in particolare ipokalemia.

Glicosidi digitalici

Aumento del rischio di intossicazione da digitale accompagnato da ipokalemia indotta da tiazide.

Metformina

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L’acidosi lattica indotta da metformina può essere innescata dalla possibile compromissione della funzionalità renale indotta da diuretici, in particolare diuretici dell’ansa. Metformina non deve essere usata quando i livelli di creatinina sono superiori a 15 mg/l (135 micromol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nella donna.

Mezzo di contrasto iodato

Aumento del rischio di insufficienza renale acuta, in particolare se vengono usate dosi elevate di mezzo di contrasto iodato in pazienti disidratati conseguentemente all’uso di diuretici.

Carbamazepina

Rischio di iponatriemia sintomatica. Si richiede il monitoraggio clinico e biologico.

Associazioni da prendere in considerazione:

Alcool, barbiturici o narcotici

Si può verificare un aumento dell’ipotensione ortostatica indotta da diuretici tiazidici.

Farmaci utilizzati durante interventi chirurgici

Gli effetti di miorilassanti non depolarizzanti, pre-anestetici e anestetici utilizzati in chirurgia (per es. tubocurarina cloruro e gallamina triiodoetilato) possono essere potenziati dall’idrocloro­tiazide; possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio. Squilibri dei liquidi e degli elettroliti devono essere monitorati e corretti prima di un intervento chirurgico, se possibile. Deve essere usata cautela nei pazienti trattati con fosinopril sodico/idroclo­rotiazide e amine pressorie (ad esempio noradrenalina) che si sottopongono a un intervento chirurgico. Pre-anestetici e agenti anestetici devono essere somministrati a dosaggio ridotto, e, se possibile, la terapia con idroclorotiazide deve essere interrotta una settimana prima di un intervento chirurgico.

Farmaci antigotta

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antigotta, dal momento che l'idroclorotiazide tende ad innalzare il livello dell'acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone.

Sali di calcio

La presenza di livelli elevati di calcio nel siero determinata da diminuzione dell’escrezione può essere osservata in seguito a somministrazione concomitante di diuretici tiazidici. Se il calcio deve essere prescritto, i livelli di calcio nel siero devono essere monitorati e il dosaggio del calcio deve essere adeguato.

Resina di colestiramina e colestipolo

Possono diminuire o ritardare l’assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4–6 ore dopo l’assunzione di questi agenti.

Miorilassanti non-depolarizzanti (per esempio, tubocurarina) Possibile intensificazione della risposta ai miorilassanti.

Altri agenti antiipertensivi

La componente tiazidica del fosinopril sodico/idroclo­rotiazide può potenziare le azioni di altri farmaci antipertensivi, in particolare i farmaci bloccanti adrenergici gangliari o periferici. L’ idroclorotiazide può interagire con il diazossido; i livelli di glucosio nel sangue, i livelli di acido urico sierico e la pressione sanguigna devono essere monitorati.

Fosinopril/idro­clorotiazide

Associazioni sconsigliate:

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Litio

Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e di episodi di tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e di ACE inibitori. L’impiego concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità indotta da litio e incrementare ulteriormente il rischio già aumentato tossicità associata all’uso di ACE inibitori. Si sconsiglia l’impiego di fosinopril in associazione con il litio, ma se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico > 3 g/die

La somministrazione cronica di FANS può ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE inibitori. I FANS e gli ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento dei livelli sierici di potassio e possono determinare un peggioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono di solito reversibili.

Raramente può verificarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale come gli anziani o i soggetti disidratati.

Baclofene

Aumentato effetto antiipertensivo.

Trimetoprim

L’impiego concomitante di ACE inibitori e tiazidi con trimetoprim aumenta il rischio di iperkalemia.

Associazioni da prendere in considerazione:

Amifostina

Aumentato effetto antiipertensivo.

Antidepressivi triciclici/An­tipsicotici/A­nestetici

L’impiego concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE inibitori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentoace-inibitori

L’uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si

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raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico dell’idrocloro­tiazide il suo uso durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali quali ittero, disturbi dell’equilibrio degli elettroliti e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere somministrata in caso di edema gestazionale, ipertensione gestazionale o pre-eclampsia a causa del rischio di ipovolemia e ipoperfusione placentare senza beneficio sul decorso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzata in caso di ipertensione essenziale in donne gravide ad eccezione di rari casi nei quali non esistono alternative terapeutiche.

Fosinopril

Poiché sono disponibili solo dati molto limitati riguardanti l’uso di fosinopril durante l’allattamento, Fosinopril Idroclorotiazide Teva 20 mg/12,5 mg non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide viene escreta in piccole quantità nel latte materno. Le tiazidi ad alte dosi, causano una diuresi intensa, possono inibire la produzione di latte. L’uso di Fosinopril Idroclorotiazide Teva 20 mg/12,5 mg durante l’allattamento non è raccomandato. Se Fosinopril Idroclorotiazide Teva 20 mg/12,5 mg viene utilizzata durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute più basse possibili.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sebbene non siano previsti effetti diretti di fosinopril/idro­clorotiazide, reazioni avverse quali ipotensione, capogiri e vertigini possono interferire con la guida o l’uso di macchinari.

Ciò avviene in particolare all’inizio del trattamento, quando si aumenta il dosaggio, nel passaggio da altre preparazioni e in caso di uso concomitante di alcool, a seconda della sensibilità del paziente.

4.8 effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito è definita in modo convenzionale come segue: Molto comuni ≥ 1/10

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Fosinopril

Infezioni e infestazioni

Patologie del sistema emolinfopoietico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Disturbi psichiatrici

Patologie del sistema nervoso

Patologie dell’occhio

Non comuni: Disturbi visivi

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comuni: Dolore all’orecchio, tinnito, vertigine

Patologie cardiache

Non comuni: Angina pectoris, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, palpitazioni, arresto cardiaco, disturbi del ritmo, disturbi della conduzione

Patologie vascolari

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Patologie gastrointestinali

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Rari:

Molto rari:

Non nota:

Lesioni orali, pancreatite, lingua tumefatta, distensione dell’addome, disfagia

Angioedema intestinale, (sub) ileo

Dolore addominale, dispepsia, gastrite, esofagite

Patologie epatobiliari

Rari: Epatite

Molto rari: Insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: Eruzione cutanea, angioedema, dermatite

Non comuni: Iperidrosi, prurito, orticaria

Rari: Ecchimosi

Non nota: Sindrome di Stevens-Johnson

È stato segnalato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: si possono verificare febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, test positivo agli anticorpi antinucleari (ANA), velocità di eritrosedimen­tazione elevata (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: Dolore muscoloscheletrico

Non comuni: Mialgia

Rari: Artrite

Patologie renali e urinarie

Non comuni: Insufficienza renale, proteinuria

Rari: Disturbi alla prostata

Molto rari: Insufficienza renale acuta

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comuni: Disfunzione sessuale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: Dolore toracico (non di origine cardiaca), debolezza, stanchezza

Non comuni: Febbre, edema periferico, morte improvvisa, dolore toracico

Rari: Debolezza a una delle estremità

Esami diagnostici

Comuni: Aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina, aumento di LDH, aumento

delle transaminasi

Non comuni: Aumento ponderale, aumento dell’urea ematica, aumento della creatinina sierica, iperkaliemia

Rari: Lieve aumento dell’emoglobina, iponatremia

Non nota: Calcio ematico anormale, magnesio ematico anormale

Negli studi clinici con fosinopril, l'incidenza di effetti indesiderati non differiva fra i pazienti anziani (di età superiore ai 65 anni) e i pazienti più giovani.

Idroclorotiazide

La frequenza di tutte le reazioni avverse elencate di seguito è: Non nota

Infezioni ed infestazioni

Scialoadenite

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Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Frequenza “non nota”: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Leucopenia, neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione midollare

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anoressia, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia e ipokaliemia), aumenti di colesterolo e trigliceridi, ipokaliemia, alcalosi ipocloremica

Disturbi psichiatrici

Irrequietezza, depressione, disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso

Perdita di appetito, parestesia, sensazione di mancamento

Patologie dell’occhio

Xantopsia, visione offuscata transitoria

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Vertigine

Patologie cardiache

Ipotensione posturale, aritmie cardiache

Patologie vascolari

Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea )

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Sofferenza respiratoria (inclusa polmonite e edema polmonare)

Patologie gastrointestinali

Irritazione gastrica, diarrea, stipsi, pancreatite

Patologie epatobiliari

Ittero (ittero colestatico intraepatico)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazioni di fotosensibilità, eruzione cutanea, reazioni cutanee simili a lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo, orticaria, reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica, porpora

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Spasmi muscolari

Patologie renali e urinarie

Disfunzione renale, nefrite interstiziale, pollachiuria, disuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Febbre, debolezza

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili dati specifici relativi al trattamento di sovradosaggio con fosinopril/idro­clorotiazide. Il trattamento è sintomatico e di sostegno. L’uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità dei sintomi. Si deve ricorrere a misure adeguate per prevenire l’assorbimento del farmaco e accelerarne l’eliminazione. Le misure consigliate includono l’induzione di vomito con carbone attivato e/o l’esecuzione di un lavaggio gastrico se il farmaco è stato ingerito recentemente, mentre la disidratazione, gli squilibri elettrolitici e l’ipotensione devono essere trattati come di consueto.

Fosinopril

I dati relativi al sovradosaggio per l’uomo sono limitati. I sintomi che possono essere associati a sovradosaggio di ACE inibitori comprendono: ipotensione, shock circolatorio, squilibrio degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Il trattamento consigliato in caso di sovradosaggio è una normale soluzione salina somministrata in infusione per via endovenosa. Qualora insorga ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se disponibile, può essere preso in considerazione anche il trattamento mediante infusione di angiotensina II e/o l’iniezione endovenosa di catecolamine. Se il sovradosaggio è recente, adottare le misure mirate a eliminare fosinopril (ad esempio: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivato e di sodio solfato). In caso di bradicardia refrattaria è consigliata l'applicazione di un pacemaker. E’ necessario monitorare frequentemente le funzioni vitali, i livelli di creatinina e degli elettroliti sierici.

Idroclorotiazide

I sintomi oggettivi e soggettivi che si verificano più di frequente sono la conseguenza della deplezione elettrolitica (ipokalemia, ipocloremia, iponatriemia) e della disidratazione per eccessiva diuresi. Se viene somministrata anche digitale, l’ipokalemia può anche accentuare le aritmie cardiache.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori e diuretici

Codice ATC: C09BA09

Fosinopril è il profarmaco (estere) dell’inibitore dell’enzima di conversione dell’angioten­sina (ACE)

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ad azione prolungata fosinoprilato. Fosinopril è rapidamente e completamente attivato dopo la somministrazione orale attraverso la conversione a fosinoprilato, l’ACE inibitore attivo. Fosinopril è il primo rappresentante di una nuova classe di ACE. Contiene un gruppo fosfinile che è in grado di legarsi alla parte attiva dell’ACE. L’inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina da parte di fosinopril conduce a diminuzione dell’angiotensina II nel plasma, che provoca vasodilatazione e una secrezione ridotta di aldosterone.

L’inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina influisce anche sulla degradazione di bradichinina, un peptide con marcate caratteristiche vasodilatatorie, che potrebbe contribuire all’effetto terapeutico.

Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è noto. I diuretici tiazidici si focalizzano sul meccanismo renale tubulare del riassorbimento elettrolitico, che aumenta l’escrezione di sodio e cloruro in misura approssimativamente uguale. La natriuresi determina un’escrezione secondaria di potassio e bicarbonato. L’idroclorotiazide aumenta l’attività della renina nel plasma, aumenta la secrezione di aldosterone e diminuisce il potassio plasmatico. La somministrazione concomitante di fosinopril contrasta tale perdita di potassio.

Gli effetti anti-ipertensivi di fosinopril e idroclorotiazide sono approssimativamente additivi. L’effetto anti-ipertensivo di picco di fosinopril è raggiunto 2–6 ore dopo l’assunzione e ha una durata di 24 ore.

Con idroclorotiazide, il primo effetto diuretico si manifesta entro 2 ore, raggiunge l’effetto di picco dopo 4 ore e ha una durata di circa 6–12 ore.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Cancro cutaneo non melanoma:

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1430833 e 172462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–

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1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Farmacocinetica

La somministrazione concomitante di fosinopril e idroclorotiazide ha un effetto scarso o nullo sui parametri farmacocinetici delle sostanze separate.

Il fosinopril è assorbito lentamente in seguito alla somministrazione orale. Il principale sito di assorbimento di fosinopril è l’intestino tenue prossimale (duodeno/digiuno). L’assorbimento assoluto corrisponde in media al 36% di una dose orale. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la biodisponibilità di circa il 20%. L’effetto di questa lieve diminuzione sull’efficacia clinica non è stato studiato. Il fosinopril viene rapidamente e completamente idrolizzato al metabolita attivo fosinoprilato in volontari sani. Questa bioconversione probabilmente avviene a livello della mucosa gastrica/intes­tinale e del fegato.

Il tmax del fosinoprilato è circa 3 ore ed è indipendente dalla dose. I valori di Cmax e AUC in seguito a somministrazione orale singola e multipla sono direttamente proporzionali alla dose di fosinopril somministrata.

Il fosinoprilato evidenzia un legame forte alle proteine (>95%), ma si lega solo debolmente ai componenti cellulari del sangue. Il fosinoprilato ha un volume di distribuzione relativamente ridotto.

Dopo una dose orale di fosinopril radioattivamente marcato in volontari sani, il 75% della radioattività era presente nel plasma come fosinoprilato, il 20–30% come glucuronide coniugato di fosinoprilato e l’1–5% come metabolita p-idrossi di fosinoprilato. Dopo una dose orale di fosinopril radioattivamente marcato, il 16% circa della dose somministrata era escreto nelle urine, il 78% nelle feci (per l’85% come fosinoprilato e per il rimanente come p-idrossi derivato di fosinoprilato). Il 65% del farmaco escreto nelle urine è escreto come fosinoprilato, il 15% come glucuronide coniugato e circa il 20% come p-idrossi metabolita. Poiché fosinoprilato non viene bioconvertito dopo la somministrazione endovenosa, fosinopril può, in effetti, servire come il substrato per i metaboliti glucuronide e p-idrossi.

Nei ratti, il metabolita p-idrossi di fosinoprilato è altrettanto efficace come ACE inibitore quanto il fosinoprilato stesso. Il derivato glucuronide non è attivo.

L’emivita terminale del fosinoprilato dopo un’infusione endovenosa in volontari sani è circa 12 ore. L’emivita di fosinoprilato era 11,5 ore in studi di accumulo con pazienti ipertesi con funzionalità renali e epatiche normali che hanno ricevuto dosi ripetute di fosinopril.

Dopo la somministrazione endovenosa l’eliminazione è suddivisa equamente tra fegato e reni.

Il fosinoprilato è scarsamente dializzabile. La clearance di fosinoprilato per emodialisi e dialisi peritoneale è in media rispettivamente di 2% e 7% della clearance dell’urea.

L’idroclorotiazide è rapidamente assorbito, con un assorbimento pari al 50–80% di una dose

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somministrata per via orale. Tuttavia, le variazioni di assorbimento provocate da digiuno o assunzione di cibo hanno scarsa rilevanza clinica. L’assorbimento di idroclorotiazide è aumentato da sostanze che riducono la motilità gastrointestinale.

Il tmax dopo la somministrazione orale di idroclorotiazide è di 1–2,5 ore. Nell’ambito terapeutico, la biodisponibilità e il tmax sono proporzionali alla dose. La farmacocinetica non viene modificata in seguito a somministrazione continua.

Il volume di distribuzione apparente è 3,6–7,8 l/kg e il legame con le proteine nel plasma è 68%. La sostanza si accumula negli eritrociti (circa 1,6–1,8 volte il livello del plasma).

L’idroclorotiazide attraversa facilmente la placenta umana e vengono raggiunti gli stessi livelli riscontrati nel sangue materno. L’Idroclorotiazide viene escreto nel latte materno.

L’idroclorotiazide non è metabolizzato ed è rapidamente escreto dai reni. L’emivita media nel plasma di idroclorotiazide va da 5 a 15 ore.

Un totale di 60–80% di una dose orale viene escreto nelle urine dopo la somministrazione orale, 95% come idroclorotiazide inalterato e circa il 4% come 2-ammino-4-cloro-m-benzenedisulfo­namide. Fino al 24% di una dose somministrata per via orale può essere rilevata nelle feci. L’escrezione attraverso la bile è trascurabile.

La concentrazione allo steady state nei pazienti anziani è maggiore rispetto a quella riscontrata nei pazienti più giovani e la clearance sistemica è significativamente ridotta.

Insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min/1,73m²):

Fosinopril: Assorbimento, biodisponibilità, legame proteico e biotrasformazi­one/metabolis­mo di fosinoprilato non sono alterati in modo significativo dalla funzionalità renale compromessa.

In pazienti con funzionalità renale compromessa, la clearance corporea totale di fosinoprilato è più lenta di circa il 50% rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale. Poiché l’escrezione epatobilare compensa parzialmente l’escrezione renale ridotta, la clearance totale di fosinoprilato non differisce in modo significativo tra i pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina da 10 a 80 ml/min/1,73 m²) e i pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min/1,73m²).

Idroclorotiazide: La percentuale di escrezione urinaria è ridotta e si verifica un aumento di tmax e Cmax nei pazienti con una clearance della creatinina di 30–70 ml/min. L’emivita media è doppia. L’emivita di eliminazione di idroclorotiazide è prolungata a 21 ore nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²).

Insufficienza epatica (cirrosi alcolica o biliare):

Fosinopril: La AUC di fosinoprilato può raddoppiare nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Non si verifica accumulo in questo gruppo di pazienti rispetto ai pazienti con una funzionalità epatica normale. Il grado di idrolisi non è significativamente ridotto, ma la velocità di idrolisi è significativamente ritardata nei pazienti con insufficienza epatica. La clearance corporea totale apparente di fosinoprilato è approssimativamente la metà rispetto a quella dei pazienti con una funzionalità epatica normale.

Idroclorotiazide: Le patologie epatiche non hanno solitamente alcun effetto sulla cinetica di idroclorotiazide.

5.3 dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici ottenuti da studi convenzionali nei campi della farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico non suggeriscono un aumento di rischio negli esseri umani.

Gli esperimenti effettuati sugli animali hanno dimostrato che gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina provocano effetti collaterali sullo sviluppo tardivo del feto, determinando morbilità fetale e anomalie congenite, in particolare a livello del cranio. Sono stati inoltre segnalati fetotossicità, ritardo della crescita intra-uterina e dotto arterioso persistente. Si presume che tali anomalie dello sviluppo siano causate in parte dall’impatto diretto degli ACE inibitori sul sistema renina angiotensina fetale e parzialmente dall’ischemia che insorge attraverso l’ipotensione materna, la diminuzione della circolazione fetale placentare e il passaggio di ossigeno/sostanza nutritiva al feto (vedere paragrafo 4.6).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio anidro

Crospovidone (tipo A)

Povidone (PVP K-30)

Cellulosa microcristallina (E460)

Sodio laurilsolfato

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister Alluminio/Alluminio

Astucci da 14, 20, 28, 30,50, 90 e 100 compresse.

Confezione ospedaliera da 50 compresse in UDP (confezione a dose singola) e 200 compresse (20×10).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cardorna, 4 – 20123 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 037836018 “20mg/12.5mg compresse” 14 compresse in blister Al/Al

AIC n. 037836020 “20mg/12.5mg compresse” 20 compresse in blister Al/Al

AIC n. 037836032 “20mg/12.5mg compresse” 28 compresse in blister Al/Al

AIC n. 037836044 “20mg/12.5mg compresse” 30 compresse in blister Al/Al

AIC n. 037836057 “20mg/12.5mg compresse” 100 compresse in blister Al/Al

AIC n. 037836069 “20mg/12.5mg compresse” 50 compresse in blister Al/Al a dose singola (confezione ospedaliera)

AIC n. 037836071 “20mg/12.5mg compresse” 200(20×10) compresse in blister Al/Al a dose singola (confezione ospedaliera)

AIC n. 037836083 “20mg/12.5mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister Al/Al

AIC n. 037836095 “20mg/12.5mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister Al/Al

9. data della prima autorizzazione / rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 Novembre 2008

Data del rinnovo più recente: 12 Marzo 2010

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