FORADIL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

FORADIL 12 mcg/erogazione soluzione pressurizzata per inalazione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni erogazione contiene

Principio attivo: 12 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato.

Corrisponde ad una dose rilasciata di 10,1 microgrammi.

Eccipienti con effetti noti: etanolo anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione

Contiene come propellente HFA 134a – norflurano, non dannoso per l’ozono stratosferico.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Prevenzione e trattamento del broncospasmo in pazienti con bronco-pneumopatie ostruttive, quali asma bronchiale e bronchite cronica, con o senza enfisema, come pure del broncospasmo indotto da allergeni, da sforzo o da freddo.

Dal momento che il farmaco è dotato di un'azione molto protratta nel tempo (sino alle 12 ore dopo l'inalazione), una terapia di mantenimento con due somministrazioni quotidiane è in grado di controllare quelle forme broncospastiche di frequente riscontro nelle bronco-pneumopatie croniche, sia di giorno che di notte.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia è riservata agli adulti, compresi i pazienti anziani, ed ai bambini oltre i 6 anni di età.

Posologia

Adulti

Terapia di mantenimento e profilassi: da uno a due spruzzi da 12 microgrammi (12–24 microgrammi) due volte al giorno.

Foradil deve essere prescritto solo come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi ad uso inalatorio.

La dose massima giornaliera di mantenimento raccomandata è 48 microgrammi.

Se necessario possono essere assunti durante il giorno per il sollievo dai sintomi uno o due spruzzi aggiuntivi oltre a quelli prescritti per la terapia di mantenimento, a condizione di non superare la dose massima giornaliera raccomandata di 48 microgrammi.

In ogni caso, se la necessità di spruzzi aggiuntivi è più che occasionale (p.es. più di due giorni alla settimana) deve essere richiesto un ulteriore parere medico per rivedere la terapia, in quanto questo può significare che si sta verificando un peggioramento della malattia di base.

Foradil non deve essere utilizzato per il sollievo dai sintomi di un attacco acuto d’asma. Nel caso si verificasse un attacco acuto d’asma, deve essere impiegato un β2-agonista a breve durata d’azione (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi del broncospasmo da sforzo o prima di un'inevitabile esposizione ad allergene noto.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/12/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nei pazienti con asma persistente può essere clinicamente indicato l’uso di Foradil per la profilassi del broncospasmo da sforzo o prima di un'inevitabile esposizione ad allergene noto, ma il trattamento dell’asma deve includere anche un corticosteroide ad uso inalatorio.

Deve essere inalato uno spruzzo da 12 microgrammi, con 15 minuti circa di anticipo.

In pazienti con asma grave possono essere necessari due spruzzi da 12 microgrammi. Nei pazienti con storia di grave broncospasmo possono essere necessari due spruzzi (24 microgrammi) a titolo preventivo.

Popolazione pediatrica

Bambini di età superiore a 6 anni

Terapia di mantenimento e profilassi: uno spruzzo da 12 microgrammi due volte al giorno.

Foradil deve essere prescritto solo come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi ad uso inalatorio.

Per i bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, si raccomanda il trattamento con l’associazione fissa di un corticosteroide ad uso inalatorio e un β2-agonista a lunga durata d’azione, ad eccezione dei casi in cui è richiesta la somministrazione separata di un corticosteroide ad uso inalatorio e di un β2-agonista a lunga durata d’azione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La dose massima giornaliera non dovrà comunque superare i 24 microgrammi.

Foradil non deve essere usato per il sollievo dai sintomi di un attacco acuto di asma. Nel caso si verificasse un attacco acuto d’asma deve essere impiegato un β2-agonista a breve durata d’azione (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi del broncospasmo da sforzo o prima di un'inevitabile esposizione ad allergene noto.

Deve essere inalato uno spruzzo da 12 microgrammi, con 15 minuti circa di anticipo.

Nei pazienti con asma persistente può essere clinicamente indicato l’uso di Foradil per la profilassi del broncospasmo da sforzo o prima di un'inevitabile esposizione ad allergene noto, ma il trattamento dell’asma deve includere anche un corticosteroide ad uso inalatorio.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Il formoterolo non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Il formoterolo non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Anziani (età superiore a 65 anni)

La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Per la corretta somministrazione del medicinale il medico o l’operatore sanitario devono:

Istruzioni dettagliate per l’uso si trovano nel foglio illustrativo.

L’utilizzo di Foradil HFA Aerosol nei bambini può dipendere dall’abilità del singolo bambino nell’utilizzo corretto dell’inalatore (inclusa la tecnica di inalazione). L’aerosol deve essere somministrato solo sotto la sorveglianza di un adulto.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altre sostanze strettamente correlate da un punto di vista chimico.

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Bambini di età inferiore ai 6 anni.

Controindicato in gravidanza e nell’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegoil formoterolo, la sostanza attiva contenuta in foradil, appartiene alla classe dei β2-agonisti a lunga durata d’azione. in uno studio con salmeterolo, un diverso β2-agonista a lunga durata d’azione, si è osservata una percentuale maggiore di decessi dovuti ad attacchi d’asma nei pazienti trattati con salmeterolo rispetto al gruppo placebo. non è stato condotto alcun studio adeguato a determinare se la percentuale di decessi correlati ad attacchi d’asma aumenti con foradil.

La dose di Foradil deve essere individuata in base alle necessità terapeutiche del paziente e deve essere la dose minima possibile che consenta di ottenere l’effetto terapeutico desiderato. La dose non deve essere aumentata oltre la dose massima giornaliera raccomandata (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomanda di attenersi scrupolosamente alla posologia consigliata per evitare l'insorgenza di gravi effetti indesiderati, soprattutto di tipo cardiovascolare.

Foradil non deve essere usato (e non è sufficiente) come trattamento iniziale dell'asma. Deve essere utilizzato solo come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi ad uso inalatorio nei pazienti non adeguatamente controllati da un corticosteroide ad uso inalatorio o in quei pazienti in cui la gravità della malattia giustifichi chiaramente di iniziare il trattamento con un corticosteroide ad uso inalatorio in associazione ad un β2-agonista a lunga durata d’azione.

I pazienti asmatici, che richiedono una terapia con β2-agonisti a lunga durata d'azione, devono anche assumere una terapia di mantenimento antinfiammatoria ottimale con corticosteroidi.

Popolazione pediatrica

Per i bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, si raccomanda il trattamento con l’associazione fissa di un corticosteroide ad uso inalatorio e un β2-agonista a lunga durata d’azione, ad eccezione dei casi in cui è richiesta la somministrazione separata di un corticosteroide ad uso inalatorio e di un β2-agonista a lunga durata d’azione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). I bambini fino all’età di 6 anni non devono essere trattati con Foradil perché non è disponibile una adeguata esperienza in questa fascia d’età.

Foradil non deve essere utilizzato con un altro β2-agonista a lunga durata d’azione.

Ogni volta che viene richiesta una terapia con Foradil si deve valutare che la terapia antinfiammatoria con corticosteroidi prescritta sia adeguata. Si deve consigliare ai pazienti di continuare la terapia anti-infiammatoria, dopo l'introduzione di Foradil, anche in caso di miglioramento dei sintomi. Se i sintomi persistono o il trattamento con β2-agonista deve essere aumentato, questo indica un peggioramento delle condizioni e giustifica una riconsiderazione della terapia di mantenimento.

Una volta che i sintomi dell’asma sono sotto controllo si può considerare una graduale riduzione della dose di Foradil. E’ importante eseguire controlli regolari dei pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere impiegata la più bassa dose efficace di Foradil.

Esacerbazioni asmatiche

Gli studi clinici eseguiti con Foradil suggeriscono un’incidenza maggiore di esacerbazioni asmatiche gravi nei pazienti che hanno ricevuto Foradil rispetto al gruppo placebo, particolarmente nei bambini

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di età compresa tra 6 e 12 anni (vedere paragrafo 4.8). Questi studi non permettono una quantificazione precisa delle differenze delle esacerbazioni asmatiche gravi tra i gruppi di trattamento.

Qualora la sintomatologia persistesse o si rendesse necessario un aumento della dose di Foradil, vanno prese in considerazione la possibilità di un peggioramento della malattia di base e la necessità di rivedere la terapia.

Nel corso di un’esacerbazione asmatica, non si deve iniziare il trattamento con Foradil o non si deve aumentarne la dose.

Sebbene Foradil possa essere prescritto come terapia aggiuntiva quando i corticosteroidi inalatori non forniscono un adeguato controllo dei sintomi dell’asma, i pazienti non devono iniziare la terapia con Foradil durante un’esacerbazione acuta di asma grave o se hanno un asma in peggioramento significativo o in deterioramento acuto. Nel caso di un attacco acuto, si deve utilizzare un β2-agonista a breve durata d’azione.

Eventi avversi seri correlati all’asma ed esacerbazioni possono manifestarsi durante il trattamento con Foradil. I pazienti devono essere informati di proseguire il trattamento ma di consultare il medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano, dopo l’inizio della terapia con Foradil.

L’uso frequente di medicinali (vale a dire la terapia di profilassi ad es. con corticosterioidi e β2-agonisti a lunga durata d’azione) nella prevenzione della broncocostrizione indotta da sforzo diverse volte ogni settimana nonostante un’adeguata terapia di mantenimento, può essere un segnale di un controllo dell’asma non ottimale e richiede una rivalutazione della terapia dell’asma e una valutazione dell’aderenza alla terapia.

Si raccomanda cautela nel trattare pazienti con:

– tireotossicosi,

– feocromocitoma,

– ipertensione grave,

– aneurisma,

– tachiaritmia,

– aritmie cardiache,

– scompenso cardiaco grave,

– blocco atrioventricolare di terzo grado,

– stenosi subaortica ipertrofica idiopatica,

– grave insufficienza cardiaca,

– cardiopatia ischemica,

– cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva,

– diabete mellito,

– prolungamento dell’intervallo QT noto o sospetto (intervallo QTc > di 0,44 secondi) (vedere paragrafo 4.5),

– ipertrofia prostatica,

– glaucoma.

Il formoterolo può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc. Si raccomanda cautela quando il medicinale viene somministrato a pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc idiopatico o indotto da farmaci e a pazienti in terapia con farmaci che influiscono sull’intervallo QTc.

A causa degli effetti iperglicemizzanti dei β2 agonisti, si raccomanda un ulteriore monitoraggio iniziale della glicemia in pazienti diabetici.

La terapia con β2-agonisti, incluso Foradil, può provocare un’ipopotassiemia potenzialmente gra­ve.

L'ipopotassiemia può aumentare la possibilità di insorgenza di aritmie cardiache. Si raccomanda particolare attenzione nei casi di asma grave acuto, poiché i rischi correlati possono essere aumentati dall'ipossia.

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Gli effetti dell’ipopotassiemia possono essere potenziati dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici. In tali situazioni, pertanto, si devono controllare i livelli sierici di potassio.

Come per le altre terapie inalatorie, deve essere presa in considerazione l'eventualità di un broncospasmo paradosso. Se si verifica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.8).

Foradil contiene piccole quantità di etanolo (alcool), inferiori a 100 mg per dose.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I β-bloccanti adrenergici possono ridurre o inibire l'effetto di Foradil. Foradil non deve quindi essere somministrato in concomitanza con β-bloccanti adrenergici (inclusi i colliri) tranne nei casi di assoluta necessità.

Foradil, come altri β2-agonisti, deve essere somministrato con cautela a pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici (es. chinidina, diisopiramide, procainamide), fenotiazine, antistaminici (es. terfenadina, astemizolo, mizolastina), inibitori della monoamino ossidasi (IMAO), macrolidi e antidepressivi triciclici o qualsiasi farmaco noto per prolungare l’intervallo QTc, poiché l’attività dei farmaci agonisti adrenergici sul sistema cardiovascolare può essere potenziata da tali sostanze. Farmaci noti per provocare un prolungamento dell'intervallo QTc aumentano il rischio di aritmie ventricolari (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione contemporanea di altri farmaci ad azione adrenergica, come altri β2-agonisti o l’efedrina possono potenziare gli effetti collaterali di Foradil e potrebbe essere necessaria la titolazione della dose.

Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici come i diuretici tiazidici o i diuretici dell’ansa può potenziare il possibile effetto ipokaliemico dei β2-stimolanti (vedere paragrafo 4.4). L'ipokaliemia può aumentare la predisposizione alle aritmie cardiache nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.

I pazienti che ricevono una concomitante anestesia con idrocarburi alogenati hanno un elevato rischio di aritmie cardiache.

Gli effetti broncodilatatori del formoterolo possono essere potenziati dai farmaci anticolinergici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati riguardanti l’uso di formoterolo in donne in gravidanza. In studi condotti sugli animali, il formoterolo ha causato perdita degli impianti embrionali, riduzione della sopravvivenza subito dopo la nascita e una riduzione del peso corporeo alla nascita. Tali manifestazioni sono state osservate a livelli di esposizione sistemica considerevolmente più elevati di quelli raggiunti durante l’utilizzo clinico di Foradil. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. L’uso in gravidanza deve essere evitato per quanto possibile. Come per altri farmaci β2-stimolanti, il formoterolo può inibire il travaglio a causa dell’effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Allattamento

Non ci sono dati adeguati riguardanti l’uso di formoterolo durante l’allattamento. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno. Il formoterolo è stato ritrovato nel latte materno di ratti che allattavano. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte, le madri che assumono Foradil soluzione pressurizzata per inalazione, non devono allattare al seno.

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Fertilit à

Non ci sono dati disponibili sull’effetto di formoterolo sulla fertilità nell’uomo. Negli studi effettuati su ratti maschi e femmine non si sono osservati effetti nocivi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Foradil non influisce sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Gravi esacerbazioni asmatiche

Studi clinici controllati con placebo effettuati con Foradil, della durata di almeno 4 settimane, hanno evidenziato una maggiore incidenza di esacerbazioni asmatiche gravi in pazienti in trattamento con Foradil (0,9% per dosi da 10 a 12 microgrammi due volte al giorno, 1,9% per dosi di 24 microgrammi due volte al giorno) rispetto a quelli nel braccio placebo (0,3%), particolarmente nei pazienti di età compresa tra i 5 e i 12 anni.

Esperienza clinica in pazienti asmatici adolescenti e adulti

In due studi clinici pivotal controllati della durata di 12 settimane condotti a sostegno della registrazione negli Stati Uniti che prevedevano un arruolamento combinato di 1.095 pazienti di 12 anni o più, si sono verificate gravi esacerbazioni asmatiche (peggioramento acuto dell’asma con conseguente ospedalizzazione) con frequenza maggiore nei pazienti in trattamento con Foradil 24 microgrammi due volte al giorno (9/271, 3,3%) rispetto ai pazienti in trattamento con Foradil 12 microgrammi due volte al giorno (1/275, 0,4%), a quelli nel braccio placebo (2/277, 0,7%) o in trattamento con albuterolo (2/272, 0,7%).

Un successivo studio clinico effettuato per indagare quanto osservato nello studio precedente, ha arruolato 2.085 pazienti per paragonare gli eventi avversi gravi correlati all’asma che si sono verificati nel gruppo di pazienti trattati con il dosaggio più alto ed in quelli trattati con il dosaggio più basso. I risultati di questo studio clinico della durata di 16 settimane non hanno dimostrato per Foradil un’apparente relazione con la dose. La percentuale di pazienti che in questo studio ha avuto esacerbazioni asmatiche gravi è lievemente maggiore nel braccio Foradil che nel braccio placebo per i tre gruppi di trattamento in doppio cieco: Foradil 24 microgrammi due volte al giorno (2/527, 0,4%), Foradil 12 microgrammi due volte al giorno (3/527, 0,6%), e placebo (1/514, 0,2%) e per il gruppo di trattamento in aperto: Foradil 12 microgrammi due volte al giorno aggiungendo al massimo altre due dosi giornaliere (1/517, 0,2%).

Popolazione pediatrica

Esperienza clinica in bambini asmatici di età compresa tra i 6 e i 12 anni

La sicurezza di Foradil 12 microgrammi due volte al giorno rispetto sia a Foradil 24 microgrammi due volte al giorno e sia al placebo è stata studiata in un ampio studio, multicentrico, randomizzato in doppio cieco della durata di 52 settimane in 518 bambini asmatici (età dai 6 ai 12 anni) in terapia giornaliera con broncodilatatori e antinfiammatori. Un numero maggiore di bambini trattati con Foradil 24 microgrammi due volte al giorno (11/171, 6,4%) o con Foradil 12 microgrammi due volte al giorno (8/171, 4,7%) hanno manifestato gravi esacerbazioni asmatiche rispetto ai bambini del braccio placebo (0/176, 0,0%).

Per le raccomandazioni sul trattamento di questi pazienti vedere i paragrafi 4.2 e 4.4.

Gli eventi avversi più comunemente riferiti della terapia con β2-agonisti, quali tremori e palpitazioni, tendono ad essere lievi e a scomparire entro pochi giorni dall’inizio del trattamento.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

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Le frequenze sono definite come: molto comune (> 1/10), comune (da > 1/100 a < 1/10), non comune (da > 1/1000 a < 1/100), raro (da > 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con Foradil dopo l’immissione in commercio del medicinale.

Occasionalmente è stato riportato: esacerbazione dell’asma, dispnea, tosse, stanchezza e in casi isolati si sono verificati irritazione congiuntivale e edema alle palpebre.

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I trattamenti con β2-agonisti possono determinare un aumento dei livelli ematici di insulina, acidi grassi liberi, glicerolo e corpi chetonici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

I dati clinici relativi alla gestione del sovradosaggio sono limitati. Un sovradosaggio potrebbe provocare effetti che sono quelli tipici dei β2-agonisti: tremori, cefalea e palpitazioni. I sintomi rilevati in casi isolati sono: tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolungamento dell'intervallo QTc, aritmia, ipertensione, nausea e vomito.

Trattamento

Trattamento sintomatico o di supporto aspecifico; ospedalizzazione nei casi più gravi.

L'uso di beta-bloccanti cardioselettivi può essere preso in considerazione, ma solo con estrema cautela dal momento che i β2-bloccanti adrenergici possono provocare broncospasmo. II potassio sierico deve essere controllato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agonista selettivo dei recettori β2-adrenergici; formoterolo fumarato. Codice ATC: R03AC13.

Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici

Il formoterolo è un potente agonista selettivo dei recettori β2-adrenergici. Esplica un pronunciato effetto broncodilatatore nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva reversibile.

Il formoterolo ha un inizio d'azione rapido (entro 1–3 minuti) ed il suo effetto broncodilatatore si protrae sino a 12 ore dall'assunzione. A dosi terapeutiche gli effetti cardiovascolari sono minori e si verificano solo occasionalmente.

Il formoterolo riduce marcatamente la liberazione di istamina e di leucotrieni da mast-cellule polmonari umane sensibilizzate passivamente.

Negli studi sperimentali sono state evidenziate anche proprietà antinfiammatorie quali inibizione dell'edema ed accumulo delle cellule infiammatorie.

Studi in vitro condotti sulla trachea del porcellino d’india hanno indicato che il formoterolo racemico e i suoi enantiomeri (R,R) e (S,S) sono agonisti altamente selettivi dei recettori β2-adrenergici. L’enantiomero (S,S) è risultato da 800 a 1000 volte meno potente dell’enantiomero (R,R) e non ha influenza sull’attività dell’enantiomero (R,R) sulla muscolatura liscia della trachea. Non è stato dimostrato alcun razionale farmacologico per l’uso di uno dei due enantiomeri rispetto alla miscela racemica.

Il preparato si è dimostrato altamente efficace nella prevenzione e nel trattamento della broncocostrizione indotta da allergeni, in quella da sforzo o da freddo, da istamina o da metacolina.

Efficacia e sicurezza clinica

Studi clinici controllati hanno dimostrato la superiorità del formoterolo rispetto al placebo e al salbutamolo nel trattamento dell’asma in un periodo di trattamento da 1 giorno (dose singola) a 12 settimane. Inoltre, sono stati condotti 4 studi clinici di follow-up in aperto in cui sono state incluse le popolazioni pediatriche, adulte e anziane degli studi precedenti. Questi studi hanno dimostrato un profilo accettabile di sicurezza ed efficacia di Foradil per un trattamento aggiuntivo di 12 mesi.

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Sono stati effettuati 4 studi clinici con formoterolo in pazienti sottoposti a profilassi per broncospasmo indotto da esercizio, due studi in pazienti per la profilassi del broncospasmo indotto da allergeni e due studi in pazienti per la profilassi del broncospasmo indotto da aria fredda.

Sono stati eseguiti due grandi studi controllati multinazionali, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, gruppi paralleli nella popolazione target di pazienti con BPCO. Entrambi gli studi erano controllati rispetto a placebo e includevano un braccio con comparatore attivo. L’obiettivo principale di entrambi gli studi era di valutare l’efficacia di formoterolo 12 µg e 24 µg somministrato due volte al giorno mediante dispositivo Aerolizer rispetto a placebo. In entrambi gli studi è stata effettuata un’ulteriore analisi, basata su un cut-off di aumento del 15% in FEV1 in pazienti classificati come reversibili o irreversibili al basale, 30 minuti dopo l’inalazione di salbutamolo 200 µg. In entrambi gli studi circa il 50% dei pazienti ha evidenziato BPCO reversibile.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Foradil ha un intervallo di dosi terapeutiche compreso tra 12 e 24 microgrammi bid. Sono stati raccolti dati sulla farmacocinetica plasmatica di formoterolo in volontari sani dopo inalazione di dosi superiori all’intervallo di dosi raccomandate ed in pazienti con BPCO dopo inalazioni di dosi terapeutiche. L’escrezione urinaria di formoterolo immodificato, utilizzata come misura indiretta dell’esposizione sistemica, mette in relazione i dati di disponibilità del farmaco col plasma. Le emivite di eliminazione calcolate per le urine ed il plasma sono simili.

Assorbimento

Come riportato per altri farmaci somministrati per via inalatoria, il formoterolo per via inalatoria viene assorbito in misura ridotta attraverso il polmone, mentre in misura maggiore viene deglutito ed assorbito dal tratto gastrointestinale.

Dosi orali fino a 300 microgrammi di formoterolo fumarato vengono rapidamente assorbite nel tratto gastro-intestinale. La sostanza immodificata raggiunge il picco di concentrazione plasmatica tra 30 minuti ed 1 ora dopo la somministrazione. L’assorbimento di una dose orale attraverso il tratto gastrointestinale è del 65% o più. La farmacocinetica della sostanza attiva è di tipo lineare a dosi fino a 300 microgrammi per via orale. Somministrazioni orali ripetute di dosi fino a 160 microgrammi al giorno non hanno portato a fenomeni di accumulo nel plasma.

Dopo inalazione di una dose singola di 120 mcg, il formoterolo viene rapidamente assorbito nel plasma, raggiungendo una concentrazione massima entro circa 5 minuti, dell’ordine dei 266 picogrammi/ml. L’assorbimento è risultato lineare nel range di dosi di 12–96 mcg per via inalatoria.

Distribuzione

Il formoterolo si lega alle singole proteine plasmatiche in una percentuale del 61%-64% (per il 34% principalmente all’albumina) e non si osserva saturazione dei siti di legame nell'ambito delle concentrazioni raggiunte dopo somministrazione di dosi terapeutiche.

Biotrasformazione

Il formoterolo viene eliminato principalmente attraverso un meccanismo di glucuronazione diretta della molecola, che dà origine ad un coniugato inattivo.

Un altro meccanismo di eliminazione è quello della O-demetilazione seguito da glucuronazione. Il metabolismo avviene principalmente a livello epatico.

Eliminazione

Dopo somministrazione per via inalatoria di dosi singole in volontari sani, utilizzando due diverse formulazioni aerosol pressurizzate, di media circa il 6–9% della dose è stata escreta immodificata nelle urine.

Sono state ritrovate nelle urine di pazienti asmatici e affetti da BPCO trattati per 12 settimane con 12 o 24 microgrammi di formoterolo fumarato bid, quantità di formoterolo immodificato pari circa al 10%

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e al 7% rispettivamente della dose. In seguito a dosi singole (da 12 a 120 microgrammi) in volontari sani e in seguito a dosi singole e ripetute in pazienti asmatici, la quantità di (R,R)- e (S,S)-enantiomeri ritrovata nel recupero urinario di formoterolo immodificato era pari rispettivamente al 40% e al 60%.

Dopo una singola somministrazione per via inalatoria, l’escrezione urinaria cumulativa aumenta linearmente con la dose nel range di 12–96 mcg; in media viene escreto l’8% ed il 25% della dose, come formoterolo invariato e formoterolo totale, rispettivamente.

Il farmaco ed i suoi metaboliti vengono completamente eliminati dall'organismo con circa due terzi di una dose orale escreti nelle urine ed un terzo nelle feci. La clearance renale del formoterolo è di 150 ml/min.

Nei volontari sani l’emivita terminale di eliminazione plasmatica del formoterolo dopo inalazione di una dose singola di 120 microgrammi di formoterolo maleato era pari a 10 ore e le emivite terminali di eliminazione degli (R,R) e (S,S) enantiomeri provenienti dall’escrezione urinaria erano pari rispettivamente a 13,9 e 12,3 ore.

Popolazioni speciali

Pazienti di sesso diverso : in seguito a correzione in base al peso corporeo, la farmacocinetica del formoterolo non differisce significativamente tra maschi e femmine.

Pazienti anziani : la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica : in uno studio con bambini asmatici di età compresa tra i 5 e i 12 anni a cui erano state somministrate per inalazione dosi di 12 o 24 microgrammi di formoterolo fumarato due volte al giorno per 12 settimane, l’escrezione urinaria di formoterolo immodificato era aumentata di un valore compreso tra 18% e 84% rispetto alla quantità ottenuta dopo la somministrazione della prima dose. L’accumulo nella popolazione pediatrica non aveva superato quello verificatosi negli adulti, in cui l’aumento era compreso tra il 63% ed il 73% (vedere sopra). Nella popolazione pediatrica studiata, era stata ritrovata nelle urine circa il 6% della dose, come formoterolo immodificato.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica/renale : la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Foradil soluzione pressurizzata per inalazione ha presentato nell’animale una buona tollerabilità locale fino a dosi molto più elevate rispetto a quelle utilizzate in terapia.

Il propellente HFA 134a non ha manifestato effetti tossici a concentrazioni notevolmente superiori a quelle previste nell’uomo, somministrato per nebulizzazione in diverse specie animali esposte quotidianamente fino a due anni.

Mutagenesi

Non è risultato mutageno nei test sperimentali condotti in vitro e in vivo , nè presenta alle dosi terapeutiche rischio carcinogenico nell’uomo.

Cancerogenesi

Studi nel ratto e nel topo della durata di due anni non hanno mostrato alcun potenziale cancerogenico. Nel topo maschio trattato a dosi molto elevate si è riscontrata un’incidenza solo lievemente maggiore di tumori benigni delle cellule subcapsulari della ghiandola surrenale che sembrano riflettere le alterazioni nel processo di invecchiamento fisiologico. Tuttavia questo riscontro non si è avuto in un secondo studio nutrizionale condotto sul topo, in cui modifiche patologiche, in seguito a somministrazione di alte dosi, consistevano in un’aumentata incidenza sia dei tumori benigni della muscolatura liscia del tratto genitale femminile, sia di tumori epatici in entrambi i sessi. I tumori della muscolatura liscia costituiscono un noto effetto dei beta agonisti somministrati nei roditori ad alte dosi.

Due studi nel ratto a diversi intervalli di dose, hanno mostrato un aumento di leiomiomi meso-ovarici. Questi tumori benigni vengono tipicamente associati a trattamenti a lungo termine di ratti con alte dosi

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di farmaci β2-agonisti. E’ stata anche osservata un’aumentata incidenza di cisti ovariche e di tumori benigni delle cellule della granulosa e della teca; i farmaci β2-agonisti infatti sono noti per avere effetti sull'ovaio dei ratti e molto probabilmente di tutti i roditori. Alcuni altri tipi di tumori riscontrati nel primo studio, condotto con alte dosi di farmaco, per i quali l’incidenza era simile a quella osservata nei controlli storici, non sono più stati osservati nello studio con dosi inferiori.

In nessun caso l'aumento dell'incidenza dei tumori era statisticamente significativa utilizzando la dose più bassa del secondo studio condotto nei ratti; quest'ultima era comunque sufficiente da permettere un'esposizione sistemica ad una dose 10 volte più alta della dose massima raccomandata nell'uomo.

Sulla base di tali evidenze e in assenza di potenziale mutageno, si conclude che l'uso del formoterolo a dosi terapeutiche non presenta rischio carcinogenico nell'uomo.

Tossicità riproduttiva e teratogenesi

Gli effetti di formoterolo sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive generali sono stati valutati in ratti sessualmente maturi sia maschi sia femmine. Somministrando oralmente ai ratti dosi fino a 60 mg/kg/giorno (approssimati­vamente 12,000 volte la dose giornaliera per inalazione raccomandata negli umani su una base di mg/m2) non è stata osservata nessuna compromissione della fertilità o effetti sullo sviluppo embrionale precoce.

Test su animali non hanno dimostrato effetti teratogeni. Dopo somministrazione orale, il formoterolo è escreto nel latte di ratti durante l’allattamento.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Etanolo anidro , Acido cloridrico 1N, HFA 134a (norflurano).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

18 mesi, di cui:

15 mesi a temperatura compresa fra 2° e 8°C (in frigorifero) ed ulteriori 3 mesi a temperatura non superiore ai 30°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Il prodotto così come confezionato per la vendita deve essere conservato a temperatura compresa tra 2°C e 8°C per un periodo fino a 15 mesi. Una volta acquistato e utilizzato dal paziente, il prodotto deve essere conservato a temperatura non superiore a 30°C per un massimo di 3 mesi. Il periodo di validità è, in totale, di 18 mesi.

Il contenitore sotto pressione non deve essere forato, non deve essere avvicinato, anche se vuoto, a fonti di calore, non deve essere congelato e non deve essere esposto alla luce solare diretta.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezione esterna: astuccio in cartoncino stampato.

Confezione interna: contenitore sotto pressione con tasto erogatore standard sufficiente per 100 erogazioni.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

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1) tenere l'erogatore tra il pollice e l'indice, con il boccaglio dalla parte inferiore;

2) togliere la chiusura di protezione;

3) effettuare una espirazione completa e quindi collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse;

4) inspirare a lungo e profondamente con la sola bocca, contemporaneamente premere con l'indice una sola volta.

Terminata l'inspirazione trattenere il respiro il più a lungo possibile.

Terminate le inalazioni, richiudere il boccaglio con la chiusura di protezione. Il boccaglio deve essere tenuto sempre pulito. La pulizia deve essere effettuata con acqua tiepida, dopo aver separato il boccaglio dal contenitore sotto pressione.

Nei bambini le inalazioni devono essere effettuate sotto la supervisione di un adulto. E’ utile chiudere le narici del bambino durante l’inalazione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

LARGO UMBERTO BOCCIONI, 1, 21040 – ORIGGIO – VARESE (VA)

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FORADIL 12 mcg/erogazione soluzione pressurizzata per inalazione – contenitore sotto pressione da 100 erogazioni – A.I.C. n. 027660099

9. data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 09 giugno 1995

Data del rinnovo più recente: 22 giugno 2010

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1.

Foradil 12 mcg polvere per inalazione, capsule rigide.

2.

Ciascuna capsula contiene:

Principio attivo: 12 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato

Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato (25 mg/capsula).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per inalazione, capsule rigide.

Capsule trasparenti contenenti una polvere bianca, con stampato in inchiostro nero “CG ” su una parte della capsula e “FXF” sull’altra parte della capsula.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Prevenzione e trattamento del broncospasmo in pazienti con bronco-pneumopatie ostruttive, quali asma bronchiale e bronchite cronica, con o senza enfisema, come pure del broncospasmo indotto da allergeni, da sforzo o da freddo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia con Foradil capsule per inalazione è riservata agli adulti e ai bambini dai 6 anni di età in poi.

Posologia

Adulti : la dose suggerita è di 1 capsula (12 microgrammi) per via inalatoria due volte al giorno (mattina e sera). Foradil deve essere prescritto solo come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi ad uso inalatorio.

La dose massima giornaliera di mantenimento raccomandata è 48 microgrammi (pari a 4 capsule).

Se necessario i pazienti adulti possono assumere per il sollievo dei sintomi una o due capsule aggiuntive al giorno, oltre a quelle prescritte per la normale terapia di mantenimento, considerando comunque che la dose massima giornaliera raccomandata di 48 microgrammi non deve essere superata. In ogni caso, se la necessità di dosi aggiuntive è più che occasionale (p.es. più di due giorni alla settimana), deve essere richiesto un ulteriore parere medico per rivedere la terapia, in quanto questo può significare che si sta verificando un peggioramento della malattia di base.

Foradil non deve essere utilizzato per il sollievo dai sintomi di un attacco acuto d’asma. Nel caso si verificasse un attacco acuto d’asma, deve essere impiegato un β2-agonista a breve durata d’azione (vedere paragrafo 4.4).

Bambini di età superiore a 6 anni : 1 capsula (12 microgrammi) per via inalatoria due volte al giorno (mattina e sera). Foradil deve essere prescritto solo come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi ad uso inalatorio.

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/12/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Per i bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, si raccomanda il trattamento con l’associazione fissa di un corticosteroide ad uso inalatorio e un β2-agonista a lunga durata d’azione, ad eccezione dei casi in cui è richiesta la somministrazione separata di un corticosteroide ad uso inalatorio e di un β2-agonista a lunga durata d’azione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La dose massima giornaliera non dovrà comunque superare i 24 microgrammi (pari a 2 capsule).

Foradil non deve essere utilizzato per il sollievo dai sintomi di un attacco acuto d’asma. Nel caso si verificasse un attacco acuto d’asma, deve essere impiegato un β2-agonista a breve durata d’azione (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi del broncospasmo da sforzo o prima di un'inevitabile esposizione ad allergene noto

Nei pazienti con asma persistente può essere clinicamente indicato l’uso di Foradil per la profilassi del broncospasmo da sforzo o prima di un'inevitabile esposizione ad allergene noto, ma il trattamento dell’asma deve includere anche un corticosteroide ad uso inalatorio.

Adulti: somministrare una capsula (12 microgrammi) per inalazione con almeno 15 minuti d'anticipo. La dose di due capsule (24 microgrammi) viene raccomandata a titolo preventivo nei pazienti con storia di grave broncospasmo.

Bambini dai 6 anni di età in poi : si consiglia di somministrare una capsula (12 microgrammi) per via inalatoria con almeno 15 minuti d’anticipo.

Adulti e bambini di età superiore a 6 anni

Dal momento che il farmaco è dotato di una azione molto protratta nel tempo (sino alle 12 ore), una terapia di mantenimento di due somministrazioni quotidiane è in grado di controllare quelle forme broncospastiche di frequente riscontro nelle bronco-pneumopatie croniche, sia di giorno che di notte.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Il formoterolo non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Il formoterolo non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Anziani (età superiore a 65 anni)

La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Foradil polvere per inalazione capsule rigide deve essere utilizzato solo con l’inalatore Aerolizer presente all’interno della scatola contenente Foradil, in quanto il medicinale non è stato testato con inalatori di tipo differente. Le capsule sono solo per uso inalatorio.

Per la corretta somministrazione del medicinale il medico o l’operatore sanitario devono:

Istruzioni dettagliate per l’uso si trovano nel foglio illustrativo.

É importante che il paziente capisca che la capsula di gelatina può frammentarsi e piccoli pezzi di gelatina possono entrare in bocca o in gola dopo l’inalazione. La possibilità che questo si verifichi è minore se la capsula non viene forata più di una volta. La capsula è costituita da gelatina alimentare e la sua ingestione non è dannosa.

Le capsule devono essere rimosse dal blister solo immediatamente prima dell’uso.

4.3 controindicazioni

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Ipersensibilità al formoterolo, al lattosio (che contiene piccole quantità di proteine del latte) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.

Bambini di età inferiore ai 6 anni.

Controindicato in gravidanza e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiegoil formoterolo, sostanza attiva contenuta in foradil, appartiene alla classe dei β2-agonisti a lunga durata d’azione. in uno studio con salmeterolo, un diverso β2-agonista a lunga durata d’azione, si è osservata una percentuale maggiore di decessi dovuti ad attacchi d’asma nei pazienti trattati con salmeterolo rispetto al gruppo placebo. non è stato condotto alcun studio adeguato a determinare se la percentuale di decessi correlati ad attacchi d’asma aumenti con foradil.

La dose di Foradil deve essere individuata in base alle necessità terapeutiche del paziente e deve essere la dose minima possibile che consenta di ottenere l’effetto terapeutico desiderato. La dose non deve essere aumentata oltre la dose giornaliera massima raccomandata (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomanda di attenersi scrupolosamente alla posologia consigliata per evitare l'insorgenza di gravi effetti indesiderati, soprattutto di tipo cardiovascolare.

Foradil non deve essere usato (e non è sufficiente) come trattamento iniziale dell'asma. Deve essere utilizzato solo come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi ad uso inalatorio nei pazienti non adeguatamente controllati da un corticosteroide ad uso inalatorio o in quei pazienti in cui la gravità della malattia giustifichi chiaramente di iniziare il trattamento con un corticosteroide ad uso inalatorio in associazione ad un β2-agonista a lunga durata d’azione.

I pazienti asmatici, che richiedono una terapia con β2-agonisti a lunga durata d'azione, devono anche assumere una terapia di mantenimento anti-infiammatoria ottimale con corticosteroidi.

Per i bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni, si raccomanda il trattamento con l’associazione fissa di un corticosteroide ad uso inalatorio e un β2-agonista a lunga durata d’azione, ad eccezione dei casi in cui è richiesta la somministrazione separata di un corticosteroide ad uso inalatorio e di un β2-agonista a lunga durata d’azione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). I bambini fino all’età di 6 anni non devono essere trattati con formoterolo per la mancanza di sufficiente esperienza in questo gruppo di pazienti.

Foradil non deve essere utilizzato con un altro β2-agonista a lunga durata d’azione.

Ogni volta che viene richiesta una terapia con Foradil si deve valutare che la terapia antinfiammatoria con corticosteroidi prescritta sia adeguata. Si deve consigliare ai pazienti di continuare la terapia anti-infiammatoria, dopo l'introduzione di Foradil, anche in caso di miglioramento dei sintomi.

Se i sintomi persistono o il trattamento con β2-agonista deve essere aumentato, questo indica un peggioramento delle condizioni e giustifica una riconsiderazione della terapia di mantenimento. Una volta che i sintomi dell’asma sono sotto controllo si può considerare una graduale riduzione della dose di Foradil. È importante eseguire controlli regolari dei pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere impiegata la più bassa dose efficace di Foradil.

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Gli studi clinici eseguiti con Foradil suggeriscono un’incidenza maggiore di esacerbazioni asmatiche gravi nei pazienti che hanno ricevuto Foradil rispetto al gruppo placebo, particolarmente nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni (vedere paragrafo 4.8). Questi studi non permettono una quantificazione precisa delle differenze delle esacerbazioni asmatiche gravi tra i gruppi di trattamento.

Qualora la sintomatologia persistesse o si rendesse necessario un aumento della dose di Foradil, vanno prese in considerazione la possibilità di un peggioramento della malattia di base e la necessità di rivedere la terapia.

Nel corso di un’esacerbazione asmatica, non si deve iniziare il trattamento con Foradil o non si deve aumentarne la dose.

Sebbene Foradil possa essere prescritto come terapia aggiuntiva quando i corticosteroidi inalatori non forniscono un adeguato controllo dei sintomi dell’asma, i pazienti non devono iniziare la terapia con Foradil durante un’esacerbazione acuta di asma grave o se hanno un asma in peggioramento significativo o in deterioramento acuto. Nel caso di un attacco acuto, si deve utilizzare un β2-agonista a breve durata d’azione.

Eventi avversi seri correlati all’asma ed esacerbazioni possono manifestarsi durante il trattamento con Foradil. I pazienti devono essere informati di proseguire il trattamento ma di consultare il medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano, dopo l’inizio della terapia con Foradil.

L’uso frequente di medicinali (vale a dire la terapia di profilassi ad es. con corticosteroidi e β2-agonisti a lunga durata d’azione) nella prevenzione della broncocostrizione indotta da sforzo diverse volte ogni settimana nonostante un’adeguata terapia di mantenimento, può essere un segnale di un controllo dell’asma non ottimale e richiede una rivalutazione della terapia dell’asma e una valutazione dell’aderenza alla terapia.

Si raccomanda cautela nel trattare pazienti con:

– tireotossicosi,

– feocromocitoma,

– ipertensione grave,

– aneurisma,

– tachiaritmia,

– aritmie cardiache,

– scompenso cardiaco grave,

– blocco atrioventricolare di terzo grado,

– stenosi subaortica ipertrofica idiopatica,

– grave insufficienza cardiaca,

– cardiopatia ischemica,

– cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva,

– diabete mellito,

– prolungamento dell’intervallo QT noto o sospetto (intervallo QTc > di 0,44 secondi) (vedere paragrafo 4.5),

– ipertrofia prostatica,

– glaucoma.

Il formoterolo può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc. Si raccomanda cautela quando il medicinale viene somministrato a pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc idiopatico o indotto da farmaci e a pazienti in terapia con farmaci che influiscono sull’intervallo QTc.

A causa degli effetti iperglicemizzanti dei β2 agonisti, si raccomanda un ulteriore monitoraggio iniziale della glicemia in pazienti diabetici.

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La terapia con β2-agonisti, incluso Foradil, può provocare una ipopotassiemia potenzialmente grave. L'ipopotassiemia può aumentare la possibilità di insorgenza di aritmie cardiache. Si raccomanda particolare attenzione nei casi di asma grave acuto, poiché i rischi correlati possono essere aumentati dall'ipossia.

Gli effetti dell’ipopotassiemia possono essere potenziati dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici. In tali situazioni, pertanto, si devono controllare i livelli sierici di potassio.

Come per le altre terapie inalatorie, deve essere presa in considerazione l'eventualità di un broncospasmo paradosso. Se si verifica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati riportati casi di pazienti che hanno erroneamente ingerito le capsule di Foradil invece di inserire le capsule nell’inalatore Aerolizer. La maggioranza di queste ingestioni non è stata associata a effetti collaterali. Gli operatori sanitari devono spiegare al paziente l’uso corretto di Foradil Aerolizer (vedere paragrafo 4.2). Ad un paziente al quale è stato prescritto Foradil Aereolizer e non mostra miglioramenti respiratori si dovrebbe chiedere come sta utilizzando Foradil Aerolizer.

Foradil contiene lattosio monoidrato (meno di 25 mg per dose erogata). In genere questa quantità di lattosio non causa problemi ai soggetti intolleranti. I pazienti affetti da problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I β-bloccanti adrenergici possono ridurre o inibire l'effetto di Foradil. Foradil non deve quindi essere somministrato in concomitanza con β-bloccanti adrenergici (inclusi i colliri) tranne nei casi di assoluta necessità.

Foradil, come altri β2-agonisti, deve essere somministrato con cautela a pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici (es. chinidina, diisopiramide, procainamide), fenotiazine, antistaminici (es. terfenadina, astemizolo, mizolastina), inibitori della monoamino ossidasi (IMAO), macrolidi e antidepressivi triciclici o qualsiasi farmaco noto per prolungare l’intervallo QTc, poiché l’attività dei farmaci agonisti adrenergici sul sistema cardiovascolare può essere potenziata da tali sostanze.

Farmaci noti per provocare un prolungamento dell'intervallo QTc aumentano il rischio di aritmie ventricolari (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione contemporanea di altri farmaci ad azione adrenergica, come altri β2-agonisti o l’efedrina possono potenziare gli effetti collaterali di Foradil e potrebbe essere necessaria la titolazione della dose.

Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici come i diuretici tiazidici o i diuretici dell’ansa può potenziare il possibile effetto ipokaliemico dei β2-stimolanti (vedere paragrafo 4.4). L'ipokaliemia può aumentare la predisposizione alle aritmie cardiache nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.

I pazienti che ricevono una concomitante anestesia con idrocarburi alogenati hanno un elevato rischio di aritmie cardiache.

Gli effetti broncodilatatori del formoterolo possono essere potenziati dai farmaci anticolinergici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentonon ci sono dati adeguati riguardanti l’uso di formoterolo in donne in gravidanza. in studi condotti sugli animali, il formoterolo ha causato perdita degli impianti embrionali, riduzione della sopravvivenza subito dopo la nascita e una riduzione del peso corporeo alla nascita. tali

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manifestazioni sono state osservate a livelli di esposizione sistemica considerevolmente più elevati di quelli raggiunti durante l’utilizzo clinico di Foradil.

Il rischio potenziale nell’uomo non è noto.

L'uso in gravidanza deve essere evitato per quanto possibile.

Come per altri farmaci β2-stimolanti, il formoterolo può inibire il travaglio a causa dell'effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Non ci sono dati adeguati riguardanti l’uso di formoterolo durante l’allattamento. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno. Il Formoterolo è stato ritrovato nel latte materno di ratti che allattavano. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte, le madri che assumono Foradil polvere per inalazione capsule rigide, non devono allattare al seno.

Non ci sono dati disponibili sull’effetto di formoterolo sulla fertilità nell’uomo. Negli studi effettuati su ratti maschi e femmine non si sono osservati effetti nocivi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Foradil non influisce sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Gravi esacerbazioni asmatiche

Studi clinici controllati con placebo effettuati con Foradil, della durata di almeno 4 settimane, hanno evidenziato una maggiore incidenza di esacerbazioni asmatiche gravi in pazienti in trattamento con Foradil (0,9% per dosi da 10 a 12 microgrammi due volte al giorno, 1,9% per dosi di 24 microgrammi due volte al giorno) rispetto a quelli nel braccio placebo (0,3%), particolarmente nei pazienti di età compresa tra i 5 e i 12 anni.

Esperienza clinica in pazienti asmatici adolescenti e adulti

In due studi clinici pivotal controllati della durata di 12 settimane condotti a sostegno della registrazione negli Stati Uniti che prevedevano un arruolamento combinato di 1.095 pazienti di 12 anni o più, si sono verificate gravi esacerbazioni asmatiche (peggioramento acuto dell’asma con conseguente ospedalizzazione) con frequenza maggiore nei pazienti in trattamento con Foradil 24 microgrammi due volte al giorno (9/271, 3,3%) rispetto ai pazienti in trattamento con Foradil 12 microgrammi due volte al giorno (1/275, 0,4%), a quelli nel braccio placebo (2/277, 0,7%) o in trattamento albuterolo (2/272, 0,7%).

Un successivo studio clinico effettuato per indagare quanto osservato nello studio precedente, ha arruolato 2.085 pazienti per paragonare gli eventi avversi gravi correlati all’asma che si sono verificati nel gruppo di pazienti trattati con il dosaggio più alto ed in quelli trattati con il dosaggio più basso. I risultati di questo studio clinico della durata di 16 settimane non hanno dimostrato per Foradil un’apparente relazione con la dose. La percentuale di pazienti che in questo studio ha avuto esacerbazioni asmatiche gravi è lievemente maggiore nel braccio Foradil che nel braccio placebo per i tre gruppi di trattamento in doppio cieco: Foradil 24 microgrammi due volte al giorno (2/527, 0,4%), Foradil 12 microgrammi due volte al giorno (3/527, 0,6%), e placebo (1/514, 0,2%) e per il gruppo di trattamento in aperto: Foradil 12 microgrammi due volte al giorno aggiungendo al massimo altre due dosi giornaliere (1/517, 0,2%).

Esperienza clinica in bambini asmatici di età compresa tra i 6 e i 12 anni

La sicurezza di Foradil 12 microgrammi due volte al giorno rispetto sia a Foradil 24 microgrammi due volte al giorno e sia al placebo è stata studiata in un ampio studio, multicentrico, randomizzato in doppio cieco della durata di 52 settimane in 518 bambini asmatici (età dai 6 ai 12 anni) in terapia giornaliera con broncodilatatori e antinfiammatori. Un numero maggiore di bambini trattati con Foradil 24 microgrammi due volte al giorno (11/171, 6,4%) o con Foradil 12 microgrammi due volte al giorno (8/171, 4,7%) hanno manifestato gravi esacerbazioni asmatiche rispetto ai bambini del braccio placebo (0/176, 0,0%).

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Per le raccomandazioni sul trattamento di questi pazienti vedere i paragrafi 4.2 e 4.4.

Gli eventi avversi più comunemente riferiti della terapia con β2-agonisti, quali tremori e palpitazioni, tendono ad essere lievi e a scomparire entro pochi giorni dall’inizio del trattamento.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Le frequenze sono definite come: molto comune (>1/10), comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da >1/1000 a <1/100), raro (da >1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazioni da ipersensibilità (comprendenti ipotensione,

angioedema broncospasmo, esantema, orticaria, prurito, eruzione cutanea)

Raro:

Molto raro:

Disturbi psichiatrici

Non comune:

Patologie del sistema nervoso

Comune:

Non comune:

Molto raro:

Patologie cardiache

Comune:

Non comune:

Raro:

Ipopotassiemia

Iperglicemia

Agitazione, ansia, irrequietezza, disturbi del sonno

Cefalea, tremori

Capogiri

Disturbi del gusto

Molto raro:

Molto raro

Palpitazioni

Tachicardia

Aritmie cardiache (per es. fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli)

Edema periferico, angina pectoris, prolungamento dell’intervallo QTc

Variazione della pressione arteriosa

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune:

Non comune:

Esacerbazione dell’asma grave in bambini di età 6–12 anni tosse*

Broncospasmo, compreso broncospasmo paradosso, irritazione della gola

Non comune

Raro:

Secchezza delle fauci

Nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota:

Eruzione cutanea*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune:

Esami diagnostici

Crampi muscolari, mialgia

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Non nota:

Aumento della pressione arteriosa (inclusa ipertensione)

Reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con Foradil dopo l’immissione in commercio del medicinale.

Occasionalmente è stato riportato: esacerbazione dell’asma, dispnea, tosse, stanchezza e in casi isolati si sono verificati irritazione congiuntivale e edema alle palpebre.

I trattamenti con β2-agonisti possono determinare un aumento dei livelli ematici di insulina, acidi grassi liberi, glicerolo e corpi chetonici.

L'eccipiente lattosio contiene piccole quantità di proteine del latte. Queste potrebbero causare reazioni allergiche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggioi dati clinici relativi alla gestione del sovradosaggio sono limitati. un sovradosaggio potrebbe provocare effetti che sono quelli tipici dei β2-agonisti: tremori, cefalea e palpitazioni. i sintomi rilevati in casi isolati sono: tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolungamento dell'intervallo qtc, aritmia ventricolare, ipertensione, nausea e vomito.

Trattamento sintomatico o di supporto aspecifico. Ospedalizzazione nei casi più gravi.

L'uso di beta-bloccanti cardioselettivi può essere preso in considerazione, ma solo con estrema cautela dal momento che i β2-bloccanti adrenergici possono provocare broncospasmo. II potassio sierico deve essere controllato.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agonista selettivo dei recettori 2-adrenergici.

Codice ATC: R03AC13.

Meccanismo d’azione e effetti farmacodonamici

Il formoterolo è un potente β2-agonista selettivo. Esplica un pronunciato effetto broncodilatatore nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva reversibile. Foradil ha un inizio d'azione rapido (entro 1–3 minuti) ed il suo effetto broncodilatatore si protrae sino a 12 ore dall'assunzione. A dosi terapeutiche, effetti collaterali cardiovascolari insorgono solo occasionalmente.

Il formoterolo riduce marcatamente la liberazione di istamina e di leucotrieni da mast-cellule polmonari umane sensibilizzate passivamente.

Studi in vitro su trachea di cavie hanno dimostrato che il formoterolo racemico ed i suoi (R,R)- e (S,S)-enantiomeri sono agonisti altamente selettivi per i recettori adrenergici β2. L’(S,S)-enantiomero è da 800 a 1.000 volte meno potente dell’(R,R)-enantiomero e non interferisce con l’attività dell’(R,R)-enantiomero sul muscolo liscio della trachea. Non esistono basi farmacologiche che dimostrino che sia meglio utilizzare uno dei due enantiomeri rispetto al racemo.

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Negli studi sperimentali sono state evidenziate anche proprietà anti-infiammatorie quali inibizione dell'edema ed accumulo delle cellule infiammatorie.

Il preparato si è dimostrato altamente efficace nella prevenzione e nel trattamento della broncocostrizione indotta da allergeni, in quella da sforzo o da freddo, da istamina o da metacolina.

Efficacia e sicurezza clinica

Asma

Studi clinici controllati hanno dimostrato la superiorità del formoterolo rispetto al placebo e al salbutamolo nel trattamento dell’asma in un periodo di trattamento da 1 giorno (dose singola) a 12 settimane. Inoltre, sono stati condotti 4 studi clinici di follow-up in aperto in cui sono state incluse le popolazioni pediatriche, adulte e anziane degli studi precedenti. Questi studi hanno dimostrato un profilo accettabile di sicurezza ed efficacia di Foradil per un trattamento aggiuntivo di 12 mesi.

Profilassi del broncospasmo indotto da inalazione di allergeni, da aria fredda, o da sforzo

Sono stati effettuati 4 studi clinici con formoterolo in pazienti sottoposti a profilassi per broncospasmo indotto da esercizio, due studi in pazienti per la profilassi del brocospasmo indotto da allergeni e due studi in pazienti per la profilassi del brocospasmo indotto da aria fredda

BPCO

Sono stati eseguiti due grandi studi controllati multinazionali, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, gruppi paralleli nella popolazione target di pazienti con BPCO. Entrambi gli studi erano controllati rispetto a placebo e includevano un braccio con comparatore attivo. L’obiettivo principale di entrambi gli studi era di valutare l’efficacia di formoterolo 12 µg 24 µg somministrato due volte al giorno mediante dispositivo Aerolizer rispetto a placebo. In entrambi gli studi è stata effettuata un’ulteriore analisi, basata su un cut-off di aumento del 15% in FEV1 in pazienti classificati come reversibili o irreversibili al basale, 30 minuti dopo l’inalazione di salbutamolo 200 µg. In entrambi gli studi circa il 50% dei pazienti ha evidenziato BPCO reversibile.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Foradil ha un intervallo di dosi terapeutiche comprese tra 12 e 24 microgrammi bid. Sono stati raccolti dati sulla farmacocinetica plasmatica di formoterolo in volontari sani dopo inalazione di dosi superiori all’intervallo di dosi raccomandate ed in pazienti affetti da BPCO dopo inalazioni di dosi terapeutiche. L’escrezione urinaria di formoterolo immodificato, utilizzata come misura indiretta dell’esposizione sistemica, mette in relazione i dati di disponibilità del farmaco col plasma. Le emivite di eliminazione calcolate per l’urina ed il plasma sono simili.

Assorbimento

Dopo inalazione di 120 microgrammi in dose singola di formoterolo fumarato in volontari sani, il formoterolo è stato rapidamente assorbito nel plasma, raggiungendo una concentrazione massima di 266 pmol/l entro 5 minuti dall’inalazione. In pazienti affetti da BPCO trattati per 12 settimane con 12 o 24 microgrammi di formoterolo fumarato bid, le concentrazioni plasmatiche medie di formoterolo erano tra 11,5 e 25,7 pmol/l e 23,3 e 50,3 pmol/l, rispettivamente, 10 minuti, 2 ore e 6 ore dopo l’inalazione.

Studi che indagano l'escrezione urinaria cumulativa del formoterolo e/o dei suoi (R,R)- e (S,S)-enantiomeri hanno dimostrato che la quantità di formoterolo disponibile in circolo aumenta in proporzione alla dose inalata (da 12 a 96 microgrammi).

Dopo inalazione di 12 microgrammi o 24 microgrammi di formoterolo fumarato bid per 12 settimane, l’escrezione urinaria di formoterolo immodificato era aumentata in pazienti con asma di un valore compreso tra il 63 e 73% (ultima dose vs prima dose) ed in pazienti affetti da BPCO di un valore compreso tra il 19% e 38%. Ciò suggerisce che il formoterolo, in seguito a somministrazioni multiple, si accumula in quantità limitata nel plasma. In seguito a somministrazioni ripetute, non si è verificato un accumulo relativo di uno o dell’altro enantiomero.

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Come riportato per altri farmaci somministrati per via inalatoria, è probabile che la maggior parte del formoterolo somministrato per via inalatoria venga deglutito ed assorbito dal tratto gastrointestinale. Quando sono stati somministrati per via orale a due volontari sani 80 microgrammi di formoterolo fumarato H3marcato, è stato assorbito almeno il 65% del farmaco.

Distribuzione

Il formoterolo si lega alle proteine plasmatiche in una percentuale del 61–64%, ed il legame all’albumina umana sierica è pari al 34% e non si osserva saturazione dei siti di legame nell'ambito delle concentrazioni raggiunte dopo somministrazione di dosi terapeutiche.

Biotrasformazione

Il formoterolo viene eliminato principalmente attraverso un meccanismo di glicuronazione diretta della molecola. Un altro meccanismo di eliminazione è quello della O-demetilazione seguito da glicuronazione. Vie metaboliche minori coinvolgono la coniugazione di formoterolo con i solfati e la deformilazione seguita da coniugazione con i solfati. Isoenzimi multipli catalizzano la glicuronazione (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e la O-demetilazione (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) del formoterolo, ipotizzando un basso potenziale di interazione tra farmaci attraverso l’inibizione di un isoenzima specifico coinvolto nel metabolismo del formoterolo. Il formoterolo, a concentrazioni terapeuticamente rilevanti, non ha inibito gli isoenzimi del citocromo P450.

Eliminazione

Sono state ritrovate nelle urine di pazienti asmatici e affetti da BPCO trattati per 12 settimane con 12 o 24 microgrammi di formoterolo fumarato bid, quantità di formoterolo immodificato pari circa al 10% e al 7% rispettivamente della dose. In seguito a dosi singole (da 12 a 120 microgrammi) in volontari sani e in seguito a dosi singole e ripetute in pazienti asmatici, la quantità di (R,R)- e (S,S)-enantiomeri ritrovata nel recupero urinario di formoterolo immodificato era pari rispettivamente al 40% e al 60%.

Il farmaco ed i suoi metaboliti vengono completamente eliminati dall'organismo con circa due terzi della dose somministrata per via orale escreta nelle urine ed un terzo nelle feci. La clearance renale del formoterolo è di 150 ml/min.

Nei volontari sani, l’emivita terminale di eliminazione del formoterolo nel plasma dopo inalazione di una dose singola di 120 microgrammi di formoterolo fumarato era pari a 10 ore e le emivite terminali di eliminazione degli (R,R)- e (S,S)-enantiomeri provenienti dall’escrezione urinaria erano pari rispettivamente a 13,9 e 12,3 ore.

Pazienti di sesso diverso: In seguito a correzione in base al peso corporeo, la farmacocinetica del formoterolo non differisce significativamente tra maschi e femmine.

Pazienti anziani: La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata nei pazienti anziani.

Bambini: In uno studio con bambini asmatici di età compresa tra i 6 ed i 12 anni a cui erano state somministrate per inalazione dosi di 12 o 24 microgrammi di formoterolo fumarato due volte al giorno per 12 settimane, l’escrezione urinaria di formoterolo immodificato era aumentata di un valore compreso tra il 18% ed il 24% rispetto alle quantità ottenute dopo la somministrazione della prima dose. L’accumulo nella popolazione pediatrica non aveva superato quello verificatosi negli adulti, in cui l’aumento era compreso tra il 63% ed il 73% (vedere sopra). Nella popolazione pediatrica studiata, era stata ritrovata nelle urine circa il 6% della dose, come formoterolo immodificato.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica/renale: La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa.

5.3 dati preclinici di sicurezza22

I test di mutagenesi che sono stati effettuati hanno coperto un vasto raggio di obiettivi sperimentali. Non sono stati osservati effetti genotossici nè in vitro nè in vivo.

Dagli studi di cancerogenesi a due anni, eseguiti su topi e ratti, non risulta che il formoterolo possa essere messo in relazione ad un potenziale rischio cancerogenetico nell'uomo.

Negli studi condotti nei topi maschi trattati ad alte dosi si è riscontrata un'incidenza solo lievemente maggiore di cellule tumorali benigne dal tessuto subcapsulare del surrene. Tuttavia questo riscontro non si è avuto in un secondo studio nutrizionale condotto sul topo, in cui modifiche patologiche, in seguito a somministrazione di alte dosi, consistevano in un’aumentata incidenza sia dei tumori benigni della muscolatura liscia del tratto genitale femminile, sia di tumori epatici in entrambi i sessi. I tumori della muscolatura liscia costituiscono un noto effetto dei beta agonisti somministrati nei roditori ad alte dosi.

Due studi condotti nel ratto a diversi livelli di dose, hanno mostrato un aumento di leiomiomi meso-ovariali. Questi tumori benigni vengono tipicamente associati a trattamenti a lungo termine con alte dosi di farmaci β2-agonisti. È stata anche osservata un'aumentata incidenza di cisti ovariche e di cellule tumorali benigne della granulosa e della teca; i farmaci β2-agonisti infatti sono noti per avere effetti sull'ovaio dei ratti e molto probabilmente di tutti i roditori. Alcuni tipi di tumori riscontrati nei primi studi, condotti con alte dosi di farmaco, per i quali l'incidenza era simile a quella osservata nei controlli storici, non sono più stati osservati negli studi condotti con basse dosi.

In nessun caso l'aumento dell'incidenza dei tumori era statisticamente significativa utilizzando la dose più bassa del secondo studio condotto nei ratti; quest'ultima era comunque sufficiente da permettere un'esposizione sistemica ad una dose 10 volte più alta della dose massima raccomandata nell'uomo.

In base a quanto sovraesposto ed in considerazione dell'assenza di potere mutageno, si conclude che l'uso del formoterolo a dosi terapeutiche non presenta rischio carcinogenico nell'uomo.

Gli effetti di formoterolo sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive generali sono stati valutati in ratti sessualmente maturi sia maschi sia femmine. Somministrando oralmente ai ratti dosi fino a 60 mg/kg/giorno (approssimati­vamente 12,000 volte la dose giornaliera per inalazione raccomandata negli umani su una base di mg/m2) non è stata osservata nessuna compromissione della fertilità o effetti sullo sviluppo embrionale precoce.

Test su animali non hanno dimostrato effetti teratogeni. Dopo somministrazione orale, il formoterolo è escreto nel latte di ratti durante l’allattamento.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Involucro della capsula

Gelatina.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

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2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità

6.5 natura e contenuto del contenitore

1 astuccio contenente:

3 blister Alu/Alu da 10 capsule ed 1 erogatore;

6 blister Alu/Alu da 10 capsule ed 1 erogatore.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

8. NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Confezione da 30 capsule: AIC n. 027660051

Confezione da 60 capsule: AIC n. 027660075

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Confezione da 30 capsule

Data della prima autorizzazione: 14 ottobre 1996

Data del rinnovo più recente: 22 giugno 2010

Confezione da 60 capsule

Data della prima autorizzazione: 29 luglio 1999

Data del rinnovo più recente: 22giugno 2010