FLUVASTATINA ACCORD - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Fluvastatina Accord 80 mg Compresse a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa a rilascio prolungato rivestita con film contiene 84,280 mg di fluvastatina sodica equivalenti a 80 mg di fluvastatina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato

Compresse rivestite con film e bordo smussato, biconvesse, di colore giallo, di forma rotonda, con “F80” impresso su un lato e lisce sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Dislipidemia

Trattamento di pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista, come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (ad es. esercizio, riduzione del peso) è inadeguata.

Prevenzione secondaria nella cardiopatia coronarica

Prevenzione secondaria di eventi cardiaci maggiori in adulti con cardiopatia coronarica dopo interventi coronarici percutanei (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazionedislipidemia

Prima di iniziare il trattamento con Fluvastatina Accord Compresse a rilascio prolungato, i pazienti devono essere sottoposti a una dieta ipocolesterole­mizzante standard che deve essere continuata durante il trattamento.

Le dosi iniziali e di mantenimento devono essere personalizzate secondo i livelli basali di LDL-C e dell’obiettivo terapeutico che si intende raggiungere.

L’intervallo posologico raccomandato è di 20–80 mg/die. Per i pazienti che necessitano di una riduzione del colesterolo LDL < 25%, è possibile utilizzare una dose iniziale di 20 mg cioè una capsula assunta la sera. Per i pazienti per i quali è richiesta la riduzione del colesterolo LDL del 25%, la dose iniziale raccomandata è di 40 mg cioè una capsula assunta la sera. La dose può essere aumentata a 80 mg/die, somministrata come singola dose (una compressa a rilascio prolungato) in qualsiasi momento del giorno o come una capsula da 40 mg somministrata due volte al giorno (una al mattino e una la sera).

Il massimo effetto ipolipemizzante con la dose assunta viene raggiunto entro 4 settimane. Aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di 4 o più settimane.

Prevenzione secondaria nella cardiopatia coronarica

Nei pazienti affetti da cardiopatia coronarica dopo intervento coronarico percutaneo, la dose giornaliera appropriata è di 80 mg.

La fluvastatina è efficace in monoterapia. Quando la fluvastatina è utilizzata in associazione con la colestiramina o con altre resine, deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina per evitare una significativa interazione a causata dal legame del farmaco alla resina. Nei casi in cui sia necessaria la somministrazione concomitante con un fibrato o con niacina, deve essere considerato con attenzione il beneficio e il rischio del trattamento concomitante (per l’uso con fibrati o con niacina vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Prima di iniziare il trattamento con la fluvastatina nei bambini e negli adolescenti di età pari o superiore ai 9 anni affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, il paziente deve seguire una dieta ipocolesterole­mizzante standard e continuarla durante il trattamento.

La dose iniziale raccomandata è una capsula di fluvastatina da 20 mg. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati ad intervalli di 6 settimane. Le dosi devono essere personalizzate secondo i livelli basali di C-LDL e l’obiettivo terapeutico raccomandato che si intende raggiungere. La dose massima giornaliera somministrata è di 80 mg o come fluvastatina capsule da 40 mg due volte al giorno oppure come una compressa da 80 mg di fluvastatina una volta al giorno.

L’uso di fluvastatina in associazione con acido nicotinico, colestiramina o fibrati nei bambini e negli adolescenti non è stato studiato.

La fluvastatina è stata studiata soltanto nei bambini di età pari o superiore ai 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Una dose di 20 mg e 40 mg non è possibile con Fluvastatina Accord 80 mg Compresse a rilascio prolungato. Per una dose di 20 mg e 40 mg è necessario utilizzare un’altra formulazione appropriata.

Compromissione renale

La fluvastatina è eliminata dal fegato, con meno del 6% della dose somministrata escreta nelle urine. La farmacocinetica della fluvastatina rimane immodificata nei pazienti con insufficienza renale da lieve a severa. Pertanto in questi pazienti non sono necessari aggiustamenti della dose, ma, a causa dell’esperienza limitata con dosi >40 mg/die, in caso di grave compromissione renale (CLCr <0,5 mL/sec o 30 mL/min), la somministrazione di queste dosi deve essere iniziata con cautela.

Compromissione epatica

La fluvastatina è controindicata nei pazienti affetti da malattia epatica attiva, o in presenza di innalzamenti persistenti, di natura non accertata, delle transaminasi sieriche (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Popolazione anziana

Non sono necessari aggiustamenti della dose in questa popolazione.

Modo di somministrazione

Somministrazione orale

Fluvastatina Accord Compresse a rilascio prolungato può essere assunto con o senza i pasti e le compresse devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua.

4.3

La fluvastatina è controindicata:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Funzionalità epatica

Casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale sono stati segnalati con alcune statine, tra cui Fluvastatina. Sebbene non sia stata determinata una correlazione causale con il trattamento con

Fluvastatina, si deve raccomandare ai pazienti di segnalare qualsiasi sintomo o segno potenziale di insufficienza epatica (es. nausea, vomito, perdita di appetito, ittero, alterata funzione cerebrale, facile sanguinamento o ecchimosi), e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.

Come per altri agenti ipolipidemizzanti, si raccomanda in tutti i pazienti l’esecuzione degli esami della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e a 12 settimane dall’inizio del trattamento o dall’aumento della dose, e periodicamente in seguito. Qualora un aumento dell’aspartato aminotransferasi o dell’alanina aminotransferasi dovesse superare di 3 volte il normale limite superiore e questo dovesse persistere, la terapia dovrà essere interrotta. In casi molto rari, è stata osservata epatite, possibilmente correlata al farmaco, che si è risolta dopo l’interruzione del trattamento.

È necessario esercitare cautela quando la fluvastatina viene somministrata a pazienti con anamnesi di malattia epatica o di elevata ingestione di alcol.

Muscolatura scheletrica

Raramente è stata segnalata miopatia con fluvastatina. Miosite e rabdomiolisi sono state segnalate molto raramente. Nei pazienti con mialgie diffuse non spiegate, dolorabilità o debolezza muscolare e/o aumenti marcati dei valori della creatinina chinasi (CK), devono essere prese in considerazione miopatia, miosite o rabdomiolisi.

I pazienti perciò devono essere avvisati di segnalare immediatamente dolore muscolare non spiegato, dolorabilità o debolezza muscolare in particolar modo se associata a malessere o febbre.

Misurazione della creatina chinasi

Non esiste attualmente prova per richiedere il monitoraggio di routine della CK plasmatica totale o dei livelli degli enzimi muscolari nei pazienti asintomatici in trattamento con le statine. Nel caso in cui debba essere misurata la CK, ciò non deve essere fatto dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile dell’aumento di CK, perché ciò rende difficoltosa l’interpretazione del valore.

Prima del trattamento

Come per tutte le altre statine, i medici devono prescrivere la fluvastatina con cautela nei pazienti con fattori di predisposizione per rabdomiolisi e sue complicazioni. Il livello di creatina chinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento con fluvastatina nelle seguenti situazioni:

In queste situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Qualora i livelli basali di CK siano significativamente elevati (> 5 x ULN), devono essere nuovamente misurati entro 5–7 giorni dopo, per confermare i risultati. Qualora i livelli di CK siano ancora significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se insorgono sintomi muscolari, come dolore, debolezza o crampi, nei pazienti che ricevono la fluvastatina, devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto se questi livelli risultano significativamente elevati (> 5 x ULN).

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano un disagio giornaliero, anche se i livelli di CK sono ≤ 5 x ULN, è necessario prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, si può valutare l’opportunità di riprendere nuovamente il trattamento con fluvastatina o un’altra statina al dosaggio più basso e sotto stretto monitoraggio

Si è osservato che il rischio di miopatia è maggiore in pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina in associazione con altri inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi. Sono stati riportati casi isolati di miopatia nel corso della commercializzazione di fluvastatina quando somministrata in associazione con ciclosporina o colchicina. Fluvastatina deve essere utilizzata con cautela in pazienti in trattamento concomitante con tali medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Malattia polmonare interstiziale

Con alcune statine, in particolare con la terapia a lungo termine, sono stati riportati casi eccezionali di polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato generale di salute (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una polmonite interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Diabete mellito

L’evidenza disponibile suggerisce che le statine come classe aumentano la glicemia e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono produrre un livello di iperglicemia tale per cui la cura formale del diabete è appropriata. Questo rischio è tuttavia superato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuto con le statine e non deve essere pertanto un motivo per interrompere il trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, aumento di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia clinicamente che biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Nei pazienti di di età <18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento superiori a due anni. Non sono disponibili dati sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale per periodi di trattamento prolungati. Non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con la fluvastatina nell’infanzia per ridurre la morbidità e la mortalità in età adulta (vedere paragrafo 5.1).

La fluvastatina è stata studiata soltanto nei bambini di età pari o superiore ai 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (per i particolari vedere paragrafo 5.1). Nel caso di bambini in età prepubere, poiché l’esperienza è molto limitata in questo gruppo, i rischi e i benefici potenziali devono essere attentamente valutati prima dell’inizio del trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Non sono disponibili dati relativi all’utilizzo della fluvastatina nei pazienti affetti dalla condizione molto rara chiamata ipercolesterolemia familiare omozigote.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di

interazione

Fibrati e niacina

La somministrazione concomitante di fluvastatina con bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido nicotinico) non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della fluvastatina o dell’altro agente ipolipidemizzante. Poiché è stato osservato un aumento del rischio di miopatia e/o di rabdomiolisi nei pazienti che hanno ricevuto gli inibitori della HMG-CoA riduttasi con una qualsiasi di queste molecole, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante devono essere attentamente valutati e queste associazioni devono essere utilizzate soltanto con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Colchicine

In casi isolati, con la somministrazione concomitante di colchicina è stata segnalata miotossicità, che include dolore e debolezza muscolare e rabdomiolisi.

Il beneficio e il rischio del trattamento concomitante devono essere attentamente valutati e queste associazioni devono essere utilizzate soltanto con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Studi condotti su pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a 40 mg/die) non aumenta in misura clinicamente significativa nei pazienti trattati con regimi stabili di ciclosporina. I risultati forniti da un altro studio, in cui le compresse di fluvastatina (80 mg di fluvastatina) sono state somministrate a pazienti sottoposti a trapianto renale e che ricevevamo un regime stabile di ciclosporina, hanno dimostrato che l’esposizione alla fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) sono aumentate di 2 volte rispetto ai dati storici in soggetti sani. Sebbene questi aumenti dei livelli di fluvastatina non siano stati clinicamente significativi, questa associazione deve essere utilizzata con cautela. La dose iniziale e di mantenimento di fluvastatina deve essere la più bassa possibile quando la fluvastatina è associata alla ciclosporina.

Sia le capsule di fluvastatina (40 mg di fluvastatina) che le compresse di fluvastatina (80 mg di fluvastatina) non hanno avuto alcun effetto sulla biodisponibilità della ciclosporina quando somministrate contemporaneamente.

Warfarin e altri derivati cumarinici

In volontari sani, l’uso della fluvastatina e del warfarin (singola dose) non ha influito in modo negativo sui livelli plasmatici del warfarin e sui tempi di protrombina, rispetto al warfarin da solo. Sono state tuttavia riferite molto raramente incidenze isolate di episodi di sanguinamento e/o di aumento dei tempi di protrombina in pazienti trattati con la fluvastatina che hanno ricevuto contemporaneamente il warfarin o altri derivati cumarinici. Si raccomanda il monitoraggio dei tempi di protrombina all’inizio o all’interruzione del trattamento con fluvastatina o quando si modifica il dosaggio nei pazienti che ricevono il warfarin o altri derivati cumarinici.

Rifampicina

La somministrazione della fluvastatina a volontari sani pre-trattati con rifampicina (rifampina) ha prodotto una riduzione della biodisponibilità della fluvastatina del 50% circa. Sebbene attualmente non esista alcuna evidenza clinica che dimostri che l’efficacia della fluvastatina nel ridurre i livelli dei lipidi sia modificata, per i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con la rifampicina (ad es. per il trattamento della tubercolosi), un aggiustamento appropriato del dosaggio della fluvastatina può essere giustificato per garantire una riduzione soddisfacente dei livelli lipidici.

Agenti antidiabetici orali

Per i pazienti che ricevono le sulfoniluree orali (glibenclamide (gliburide), tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM) (tipo 2), l’aggiunta della fluvastatina non porta a cambiamenti clinicamente significativi del controllo glicemico. Nei pazienti affetti da NIDDM trattati con la glibenclamide (n=32), la somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 14 giorni) ha aumentato la concentrazione massima (Cmax) l’area sotto la curva (AUC) e l’emivita (t½) media della glibenclamide del 50%, 69% e 121% circa, rispettivamente. La glibenclamide (da 5 a 20 mg/die) ha fatto aumentare la Cmax e l’AUC media della fluvastatina del 44% e del 51%, rispettivamente. In questo studio non si sono verificati cambiamenti dei livelli di glucosio, insulina e peptide-C. I pazienti trattati con la terapia concomitante con glibenclamide (gliburide) e fluvastatina devono tuttavia continuare a essere monitorati in modo appropriato quando la dose di fluvastatina viene aumentata a 80 mg/die.

Chelanti dell’acido biliare

La fluvastatina deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina (ad es. colestiramina) per evitare un’interazione significativa dovuta al legame tra il farmaco e la resina.

Fluconazolo

La somministrazione di fluvastatina a volontari sani pretrattati con fluconazolo (inibitore del CYP 2C9) ha prodotto un incremento dell’esposizione e del picco di concentrazione della fluvastatina pari all’84% e al 44% circa. Sebbene non sia disponibile alcuna prova clinica che indichi che il profilo di sicurezza della fluvastatina sia modificato nei pazienti pretrattati con fluconazolo per 4 giorni, è necessario esercitare cautela quando la fluvastatina viene somministrata contemporaneamente a fluconazolo.

Antagonisti del recettore H2 dell’istamina e inibitori della pompa protonica

La somministrazione concomitante della fluvastatina con la cimetidina, la ranitidina o l’omeprazolo produce un aumento della biodisponibilità della fluvastatina, che è tuttavia priva di rilevanza clinica.

Fenitoina

L’entità complessiva dei cambiamenti nella farmacocinetica della fenitoina durante la somministrazione concomitante con la fluvastatina è relativamente modesta e non è clinicamente significativa. Per questo il monitoraggio di routine dei livelli plasmatici della fenitoina è sufficiente durante la somministrazione concomitante con fluvastatina.

Agenti cardiovascolari

Non si verificano interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando la fluvastatina viene somministrata contemporaneamente con propranololo, digossina, losartan o amlodipina. In base ai dati farmacocinetici, non sono richiesti monitoraggi o aggiustamenti del dosaggio quando la fluvastatina viene somministrata contemporaneamente a questi agenti.

Itraconazolo e eritromicina

La somministrazione concomitante di fluvastatina con i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 itraconazolo ed eritromicina produce effetti minimi sulla biodisponibilità della fluvastatina. Dato il coinvolgimento minimo di questo enzima nel metabolismo della fluvastatina, si prevede che sia improbabile che gli altri inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, ciclosporina) influiscano sulla biodisponibilità della fluvastatina.

Succo di pompelmo

In base all’assenza di interazione della fluvastatina con altri substrati del CYP3A4, non si prevede che la fluvastatina interagisca con il succo di pompelmo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull’uso della fluvastatina durante la gravidanza.

Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e probabilmente quella di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, essi potrebbero causare danni al feto quando somministrati a donne in gravidanza. Di conseguenza la fluvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci.

In caso di inizio di gravidanza di una paziente durante la terapia con fluvastatina, il trattamento deve essere interrotto.

Allattamento

In base ai dati preclinici, si prevede che la fluvastatina venga escreta nel latte materno umano. Non vi sono sufficienti informazioni sugli effetti della fluvastatina nei neonati/infanti.

La fluvastatina è controindicata nelle donne che allattano al seno.

Fertilità

Negli studi condotti sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate sono sintomi gastrointestinali lievi, insonnia e cefalea.

Le reazioni avverse (Tabella 1) sono classificate in base alla frequenza, la più frequente per prima, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000), inclusi casi isolati. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse

* Sulla base dell'esperienza post-marketing con Fluvastatina attraverso segnalazioni spontanee e casi di letteratura. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non definibili, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza, che viene quindi classificata come non nota.

I seguenti eventi avversi sono stati riferiti con alcune statine:

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Il profilo di sicurezza della fluvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, valutato in 114 pazienti di età dai 9 ai 17 anni, trattati in due studi clinici non comparativi in aperto, è risultato simile a quello osservato negli adulti. In entrambi gli studi clinici non è stato osservato alcun effetto sulla crescita e maturazione sessuale. È risultata tuttavia scarsa la capacità degli studi clinici di rilevare un qualsiasi effetto del trattamento in questa area.

Risultati di laboratorio

Alterazioni biochimiche della funzionalità epatica sono state associate agli inibitori della HMG-CoA riduttasi e ad altri agenti ipolipidemizzanti. In base alle analisi combinate di studi clinici controllati, aumenti confermati dei livelli di alanino-aminotransferasi o aspartato aminotransferasi superiori a 3 volte il normale limite superiore si sono verificati nello 0,2% con fluvastatina capsule 20 mg/die, tra 1,5% e 1,8% con fluvastatina capsule 40 mg/die, nell’1,9% con fluvastatina compresse 80 mg/die e tra 2,7% e 4,9% con fluvastatina capsule 40 mg due volte al giorno. La maggior parte dei pazienti con questi risultati biochimici anormali era asintomatica. Marcati incrementi dei livelli di CK a più di 5× ULN sono stati osservati in un numero molto ridotto di pazienti (da 0,3 a 1,0%).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione nazionale all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Ad oggi c’è un’esperienza limitata con il sovradosaggio di fluvastatina. Non esiste uno specifico trattamento per il sovradosaggio da fluvastatina. Qualora si verificasse un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere istituite le misure necessarie di supporto. Devono essere monitorati i test della funzionalità epatica e i livelli sierici di CK

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA riduttasi, Codice ATC: C10A A04

La fluvastatina, un agente ipocolesterole­mizzante totalmente sintetico, è un inibitore competitivo della HMG-CoA riduttasi, che è responsabile della conversione della HMG-Coa in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. La fluvastatina esercita il suo effetto principale nel fegato ed è principalmente un racemo dei due eritro-enantiomeri, uno dei quali esercita l’attività farmacologica. L’inibizione della biosintesi del colesterolo riduce il colesterolo nelle cellule epatiche, e questo stimola la sintesi dei recettori per le LDL e aumenta quindi la captazione delle LDL stesse. Il risultato finale di questi meccanismi è una riduzione della concentrazione di colesterolo nel plasma.

La fluvastatina riduce i livelli di C-totale, C-LDL, Apo B e trigliceridi e aumenta i livelli di C-HDL nei pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia mista.

In 12 studi controllati con placebo in pazienti con iperlipoproteinemia di Tipo IIa o IIb, la fluvastatina è stata somministrata da sola a 1.621 pazienti in regimi di monosomministra­zione giornaliera di 20 mg, 40 mg e 80 mg (40 mg due volte al giorno) per una durata di almeno 6 settimane. In un’analisi di 24 settimane, dosi giornaliere di 20 mg, 40 mg e 80 mg hanno prodotto riduzioni dose-correlate di C-totale, C-LDL, Apo B e trigliceridi e aumenti di C-HDL (vedere Tabella 2).

Fluvastatina Compresse è stato somministrato a oltre 800 pazienti in tre studi clinici registrativi con durata del trattamento attivo di 24 settimane e confrontato a fluvastatina 40 mg una o due volte al giorno. In monosomministra­zione giornaliera di 80 mg, la fluvastatina ha ridotto in modo significativo il C-totale, il C- LDL, i trigliceridi (TG) e l’Apo B (vedere Tabella 2).

La risposta terapeutica è chiaramente dimostrata entro due settimane e una risposta massima viene raggiunta entro quattro settimane. Dopo quattro settimane di terapia, la riduzione media del C-LDL è stata del 38% e alla settimana 24 (endpoint) la riduzione mediana del C- LDL è stata del 35%. Sono stati anche osservati aumenti significativi del C-HDL.

Tabella 2. Modifica percentuale media dei parametri lipidici dal basale alla settimana 24

Studi clinici controllati con placebo (Fluvastatina Capsule) e studi clinici controllati verso principio attivo (Fluvastatina Compresse a rilascio prolungato)

12 Dati per Fluvastatina Capsule da 12 studi clinici controllati con placebo

2 Dati per Fluvastatina Compresse a rilascio prolungato 80 mg da tre studi controllati della durata di 24 settimane

Nello studio LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study), l’effetto della fluvastatina sull'aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica quantitativa in pazienti di sesso maschile e femminile (di età compresa tra i 35 e i 75 anni) con arteropatia coronarica e livelli basali di C-LDL da 3,0 a 4,9 mmol/l (da 115 a 190 mg/dl). In questo studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco, 429 pazienti sono stati trattati con fluvastatina 40 mg/die o con placebo. Gli angiogrammi coronarici quantitativi sono stati valutati al basale e dopo 2,5 anni di trattamento e sono risultati valutabili in 340 dei 429 pazienti. Il trattamento con fluvastatina ha rallentato la progressione delle lesioni aterosclerotiche coronariche da 0,072 mm (intervalli di confidenza del 95% per differenza del trattamento da –0,1222 a –0,022 mm) nel corso di 2,5 anni, misurata mediante il cambiamento del diametro minimo del lume (fluvastatina –0,028 mm vs. placebo –0,100 mm). Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra i risultati angiografici e il rischio di eventi cardiovascolari.

Nello studio LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), l’effetto della fluvastatina sugli eventi cardiaci avversi maggiori (MACE, cioè morte cardiaca, infarto miocardico non fatale e rivascolarizzazione coronarica) è stato valutato in pazienti affetti da cardiopatia coronarica che erano stati precedentemente sottoposti con successo a intervento coronarico percutaneo. Lo studio comprendeva pazienti di sesso maschile e femminile (di età compresa tra i 18 e gli 80 anni) e con livelli basali di C-totale compresi tra 3,5 e 7,0 mmol/l (da 135 a 270 mg/dl).

In questo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, fluvastatina (n=844), somministrata alla dose di 80 mg/die per 4 anni, ha ridotto in modo significativo il rischio del primo evento MACE del 22% (p=0,013) rispetto al placebo (n=833).

L’endpoint primario di MACE si è verificato nel 21,4% dei pazienti trattati con fluvastatina vs. il 26,7% dei pazienti trattati con placebo (differenza di rischio assoluta: 5,2%; CI 95%: da 1,1 a 9,3). Questi effetti benefici sono stati particolarmente degni di nota nei pazienti con diabete mellito e nei pazienti affetti da patologia multivasale.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l’efficacia di fluvastatina capsule e fluvastatina compresse a rilascio prolungato nei bambini e nei pazienti adolescenti di 9–16 anni di età, affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, sono state valutate in 2 studi clinici in aperto non controllati della durata di 2 anni. 114 pazienti (66 ragazzi e 48 ragazze) sono stati trattati con fluvastatina somministrata come fluvastatina capsule (da 20 mg/die a 40 mg due volte al giorno) o fluvastatina 80 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno, utilizzando un regime di titolazione della dose basato sulla risposta del C-LDL.

Il primo studio ha arruolato 29 ragazzi in età prepubere, di 9–12 anni di età, che avevano un livello di C-LDL > 90° percentile per età e un genitore con ipercolesterolemia primaria e un’anamnesi familiare di cardiopatia ischemica prematura o di xantomi tendinei. Il C-LDL basale medio era di 226 mg/dL equivalenti a 5,8 mmol/L (range: 137–354 mg/dL equivalenti a 3,6–9,2 mmol/L). Tutti i pazienti hanno iniziato con fluvastatina capsule 20 mg/die con titolazioni della dose ogni 6 settimane fino a 40 mg/die poi con 80 mg/die (40 mg due volte al giorno) con l’obiettivo di raggiungere un valore di C-LDL compreso tra 96,7 e 123,7 mg/dl (da 2,5 mmol/l a 3,2 mmol/l).

Il secondo studio ha arruolato 85 pazienti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra i 10 e i 16 anni, che avevano un livello di C-LDL > 190 mg/dL (equivalenti a 4,9 mmol/L) o C-LDL > 160 mg/dL (equivalenti a 4,1 mmol/L) e uno o più fattori di rischio per la

Assorbimento :

La fluvastatina viene assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione orale di una soluzione a soggetti volontari a digiuno. Dopo somministrazione orale delle compresse di fluvastatina a rilascio prolungato, e in confronto alle capsule, la velocità di assorbimento della fluvastatina è quasi più lenta del 60%, mentre il tempo medio di residenza della fluvastatina aumenta di circa 4 ore. A stomaco pieno, la sostanza viene assorbita ad una velocità ridotta.

Distribuzione:

La fluvastatina esercita il suo effetto principale nel fegato, che è anche l’organo principale per il suo metabolismo. La biodisponibilità assoluta valutata mediante le concentrazioni ematiche sistemiche è pari al 24%. Il volume di distribuzione apparente (Vz/f) del farmaco è 330 litri. Più del 98% del farmaco in circolazione è legato alle proteine plasmatiche e questo legame non è influenzato dalla concentrazione della fluvastatina, nè da quella del warfarin, acido salicilico o gliburide.

Biotrasformazione :

La fluvastatina è metabolizzata principalmente nel fegato. I componenti principali circolanti nel sangue sono la fluvastatina e il metabolita dell’acido N-desisopropil-propionico farmacologicamente

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Gli studi convenzionali, compresi quelli di safety pharmacology , genotossicità, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione, non indicano altri rischi per il paziente oltre a quelli previsti dovuti al meccanismo d’azione farmacologico. Una serie di cambiamenti sono stati identificati negli studi di tossicità che sono comuni agli inibitori della HMG-CoA riduttasi. Sulla base delle osservazioni cliniche, i test della funzionalità epatica sono già raccomandati (vedere paragrafo 4.4). L’ulteriore tossicità osservata negli animali non è risultata rilevante per l’uso nell’uomo o si è

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

verificata a livelli di esposizione sufficientemente superiori all’esposizione massima nell’uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico. Nonostante le considerazioni teoriche sul ruolo del colesterolo nello sviluppo embrionale, gli studi sugli animali non hanno suggerito un potenziale embriotossico e teratogeno della fluvastatina.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienticellulosa microcristallina

Potassio idrogeno carbonato

Povidone K-30

Idrossipropil­cellulosa

Ipromellosa K 100

Ipromellosa K 4M

Magnesio stearato

Alcol polivinilico

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

Ferro ossido giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 30°C nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA-Al-PVC/Al, confezioni di 7, 14, 28, 30, 56, 70, 84, 90 e 98 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione inaccord healthcare limited,

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow HA1 4HF, Middlesex, Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

041328016 “80 mg compresse a rilascio prolungato” 7 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 041328028 “80 mg compresse a rilascio prolungato” 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 041328030 “80 mg compresse a rilascio prolungato” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 041328042 “80 mg compresse a rilascio prolungato” 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 041328055 “80 mg compresse a rilascio prolungato” 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 041328067 “80 mg compresse a rilascio prolungato” 70 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 041328079 “80 mg compresse a rilascio prolungato” 84 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 041328081 “80 mg compresse a rilascio prolungato” 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 041328093 “80 mg compresse a rilascio prolungato” 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL